醋酸亮丙瑞林治療患兒特發(fā)性中樞性性早熟中的臨床療效與安全性探討

張欣 田明達(dá) 陳琳 沙玉英 曲雯雯 王陽(yáng) 吳珺

【摘要】目的：探討醋酸亮丙瑞林在治療患兒特發(fā)性中樞性性早熟（ICPP）中的臨床療效，并進(jìn)一步分析其臨床安全性。方法：選取2019年10月至2020年12月就診的20例ICPP患兒作為研究對(duì)象，均給予醋酸亮丙瑞林微球3.75 mg皮下注射治療，28天一次。測(cè)定治療前、治療后6個(gè)月后骨齡指數(shù)、血清黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、子宮大小、卵巢容積的變化，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生的情況。結(jié)果：經(jīng)過6個(gè)月的治療，患兒血清促黃體生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）基礎(chǔ)值均較治療前降低（t=2.533，P=0.024；t=3.632，P=0.000）。治療6月后卵巢容積較治療前明顯減?。╰=4.343，P=0.000）。在6個(gè)月的治療過程中，1例患兒出現(xiàn)乳房處脹痛，3天后自行緩解；1例患兒用藥第一針后出現(xiàn)少量的陰道出血，總體不良反應(yīng)發(fā)生率為10 %（2/20）。結(jié)論：醋酸亮丙瑞林治療ICPP可以明顯降低性激素水平，同時(shí)改善卵巢容積，且有較高安全性。

【關(guān)鍵詞】特發(fā)性中樞性性早熟；醋酸亮丙瑞林；臨床療效；安全性

【中圖分類號(hào)】R725.8 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-5249（2021）08-0008-02

臨床上患兒性早熟主要是指8歲前乳房發(fā)育或10歲前月經(jīng)初潮，研究發(fā)現(xiàn)，性早熟的發(fā)病率約為1/5000～1/10000[1]。特發(fā)性性早熟（ICPP）臨床上又稱為中樞性性早熟，主要是由于下丘腦的敏感性降低，特別是對(duì)性激素的負(fù)反饋不敏感，進(jìn)而使促性腺激素釋放激素過早分泌增加，是女性患兒性早的最常見病因[2]。臨床上ICPP的主要危害是由于生長(zhǎng)期縮短造成的患兒成年身高較低。

此外，性早熟患兒過早的性特征亦可能造成患兒心理困擾，甚至發(fā)生心理障礙，對(duì)患兒、家庭及社會(huì)均造成不同程度負(fù)擔(dān)。目前臨床上ICPP的主要治療方案為通過促性腺激素釋放激素激活劑（GnRHa）的競(jìng)爭(zhēng)抑制降低性激素分泌，抑制垂體-性腺軸功能，進(jìn)而減少性激素分泌[3]。醋酸亮丙瑞林是目前臨床上用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮平滑肌瘤等疾病的GnRHa，其同樣可用于治療ICPP。為此，本研究探討醋酸亮丙瑞林治療ICPP的療效，比較治療前及治療6月后骨齡指數(shù)、性激素、子宮大小、卵巢容積的變化以及不良反應(yīng)發(fā)生的情況。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年10月至2020年12月在我科就診的20例診斷為ICPP的患兒為研究對(duì)象。年齡在7～10 （8.35±1.09）歲，病程4～12月（7.60±2.56）月；青春期發(fā)育程度Tanner分期：B2期、B3期分別為8例，B4期為4例；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）正常者5例，肥胖者5例，超重者10例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷符合《中樞性（真性）性早熟診治指南》[4]；（2）臨床表現(xiàn)為8歲前乳房發(fā)育或10歲前月經(jīng)初潮；（3）骨齡與實(shí)際年齡相差>1歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并影響患兒生殖發(fā)育的疾?。ㄖT如甲狀腺功能低下、營(yíng)養(yǎng)不良、侏儒、泌尿生殖系統(tǒng)發(fā)育不良）等；（2）明確為繼發(fā)性性早熟合并嚴(yán)重臟器疾病的患兒；（3）依從性差不能遵醫(yī)囑完成治療者。

1.2 研究方法

所有患兒均給予醋酸亮丙瑞林微球（上海麗珠制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093852，規(guī)格3.75 mg）皮下注射治療：具體方法如下。

