艾曲泊帕治療兒童免疫性血小板減少癥的Meta分析

許金云 王勇 吳勇 顧教偉

（十堰市太和醫(yī)院（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院）兒科，湖北十堰 442000）

免疫性血小板減少癥（immunethrombocytopenia，ITP）是一種獲得性自身免疫性疾病，以血小板減少及自發(fā)性出血為主要臨床特點(diǎn)［1］，是兒童時(shí)期最常見的出血性疾病之一。兒童ITP的年發(fā)病率達(dá)（4～5）/10萬［2］。兒童ITP多表現(xiàn)為良性自限性，臨床僅有約20%的ITP患兒發(fā)展為慢性［2-3］。兒童慢性ITP的治療是當(dāng)前臨床研究的難點(diǎn)之一。目前兒童ITP的一線治療主要包括靜脈用免疫球蛋白和糖皮質(zhì)激素治療，均以減少血小板破壞為主，對(duì)部分ITP患兒療效不佳；而傳統(tǒng)的二線治療方案，如脾切除術(shù)、大劑量激素、免疫抑制劑治療等因存在較多不良反應(yīng)導(dǎo)致其在兒童ITP的臨床應(yīng)用受限。艾曲泊帕作為一種口服的促血小板生成素受體激動(dòng)劑（thrombopoietin receptor agonist，TPORA），主要作用為促進(jìn)血小板產(chǎn)生，且臨床應(yīng)用方便，因而已作為兒童ITP的二線治療［2，4-5］。目前，國(guó)內(nèi)應(yīng)用艾曲泊帕治療兒童ITP的經(jīng)驗(yàn)尚少，國(guó)外雖有關(guān)于艾曲泊帕治療兒童ITP的相關(guān)臨床研究，但多為樣本量偏小的Ⅲ期臨床試驗(yàn)［4-5］，可能存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。因此，本文納入目前已發(fā)表的艾曲泊帕治療兒童ITP的隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled trial，RCT）及隊(duì)列研究進(jìn)行Meta分析，旨在通過循證醫(yī)學(xué)方法評(píng)估艾曲泊帕治療兒童ITP的療效及安全性，為艾曲泊帕治療兒童ITP提供臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象為兒童；（2）使用艾曲泊帕治療ITP；（3）研究類型為RCT或隊(duì)列研究；（4）主要評(píng)估指標(biāo)包括：有效率、完全緩解率、部分緩解率、出血事件發(fā)生率、不良事件發(fā)生率等；（5）已發(fā)表的中文及英文文獻(xiàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）無法獲取詳細(xì)的原始資料；（2）治療方案為艾曲泊帕與其他藥物聯(lián)合。

1.2 文獻(xiàn)檢索

系統(tǒng)檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、Embase、Cochrane Library、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2021年1月31日發(fā)表的文獻(xiàn)。

英文數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索詞包括：“purpura，thrombocytopenic，idiopathic”“ITP”“thrombocytopenic purpura”“idiopathic thrombocytopenic purpura”“immune thrombocytopenic purpura”“immune thrombocytopenia” “eltrombopag” “SB497115”“SB-497115”。中文數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索詞為：免疫性血小板減少癥、免疫性血小板減少性紫癜、特發(fā)性血小板減少性紫癜、艾曲泊帕、艾曲波帕。

1.3 文獻(xiàn)的篩選及資料提取

由本文的2位研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索和篩選，若篩選結(jié)果存在分歧則在本課題組內(nèi)討論解決。明確納入文獻(xiàn)后采用預(yù)先制定的Excel表格對(duì)文獻(xiàn)的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行提取。原始資料的提取包括作者、發(fā)表年份、文獻(xiàn)來源、樣本量、藥物劑量、觀察時(shí)間、結(jié)局評(píng)估指標(biāo)等。對(duì)于包含重復(fù)資料的文獻(xiàn)，則納入其中樣本量較大的一篇。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)

