槐杞黃顆粒輔助治療兒童支氣管哮喘療效的真實世界研究

王慧敏 劉傳合 劉長山 王瑩 韓志英 孫新 陳星 安淑華 多力坤·木扎帕爾蘆愛萍 王敏0 程燕 尹小梅 劉瀚旻 王紅 華山 董麗 黃英 姜毅熊建新 丁圣剛0 趙順英 王金榮 黃貴民 牟京輝 陳育智

（1.首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院，北京 100020；2.天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院，天津 300211；3.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢兒童醫(yī)院，湖北武漢 430015；4.山西省兒童醫(yī)院，山西太原 300013；5.第四軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院，陜西西安 710000；6.山東省立醫(yī)院，山東濟南 250000；7.河北省兒童醫(yī)院，河北石家莊050031；8.新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，新疆烏魯木齊 830001；9.廣東省深圳遠東婦兒科醫(yī)院，廣東深圳518001；10.湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院，湖北宜昌 443000；11.天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，天津300143；12.北京清華長庚醫(yī)院，北京 102200；13.四川大學華西第二醫(yī)院，四川成都 610000；14.北京民航總醫(yī)院，北京 100020；15.安徽省兒童醫(yī)院，安徽合肥 230022；16.解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心附屬八一兒童醫(yī)院，北京 100010；17.重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院，重慶 400014；18.武漢大學人民醫(yī)院，湖北武漢430060；19.江蘇省常州市兒童醫(yī)院，江蘇常州 213000；20.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，安徽合肥230022；21.首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院，北京 100045）

支氣管哮喘是年幼兒童常見的呼吸系統(tǒng)疾病，是以慢性氣道炎癥和氣道高反應性為特征的異質(zhì)性疾病，發(fā)病機制復雜，流行病調(diào)查顯示我國兒童支氣管哮喘患病率呈上升趨勢［1］。《全球哮喘防治創(chuàng)議》推薦長期吸入低劑量激素控制哮喘發(fā)作，但由于家長對于激素不良反應的恐懼，導致用藥依從性差［2］。中醫(yī)中藥治療哮喘歷史悠久，具有其自身特色，中國中西醫(yī)結合學會兒科專業(yè)委員會呼吸學組在2020年制定了《中西醫(yī)結合防治兒童哮喘專家共識》［3］，但是中醫(yī)治療哮喘研究不夠廣泛和深入，大數(shù)據(jù)研究較少［4］，本研究選擇真實世界研究探討中藥槐杞黃顆粒輔助治療支氣管哮喘的效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入標準：（1）明確診斷支氣管哮喘［5］，病程在6個月以上；（2）年齡2～5歲，性別不限；（3）采用下列長期治療方案之一：使用哮喘長期控制藥物，即吸入激素和/或白三烯受體拮抗劑，但未使用槐杞黃顆粒治療（控制治療組）；使用哮喘長期控制藥物，同時加用槐杞黃顆粒治療（聯(lián)合治療組）；（4）患兒及監(jiān)護人自愿參與，簽署知情同意書。排除標準：（1）哮喘急性發(fā)作期；（2）合并有心、肝、腎、血液、精神等疾??；（3）近3個月內(nèi)參加過其他藥物臨床試驗；（4）不能按要求進行信息登記和隨訪。

1.2 方法

采用多中心、前瞻性、登記注冊（中國臨床試驗注冊中心，注冊號：ChiCTR-OPC-16010009，網(wǎng)址：https://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=15007）的真實世界研究設計，已獲得首都兒科研究所倫理委員會倫理審查批準（SHERLL 2015058）。自2016年4月至2019年3月，來自全國共21家醫(yī)院參與本研究。各研究單位于其門診依序納入符合以上標準的患兒，分析其入組治療后每月哮喘發(fā)作及鼻炎癥狀天數(shù)。長期控制藥物參照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》推薦采用階梯治療方案［5］；槐杞黃顆粒（啟東蓋天力藥業(yè)有限公司）使用方法參照其說明書，持續(xù)用藥3個月。觀察期間，所有患兒按需使用支氣管舒張劑或其他藥物，如止咳祛痰藥物、抗生素等。

1.3 入組與隨訪

納入時對所有患兒收集其基線資料，包括現(xiàn)病史、個人史、出生史、過敏史、家族史，近1個月哮喘發(fā)作、并發(fā)癥及用藥等信息。在入組后第4、8、12、20、28、36周進行門診或電話隨訪。隨訪內(nèi)容包括患兒哮喘發(fā)作情況，如哮喘發(fā)作天數(shù)、重度哮喘發(fā)作次數(shù)，以及鼻炎［6］發(fā)作天數(shù)等。哮喘發(fā)作出現(xiàn)以下任何一項表現(xiàn)，視為重度哮喘發(fā)作［5］：（1）影響睡眠；（2）休息狀態(tài)下呼吸急促；（3）煩躁、精神萎靡；（4）講話不成句；（5）三凹征陽性；（6）紫紺；（7）肺部聽診廣泛或彌漫哮鳴音；（8）呼吸音降低/沉默肺。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS23.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料以百分率（%）表示，兩組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。不符合正態(tài)分布計量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（QR）］表示，兩獨立樣本比較采用Wilcoxon秩和檢驗。采用廣義估計方程評價不同治療方案的療效。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 入組對象基本特征