（1）第一針劑量為3.75 mg，對(duì)于性發(fā)育進(jìn)展迅速或已經(jīng)來月經(jīng)的患兒，首劑14 d后加強(qiáng)一針。

（2）從第2個(gè)月開始，對(duì)于體重≤30 kg者按60～100μg/kg進(jìn)行皮下注射治療，對(duì)于體重>30 kg者按3.75 mg行皮下注射治療，兩者間隔時(shí)間均為28 d。6個(gè)月一個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）于治療前及治療后6月采用放射免疫法檢測(cè)血清LH和FSH的水平變化。

（2）于治療前、治療6月后進(jìn)行B超檢查，記錄子宮大小和卵巢體積，記錄患兒骨齡并計(jì)算骨齡指數(shù)（骨齡/實(shí)際年齡）。

（3）記錄治療過程中患兒出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括乳房腫脹、陰道流血等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 治療前后患兒血清性激素水平變化情況

經(jīng)過6個(gè)月的治療，患兒血清LH、FSH水平均較治療前降低（P<0.05）。見表1。

2.2 治療前后子宮大小、卵巢體積及骨齡指數(shù)的變化

經(jīng)過6個(gè)月的治療，患兒子宮大小及骨齡指數(shù)較治療前無明顯變化（P>0.05）；但治療6月后卵巢容積較治療前明顯減小（P<0.05）。見表2。

2.3 不良反應(yīng)

在6個(gè)月的治療過程中，1例患兒出現(xiàn)乳房處脹痛，3天后自行緩解；1例患兒用藥第一針后出現(xiàn)少量的陰道出血，隨后幾個(gè)月未再發(fā)生，均考慮為此藥物的“點(diǎn)火效應(yīng)”，總體不良反應(yīng)發(fā)生率為10 %（2/20）。

3 討論

目前由于人們飲食習(xí)慣、生活結(jié)構(gòu)等因素的改變，ICPP的發(fā)生率逐年增加，且發(fā)病年齡呈逐漸減小趨勢(shì)，對(duì)兒童、家長(zhǎng)及社會(huì)均造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。臨床上ICPP以患兒更為多見，約占患兒性早熟的80 %～90 % [5]。ICPP的發(fā)生與中樞神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中與性腺發(fā)育有關(guān)的下丘腦-垂體-性腺軸過早啟動(dòng)有關(guān)[6]，過早的性激素分泌可以造成患兒乳房、生殖器的過早發(fā)育，以及月經(jīng)等第二性征的提前出現(xiàn)[7]。

研究認(rèn)為[8]，ICPP患兒的發(fā)育順序與正常兒童發(fā)育一樣，其僅是由于血清促性腺激素水平升提前達(dá)到青春期水平而使乳房發(fā)育、月經(jīng)初潮及骨齡發(fā)育提前。由于性激素水平的升高，會(huì)明顯縮短患兒正常的生長(zhǎng)發(fā)育時(shí)間，進(jìn)而加快患兒骨骼的閉合，最終導(dǎo)致成年后身高矮小[9]。有研究發(fā)現(xiàn)[10]，肥胖可增加ICPP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，本研究中的20例患兒，有5例肥胖，10例超重，與上述研究結(jié)果一致。

目前ICPP的治療目的主要是通過抑制下丘腦-垂體-性腺軸功能，抑制垂體分泌促性腺激素，進(jìn)而使卵巢的性激素分泌水平下降，以期控制第二性征出現(xiàn)、延緩骨骼過快成熟造成的成年身高矮小風(fēng)險(xiǎn)，并進(jìn)一步改善患兒、家長(zhǎng)的心理困擾。醋酸亮丙瑞林是一種GnRHa，其主要作用為抑制垂體分泌功能，通過降低促性腺激素水平使卵巢的激素水平隨之降低。

本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過6個(gè)月的治療，患兒血清LH、FSH基礎(chǔ)值均較治療前降低。提示醋酸亮丙瑞林治療可明顯降低患兒機(jī)體性激素水平。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)治療6月后卵巢容積較治療前明顯減小，但子宮大小及骨齡指數(shù)較治療前無明顯變化。提示醋酸亮丙瑞林在有效改善患兒性早熟特殊的情況，并未影響患兒正常的生長(zhǎng)發(fā)育規(guī)律。章銘等[11]研究亦發(fā)現(xiàn)，給予醋酸亮丙瑞林治療后患兒LH、FSH、生長(zhǎng)速度均呈明顯下降趨勢(shì)，且預(yù)測(cè)終身高明顯增長(zhǎng)（P<0.05）；此外乳房明顯回縮，Ⅳ期患兒明顯減少，初潮患兒均停止月經(jīng)來潮。與本研究結(jié)果一致。