納入的RCT質(zhì)量評(píng)估方法參考Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)［6］，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行。若所有評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)均為低風(fēng)險(xiǎn)，則該研究發(fā)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)小、質(zhì)量高；若有一條及以上的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)被判定為高風(fēng)險(xiǎn)，則該研究發(fā)生偏倚的風(fēng)險(xiǎn)較大、質(zhì)量低；否則，文獻(xiàn)質(zhì)量被判定為中等。隊(duì)列研究的質(zhì)量評(píng)估參考非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)，其評(píng)價(jià)指標(biāo)共8條，每條記0～2分，最高分為16分［7］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件對(duì)納入的RCT進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。二分類變量資料分析結(jié)果采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）結(jié)合95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）進(jìn)行描述。利用卡方檢驗(yàn)評(píng)估各RCT研究之間的異質(zhì)性，若I2>50%、P<0.1，認(rèn)為各研究之間異質(zhì)性較高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；相反，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用R 3.6軟件對(duì)納入的隊(duì)列研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)于原始研究提供了具體人數(shù)或者陽(yáng)性事件數(shù)量的結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果以百分率表示，并結(jié)合95%CI進(jìn)行描述。各研究之間的異質(zhì)性判定標(biāo)準(zhǔn)同RCT研究。以P<0.05作為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的判定標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

通過檢索及篩選（圖1），共納入11篇文獻(xiàn)，其中2篇為RCT［4-5］，9篇為隊(duì)列研究［8-16］，僅1篇中文文獻(xiàn)［16］。

圖1 文獻(xiàn)的篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的一般情況

所納入的2篇RCT文獻(xiàn)［4-5］均為多中心研究，均詳細(xì)描述了隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法（參與者及觀察者）、參與者退出的原因，且報(bào)道了全部研究結(jié)果，因此以上項(xiàng)目均為低風(fēng)險(xiǎn)。但這2項(xiàng)RCT均受到制藥公司的資助，不能確定是否有發(fā)生其他偏倚的風(fēng)險(xiǎn)，因而2篇文獻(xiàn)的整體質(zhì)量為中等。這2篇RCT文獻(xiàn)的主要結(jié)局指標(biāo)均采用有效率進(jìn)行描述。有效率定義為開始接受治療后6周內(nèi)血小板計(jì)數(shù)升至50×109/L及以上的患者比例。此外，這2篇RCT文獻(xiàn)還報(bào)道了出血事件、不良事件及嚴(yán)重不良事件發(fā)生率及需要其他緊急治療的ITP患兒人數(shù)。所納入2篇RCT文獻(xiàn)的一般情況見表1。

納入了9篇隊(duì)列研究文獻(xiàn)［8-16］，均報(bào)道了觀察者數(shù)量、年齡范圍、性別及接受治療前的血小板情況，且失訪率較低；但均未估算樣本量、未采用盲法，其中多篇文獻(xiàn)［10-11，13，16］未區(qū)分急性ITP和慢性ITP。9篇隊(duì)列研究文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分為9～12分。其主要觀察指標(biāo)包括總體反應(yīng)率（overall response rate，ORR）、完 全 反 應(yīng)（complete response，CR）率、部分反應(yīng)（partial response，PR）率、出血事件發(fā)生率及不良事件發(fā)生率等。其中CR指接受治療后出血癥狀消失，且血小板計(jì)數(shù)升至>100×109/L［15，17］。4篇文獻(xiàn)［8，10，12，15］使用了接受治療第1個(gè)月末的CR率（CR1）作為次要評(píng)估指標(biāo)，6篇文獻(xiàn)［8-12，14］采用接受治療第6個(gè)月末的CR率（CR6）作為次要結(jié)局指標(biāo)。PR指接受治療后血小板計(jì)數(shù)達(dá)（30～100）×109/L，且血小板計(jì)數(shù)為接受治療前的2倍以上［15，17］。5篇文獻(xiàn)［8，10，12-13，15］采用治療第1個(gè)月末PR率（PR1）作為次要觀察指標(biāo)。ORR為PR率與CR率之和，共有8篇文獻(xiàn)描述了ORR［9-16］。所納入9篇隊(duì)列研究文獻(xiàn)的一般情況見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的一般情況

