沙利度胺在急性白血病患者中的應(yīng)用研究

婁琳

新泰市人民醫(yī)院血液科，山東泰安 271200

急性白血病屬于造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，可分為急性髓細(xì)胞白血病與急性淋巴細(xì)胞白血病，其中急性髓細(xì)胞白血病多見(jiàn)于成年群體，其發(fā)病率約為1.62/10 萬(wàn)[1-2]。急性白血病若未經(jīng)特殊治療，患者的平均生存周期僅有3 個(gè)月，甚至短至診斷數(shù)天后死亡[3]。近年來(lái)，隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的不斷完善，已有許多急性白血病患者病情得以緩解，獲得更長(zhǎng)的存活時(shí)間，甚至治愈。部分研究發(fā)現(xiàn)，血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病、進(jìn)展與血管調(diào)控因子、血管生成密切相關(guān)[4-5]。鑒于上述研究，抗血管生成類治療方案也成為急性白血病患者治療的新方向。沙利度胺屬于一線抗腫瘤藥物，其對(duì)血管新生具有顯著的抑制作用，現(xiàn)已在淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤與其他實(shí)體腫瘤中得到了廣泛的應(yīng)用。為了進(jìn)一步完善急性白血病患者的治療方案，該研究方便選取2015 年6 月—2020 年5 月該院對(duì)38 例患者在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上應(yīng)用了沙利度胺治療，并對(duì)其應(yīng)用效果進(jìn)行觀察與評(píng)價(jià)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象方便選取于該院收治的急性白血病患者，共計(jì)75 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第4 版中的內(nèi)容確診；醫(yī)院倫理委員會(huì)對(duì)于該次研究?jī)?nèi)容予以批準(zhǔn)；研究方案已向患者與其家屬進(jìn)行充分的告知知情。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能障礙；代謝性疾??；其他惡性腫瘤；對(duì)研究中涉及的藥物有過(guò)敏史；有精神疾病史；哺乳期或妊娠期女性。

75 例急性白血病患者以隨機(jī)數(shù)表法進(jìn)行分組。對(duì)照組37 例患者中男性20 例，女性17 例；年齡22～70歲，平均（50.3±4.8）歲；急性髓細(xì)胞白血病31 例（M2 型12 例，M3 型9 例，M4 型8 例，M5 型2 例），急性淋巴細(xì)胞白血病6 例（L1 型2 例，L2 型3 例，L3 型1 例）。研究組38 例患者中男性22 例，女性16 例；年齡22～70 歲，平均（50.5±4.4）歲；急性髓細(xì)胞白血病31 例（M2 型11例，M3 型10 例，M4 型8 例，M5 型2 例），急性淋巴細(xì)胞白血病7 例（L1 型1 例，L2 型5 例，L3 型1 例）。上述一般情況對(duì)比中，兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組接受常規(guī)化療治療，其中急性髓細(xì)胞白血病患者采用柔紅霉素（國(guó)藥準(zhǔn)字H44024361）聯(lián)合阿糖胞苷（國(guó)藥準(zhǔn)字H20074232）治療，25～45 mg/m2柔紅霉素，d1～3，靜脈滴注；100 mg/m2阿糖胞苷，d 1～7，靜脈注入。急性淋巴細(xì)胞白血病患者應(yīng)用長(zhǎng)春新堿（國(guó)藥準(zhǔn)字H32024288）、環(huán)磷酰胺（國(guó)藥準(zhǔn)字H20093032）、潑尼松（國(guó)藥準(zhǔn)字H12020201）聯(lián)合左旋門冬氨酸（國(guó)藥準(zhǔn)字H20064347）治療，2 mg 長(zhǎng)春新堿，d1、8、15、22，靜脈注入；2～4 mg/kg 環(huán)磷酰胺，1 次/d，d1～14，口服；6 000 IU/m2左旋門冬氨酸，第19～28 天，靜脈滴注；30～40 mg/m2潑尼松，d 1～14，口服。M3 患者應(yīng)用全反式維甲酸/三氧化二砷治療。上述化療方案均持續(xù)治療4 個(gè)療程。在此基礎(chǔ)上，研究組應(yīng)用沙利度胺（國(guó)藥準(zhǔn)字H32026129），100 mg/次，1 次/d，口服，持續(xù)治療4 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第4 版中的內(nèi)容對(duì)于兩組臨床療效給予評(píng)價(jià)。顯效：原粒細(xì)胞Ⅰ＋Ⅱ型在5%以上，巨核細(xì)胞與紅細(xì)胞正常，血小板在100×109/L以上，中粒細(xì)胞絕對(duì)值在1.5×109/L 以上，外周血分類未見(jiàn)白血病細(xì)胞，患者相關(guān)癥狀與體征完全恢復(fù)正常。有效：原粒細(xì)胞Ⅰ＋Ⅱ型在5%～20%，各項(xiàng)血項(xiàng)指標(biāo)有1項(xiàng)未達(dá)標(biāo)準(zhǔn)，患者相關(guān)癥狀與體征改善。無(wú)效：原粒細(xì)胞、各項(xiàng)血項(xiàng)指標(biāo)均未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，癥狀與體征無(wú)變化或加重?？傆行蕿轱@效與有效率之和。②采集患者治療前后的靜脈血5 mL，以2 000 r/min 的速度離心10 min，離心半徑為16 cm，留置上清液，以雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)其血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor,bFGF）進(jìn)行檢測(cè)，具體操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)執(zhí)行。③觀察兩組在治療期間所發(fā)生的不良反應(yīng)情況，包括：惡心嘔吐、肝腎功能損傷、感染以及血紅蛋白降低、血小板減少、白細(xì)胞減少等血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（）表示，組間差異比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組急性白血病患者的臨床療效對(duì)比