本研究未發(fā)現(xiàn)患兒的子宮體積縮小至青春期前，分析認(rèn)為可能與用藥時(shí)間較短相關(guān)，因此需繼續(xù)隨訪觀察。

在6個(gè)月的治療過程中，有一例患兒出現(xiàn)乳房脹痛、一例患兒出現(xiàn)陰道少量出血，分析原因可能為GnRHa開始可短暫促進(jìn)LH、FSH一過性釋放增多（也叫“點(diǎn)火效應(yīng)”）[12]，使濾泡生長(zhǎng)、囊泡形成有關(guān)。目前隨著GnRHa治療的延長(zhǎng)，其遠(yuǎn)期不良反應(yīng)被更多專家關(guān)注，特別是成年后的性功能方面[13]。此外，長(zhǎng)期治療增加多囊卵巢綜合征的風(fēng)險(xiǎn)研究亦成為熱點(diǎn)[14]，因此，GnRHa治療的不良反應(yīng)需要進(jìn)一步大樣本長(zhǎng)期隨訪研究。

綜上所述，醋酸亮丙瑞林治療ICPP可以明顯降低性激素水平，同時(shí)改善卵巢容積，且有較高安全性。

參考文獻(xiàn)

[1] 王晉，羅紅.兒童至青春期子宮卵巢超聲測(cè)值及超聲對(duì)性早熟的診斷價(jià)值[J].四川大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2019，50（4）：583-587.

[2] Eugster EA.Update on Precocious Puberty in Girls[J]. J Pediatr Adolesc Gynecol， 2019，32（5）：455-459.

[3] 李文靜，古建平，弓雪茹.醋酸亮丙瑞林微囊型緩釋劑在中樞性性早熟患者中的應(yīng)用效果及對(duì)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1的影響研究[J].山西職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2018，28（2）：46-48.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組.中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)[J].中華兒科雜志，2015，53（6）：412-418.

[5] 羅海伶，黃曉燕，謝蔓芳，等.注射用醋酸亮丙瑞林聯(lián)合醋酸甲地孕酮片對(duì)性早熟女童血清激素水平及身高影響[J].臨床軍醫(yī)雜志，2020，48（8）：930-931，934.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組.中樞性（真性）性早熟診治指南[J].中華兒科雜志，2007，45（6）：426-427.

[7] 華英，楊箐巖，劉戈力，等.骨齡指數(shù)在兒童性早熟診斷中的臨床意義[J].天津醫(yī)藥，2012，40（5）：430-432.

[8] 尤蕭萌，單川，沈秀華.兒童肥胖與性早熟的研究進(jìn)展[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2012，32（2）：949-950.

[9] 魚建飛，馬曉鵬，梅林華，等.特發(fā)性性早熟患兒治療前后血清性激素及IGF-1水平的研究[J].中國(guó)性科學(xué)，2017，26（4）：81-84.

[10] 魏苗苗.醋酸曲普瑞林治療女性中樞性早熟的效果與安全性探討[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2018，25（11）：136-138.

[1 1 ] 章銘，沈文霞，醋酸曲譜瑞林與醋酸亮丙瑞林緩釋微球治療特發(fā)性中樞性早熟臨床效果比較[J]，2017，26（9），597-599.

[12] 朱利飛，汪越君，陳英，等.盆腔超聲在促性腺激素釋放激素類似物治療特發(fā)性中樞性性早熟患兒中的參數(shù)特征及其臨床價(jià)值分析[J].中國(guó)性科學(xué)，2018，27（2）：60-63.

[13] 倪繼紅，肖園，王偉，等.GnRHa治療女性中樞性性早熟療效及不良反應(yīng)觀察[J].臨床兒科雜志，2010，28（4）：384-387.

[14] 師美玲，薛丹，王磊，等.醋酸亮丙瑞林對(duì)不同體質(zhì)量中樞性性早熟患兒的影響[J].中國(guó)藥物與臨床，2017，17（9）：1362-1364.