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 RCT的Meta分析結(jié)果 2篇RCT文獻(xiàn)［4-5］共納入研究對(duì)象159例，其中艾曲泊帕干預(yù)組108例，對(duì)照組51例（對(duì)照組給予安慰劑）。這2篇文獻(xiàn)均報(bào)道了開始治療后血小板計(jì)數(shù)升至50×109/L及以上的患兒比例。異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=26%，P=0.24）提示兩研究之間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果顯示干預(yù)組有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=2.64，95%CI：1.58～4.44，P<0.05）（圖2）。兩組之間嚴(yán)重不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.71，95%CI：0.27～1.88，P=0.49）（圖3）。兩組之間臨床出血事件發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.37，95%CI：0.15～0.93，P=0.04），而需要其他緊急治療（RR=0.46，95%CI：0.16～1.34，P=0.15）及不良事件發(fā)生率（RR=1.00，95%CI：0.85～1.18，P=0.97）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

圖2 RCT有效率的Meta分析

圖3 RCT嚴(yán)重不良事件的Meta分析

2.3.2 隊(duì)列研究的Meta分析結(jié)果 9篇隊(duì)列研究文獻(xiàn)共納入觀察對(duì)象360例，其中8篇［9-16］描述了接受艾曲泊帕治療后的ORR。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間異質(zhì)性較低（I2=20%，P=0.27），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析顯示ORR為0.70（95%CI：0.65～0.76），見 圖4。共7篇 文獻(xiàn)［8-10，12，14-16］描述了接受治療后不良事件發(fā)生情況，納入觀察對(duì)象227例，其中有45例發(fā)生不良事件，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究之間存在顯著異質(zhì)性（I2=91%，P<0.1），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析顯示不良事件發(fā)生率為0.22（95%CI：0.09～0.35），見圖5。納入的9篇隊(duì)列研究文獻(xiàn)均未報(bào)道有嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。其他觀察指標(biāo)中，CR率為0.28（95%CI：0.21～0.35），CR6高于CR1（表2）。

圖4 隊(duì)列研究總體反應(yīng)率的Meta分析

圖5 隊(duì)列研究不良事件發(fā)生率的Meta分析

表2 部分觀察指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

3 討論

ITP是兒童常見的出血性疾病，主要是由于多種因素導(dǎo)致血小板破壞增加和/或血小板產(chǎn)生減少而引起的血小板計(jì)數(shù)暫時(shí)性或持續(xù)性減低［1，4］。艾曲泊帕是一種口服的TPO-RA制劑，其主要作用機(jī)制為刺激骨髓巨核細(xì)胞成熟從而促進(jìn)血小板生成［18］。由于艾曲泊帕治療ITP與傳統(tǒng)藥物作用機(jī)制不同，因而在臨床應(yīng)用逐漸受到重視。目前國(guó)外雖有關(guān)于艾曲泊帕治療ITP的Meta分析文獻(xiàn)［19-21］，但這些文獻(xiàn)或者沒有評(píng)估艾曲泊帕單獨(dú)應(yīng)用于兒童ITP的療效及安全性，或者未評(píng)估不同劑型的TPO-RA治療兒童ITP的療效及安全性，因而對(duì)于艾曲泊帕治療兒童ITP的臨床參考價(jià)值有限。