在兩組急性白血病患者總有效率對(duì)比中，研究組86.84%較對(duì)照組62.16%更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組急性白血病患者的臨床療效對(duì)比[n（%）]

2.2 治療前后兩組急性白血病患者的VEGF 與bFGF水平對(duì)比

治療前兩組VEGF 與bFGF 水平對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后研究組VEGF 與bFGF 水平較對(duì)照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組急性白血病患者的VEGF 與bFGF 水平對(duì)比（）

表2 治療前后兩組急性白血病患者的VEGF 與bFGF 水平對(duì)比（）

2.3 兩組急性白血病患者的不良反應(yīng)情況對(duì)比

在急性白血病患者的不良反應(yīng)情況對(duì)比中，兩組惡心嘔吐、肝腎功能損傷、感染、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組急性白血病患者的不良反應(yīng)情況對(duì)比[n（%）]

3 討論

急性白血病屬于臨床常見(jiàn)的惡性疾病，患者發(fā)病時(shí)骨髓幼稚細(xì)胞與原始細(xì)胞可見(jiàn)大量異常增殖，并蓄積在骨髓內(nèi)對(duì)正常造血功能進(jìn)行抑制，可累及脾、肝、淋巴結(jié)等髓外臟器，臨床表現(xiàn)為出血、貧血、浸潤(rùn)、感染等征象[6-7]。由于急性白血病治療難度大，加之移植費(fèi)用高、骨髓來(lái)源受限，所以臨床普遍采用化療方案治療[8-9]。然而，化療治療對(duì)于急性白血病患者病情的緩解作用有限，加之患者耐受度差，所以整體療效不夠理想[10]。

有研究發(fā)現(xiàn)，血管新生與腫瘤生長(zhǎng)、播散、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，新生血管可以為腫瘤生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)與氧分，所以成為了腫瘤細(xì)胞增殖的重要途徑[11]。因此，采用有效的藥物抗腫瘤血管生成，阻斷營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，使其失去營(yíng)養(yǎng)來(lái)源而退化萎縮，對(duì)于控制病情進(jìn)展至關(guān)重要[12]。沙利度胺屬于抗新生血管類藥物，可以有效抑制新血管生長(zhǎng)與復(fù)發(fā)，達(dá)到抗腫瘤目的[13]。同時(shí)，沙利度胺作為谷氨酸衍生物，具有免疫調(diào)節(jié)與免疫抑制作用，可以穩(wěn)定溶酶體膜，對(duì)中性粒細(xì)胞趨化性進(jìn)行抑制，繼而發(fā)揮出抗炎功效[14]。學(xué)者張永田[15]將108 例急性白血病患者分為兩組，對(duì)照組應(yīng)用化療治療，觀察組在此基礎(chǔ)上應(yīng)用沙利度胺治療，結(jié)果顯示觀察組治療的總有效率為94.44%，高于對(duì)照組81.48%。該文研究結(jié)果顯示，在兩組急性白血病患者總有效率對(duì)比中，研究組（86.84%）較對(duì)照組（62.16%）更高（P＜0.05）。結(jié)果可見(jiàn)，在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上應(yīng)用沙利度胺可以有效對(duì)抗腫瘤增殖，誘導(dǎo)其凋亡，最終提高整體治療效果。

VEGF 屬于血管通透因子，可以調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞發(fā)育，且與血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合后能夠加快內(nèi)皮細(xì)胞增生速度，促使新生血管生成，提高血管的通透性，促使血漿大分子滲出，并建立新生毛細(xì)血管網(wǎng)，為腫瘤細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)[16-17]。bFGF 屬于細(xì)胞絲裂原促血管生長(zhǎng)因子，其在血管形成過(guò)程中發(fā)揮出強(qiáng)效的趨化與促分裂作用，可以加快間葉細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤自主生長(zhǎng)[18-19]。楊海青等[20]對(duì)45 例急性白血病患者在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上應(yīng)用了沙利度胺治療，結(jié)果顯示該組治療后VEGF（214.69±24.79）pg/mL、bFGF（2.05±0.14）ng/mL較對(duì)照組（283.37±14.91）pg/mL、bFGF（2.29±0.15）ng/mL更低（P＜0.01）。該文研究結(jié)果與此結(jié)果相近，治療后研究組VEGF（207.65±52.60）pg/mL、bFGF（2.05±0.30）ng/mL較對(duì)照組（295.62±55.48）pg/mL、bFGF（2.29±0.32）ng/mL更低（P＜0.01）。結(jié)果說(shuō)明，沙利度胺通過(guò)對(duì)抗腫瘤新生血管生成，可以有效抑制疾病進(jìn)展，達(dá)到治療急性白血病的目的。從安全性來(lái)看，在急性白血病患者的不良反應(yīng)情況對(duì)比中，研究組惡心嘔吐、肝腎功能損傷、感染、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率為5.26%、2.63%、5.26%、2.63%，與對(duì)照組的5.41%、8.11%、5.41%、8.11%相近（P>0.05）。在化療的基礎(chǔ)上應(yīng)用沙利度胺并未增加不良反應(yīng)，可見(jiàn)該藥具有理想的應(yīng)用安全性。

綜上所述，沙利度胺在急性白血病患者中具有顯著的應(yīng)用效果，可以調(diào)節(jié)VEGF 與bFGF 表達(dá)，抑制血管新生。