對完成全部隨訪的患兒進行分析，共1 404例，其中聯(lián)合治療組1 014例，控制治療組390例。對入組患兒基本資料進行比較發(fā)現(xiàn)，兩組患兒性別、民族、出生方式、是否足月、過敏史、濕疹史、一級親屬過敏史、首次哮喘發(fā)作年齡、入組前3個月哮喘發(fā)作次數(shù)、入組前1個月哮喘發(fā)作天數(shù)、入組前1個月重度哮喘發(fā)作次數(shù)及入組前1個月鼻炎發(fā)作天數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；兩組患兒鼻炎史比較，控制治療組高于聯(lián)合治療組（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患兒的基本特征比較

2.2 兩組患兒哮喘發(fā)作及鼻炎發(fā)作情況

聯(lián)合治療組及控制治療組患兒經(jīng)治療后第4周，哮喘發(fā)作天數(shù)及鼻炎發(fā)作天數(shù)均有下降趨勢，無哮喘、重度哮喘及鼻炎發(fā)作患兒人數(shù)占比有上升趨勢；隨訪第8～36周，上述數(shù)據(jù)變化趨于平穩(wěn)。見表2。

表2 兩組患兒哮喘發(fā)作及鼻炎發(fā)作情況

2.3 兩組治療療效比較

采用廣義估計方程進行兩組治療方案（聯(lián)合治療組vs控制治療組）的療效對比分析，結果顯示：經(jīng)治療后，聯(lián)合治療組患兒每月哮喘發(fā)作天數(shù)、重度哮喘發(fā)作次數(shù)及鼻炎發(fā)作天數(shù)均少于控制治療組（P<0.05）。見表3。

表3 廣義估計方程評價不同治療方案的療效

2.4 不良反應

聯(lián)合治療組共8例（0.79%）患兒發(fā)生不良反應，主要表現(xiàn)為消化道癥狀，其中腹瀉2例、腹痛1例、惡心1例、消化不良2例；鼻衄1例、皮疹1例?？刂浦委熃M共4例（1.03%）患兒發(fā)生不良反應，腹瀉1例、腹痛1例、皮疹2例。兩組患兒不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.667）。

3 討論

槐杞黃顆粒由槐耳菌質(zhì)、枸杞子、黃精三味中藥組成，槐耳菌質(zhì)經(jīng)抽提后獲得槐耳清膏。槐耳可激活巨噬細胞、中性粒細胞及自然殺傷細胞，促進T淋巴細胞增殖、分裂，具有抗過敏、調(diào)節(jié)免疫力的功效；枸杞子可以促進脾T淋巴細胞增殖，增加外周血單核細胞中腫瘤壞死因子水平；黃精具有抗菌、抗氧化作用［7］，在治療血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、腎臟疾病中應用成熟［8-11］。劉金等［12］研究顯示槐杞黃顆粒能降低重型肺炎支原體肺炎患兒短期內(nèi)再次呼吸道感染的發(fā)生率，單麗沈等［13］研究顯示在肺炎支原體常規(guī)治療方案基礎上加用槐杞黃顆粒可顯著縮短發(fā)熱天數(shù)、住院天數(shù)，降低肺炎病情嚴重程度的評分。

李想等［14］研究顯示《全球哮喘防治創(chuàng)議》方案聯(lián)合口服槐杞黃顆粒治療哮喘患兒，能明顯減少其呼吸道感染及哮喘發(fā)作的次數(shù)，趙德育等［15］研究顯示槐杞黃顆粒聯(lián)合吸入性糖皮質(zhì)激素可以更大程度改善哮喘患兒肺功能及臨床癥狀。本研究顯示在長期控制藥物基礎上加用槐杞黃顆?？商岣呦刂扑?，可能是因為：首先在支氣管哮喘發(fā)病機制中Th1/Th2失衡機制學說備受關注，賈春梅等［16］研究顯示槐杞黃顆粒可以降低哮喘患兒外周血中Th2相關細胞因子水平，提高Th1相關細胞因子水平，從而發(fā)揮治療哮喘的作用；其次本研究中患兒入組時年齡為2～5歲，此年齡段患兒免疫力較低，支氣管哮喘發(fā)作的常見誘因為呼吸道感染［17］，而槐杞黃顆粒具有增強免疫力的功效，可顯著減少呼吸道感染的發(fā)生［18］。雖然本研究顯示經(jīng)治療后聯(lián)合治療組患兒重度哮喘發(fā)作次數(shù)顯著少于控制治療組，但由于兩組患兒重度哮喘發(fā)作次數(shù)均較少，故對于槐杞黃顆粒輔助治療重度哮喘發(fā)作的療效仍需探討。

《全球哮喘防治創(chuàng)議》提出過敏性鼻炎與支氣管哮喘為“同一氣道、同一疾病”，應同時治療的理念［19］。馬莉等［20］研究發(fā)現(xiàn)槐杞黃顆?？芍委煴歉]炎，并顯著減少其復發(fā)率。本研究中顯示槐杞黃顆?？蓽p少鼻炎癥狀天數(shù)，目前對于槐杞黃顆粒治療鼻炎的研究較少，其具體機制不明，可能與其有抗過敏作用有關。

總之，本研究顯示，槐杞黃顆粒應用于兒童哮喘輔助治療安全性良好，在使用哮喘長期控制藥物治療基礎上加用槐杞黃顆?？蓽p少哮喘發(fā)作天數(shù)及重度哮喘發(fā)作次數(shù)，改善兒童支氣管哮喘臨床癥狀，提高控制水平，對其伴發(fā)的鼻炎癥狀亦具有一定的效果。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。