本Meta分析納入的11篇文獻(xiàn)為單獨(dú)使用艾曲泊帕治療兒童ITP，排除了艾曲泊帕與其他藥物聯(lián)用的文獻(xiàn)。在9篇隊(duì)列研究文獻(xiàn)中，有8篇［9-16］描述了接受艾曲泊帕治療后的ORR，Meta分析顯示ORR為0.70（95%CI：0.65～0.76），提示艾曲泊帕治療兒童ITP的短期有效率約為70%。5篇文獻(xiàn)［8，10，12-13，15］報(bào)道了接受艾曲泊帕單獨(dú)治療后的PR率，Meta分析顯示接受艾曲泊帕治療后第1個(gè)月末的PR率約為49%；4篇文獻(xiàn)［8，10，12，15］報(bào)道了第1個(gè)月末的CR率，Meta分析顯示開始接受艾曲泊帕治療后第1個(gè)月末的CR率為22%；6篇文獻(xiàn)［8-12，14］報(bào)道了接受治療第6個(gè)月末的CR率，Meta分析顯示治療滿6個(gè)月時(shí)CR率為41%。以上結(jié)果提示艾曲泊帕治療在短時(shí)間（1個(gè)月）內(nèi)即可使約半數(shù)的ITP患兒血小板計(jì)數(shù)升至安全范圍（PLT>30×109/L），且隨著臨床用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，CR率逐漸增加，提示延長(zhǎng)臨床用藥時(shí)間可能使更多的ITP患兒血小板升至正常范圍。

本Meta分析納入的2篇RCT文獻(xiàn)［4-5］均為多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，但由于這兩篇文獻(xiàn)均受到制藥公司的資助，可能存在報(bào)告偏倚的風(fēng)險(xiǎn)，因此文獻(xiàn)質(zhì)量為中等。Meta分析顯示，與安慰劑對(duì)照組相比，艾曲泊帕治療兒童ITP能有效升高血小板計(jì)數(shù)，降低臨床出血事件的發(fā)生率，符合目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南推薦的關(guān)于兒童ITP治療的基本目的［2-3］。當(dāng)以需要其他緊急治療作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析時(shí)，顯示艾曲泊帕治療組與安慰劑對(duì)照組需要其他緊急治療的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.46，95%CI：0.16～1.34，P=0.15），這與既往的相關(guān)研究結(jié)果不一致［19，21］，可能與文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)不同［19-21］及原始研究［4-5］樣本量偏小等因素有關(guān)，故艾曲泊帕治療期間能否有效減少其他緊急治療率尚需進(jìn)一步的臨床研究。

兩篇RCT文獻(xiàn)［4-5］關(guān)于不良事件發(fā)生率的Meta分析顯示，艾曲泊帕治療組與安慰劑對(duì)照組不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明艾曲泊帕在兒童ITP的臨床應(yīng)用安全性好。對(duì)7篇隊(duì)列研究［8-10，12，14-16］進(jìn)行不良事件的Meta分析顯示，不良事件發(fā)生率為22%，未見嚴(yán)重不良事件的報(bào)道，說明在觀察期內(nèi)艾曲泊帕治療的安全性可靠。

本研究在全面納入現(xiàn)有的RCT及隊(duì)列研究的基礎(chǔ)上評(píng)估了艾曲泊帕治療兒童ITP的有效性及安全性，文獻(xiàn)的納入較以往的Meta分析［19］更全面。但本研究仍存在以下不足：（1）現(xiàn)有的RCT研究少，且納入的樣本量小，研究者雖嚴(yán)格控制了方法學(xué)過程，但仍有偏倚風(fēng)險(xiǎn)；（2）隊(duì)列研究部分為回顧性研究，未能隨機(jī)納入研究對(duì)象，且難以全面報(bào)告所有陽(yáng)性及陰性觀察結(jié)果，因而存在選擇偏倚及報(bào)告偏倚風(fēng)險(xiǎn)；（3）目前所有的原始研究均無艾曲泊帕與其他二線治療的對(duì)比結(jié)果，限制了其與傳統(tǒng)二線治療方案進(jìn)行有效率的比較；（4）由于艾曲泊帕臨床應(yīng)用時(shí)間尚短，暫不能評(píng)估其遠(yuǎn)期的安全性。

綜上，本研究顯示艾曲泊帕作為二線方案治療兒童ITP有效，在短期內(nèi)安全性好。然而需要大樣本的RCT進(jìn)一步評(píng)估艾曲泊帕與其他傳統(tǒng)二線治療方案對(duì)照的研究結(jié)果，以進(jìn)一步證實(shí)其有效性，且其遠(yuǎn)期安全性有待進(jìn)一步臨床觀察。