腎病綜合征患者伴類固醇糖尿病的轉(zhuǎn)歸及影響因素

李佳容 楊 柳 張麗華 劉志紅 謝紅浪

類固醇糖尿病(SDM)是指既往無糖尿病(DM)病史,由于內(nèi)源性腎上腺皮質(zhì)類固醇分泌增多,或外源性給予糖皮質(zhì)激素(GC)所導(dǎo)致的一種糖代謝障礙,達(dá)到DM的標(biāo)準(zhǔn)[1]。目前,GC仍然是治療原發(fā)性腎病綜合征(PNS)的主要藥物[2]。報(bào)道顯示,GC治療期間SDM的發(fā)病率為12%～65%[3],PNS患者GC治療期間SDM發(fā)生率為6.2%。研究表明,女性、高齡、空腹血糖升高、高尿酸血癥、高三酰甘油(TG)血癥、GC起始劑量較大以及合并使用他克莫司是PNS患者發(fā)生SDM的危險(xiǎn)因素[4]。大部分SDM患者停GC后糖代謝恢復(fù)正常[5],但部分患者糖代謝異常不可逆轉(zhuǎn)甚至轉(zhuǎn)歸為DM,需終生降糖治療,增加了患者及其家庭負(fù)擔(dān)。本研究回顧性探討了PNS患者的發(fā)生SDM后最終轉(zhuǎn)歸為DM的危險(xiǎn)因素,以便在應(yīng)用GC治療前識別這部分患者,及早調(diào)整治療方案,降低進(jìn)展為DM的風(fēng)險(xiǎn)。

對象和方法

研究對象選取國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心2011年1月至2020年7月收治的根據(jù)腎活檢及臨床表現(xiàn)明確診斷為PNS,并在GC治療后發(fā)生SDM且已停GC患者220例。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)結(jié)合腎活檢穿刺病理及臨床表現(xiàn),明確診斷為PNS; (2)診斷為SDM患者;(3)GC已停藥≥3月。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡<12歲;(2)仍在GC治療中;(3)應(yīng)用GC治療前血糖明顯升高或血糖資料明確缺失;(4)合并代謝相關(guān)、自身免疫、感染、惡性腫瘤、意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥等繼發(fā)性腎臟疾病因素;(5)已失訪>2年(圖1)。

圖1 PNS合并SDM且已停GC患者的篩選流程

臨床資料收集患者性別、年齡、糖尿病家族史、腎臟病病程;GC治療前體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、是否合并高血壓病和急性腎損傷(AKI);發(fā)生SDM前與GC聯(lián)合使用的藥物,GC治療后發(fā)現(xiàn)血糖升高的時(shí)間;與GC治療相關(guān)的其他并發(fā)癥(如股骨頭壞死等);GC治療的起始劑量、誘導(dǎo)治療的次數(shù)、累積劑量及治療總時(shí)間;PNS復(fù)發(fā)的次數(shù)和末次隨訪情況。

病理資料219例患者行腎穿刺活檢術(shù),其中204例行腎穿刺活檢術(shù),常規(guī)行光鏡、免疫熒光及電鏡染色,余15例患者外院行腎穿刺活檢術(shù),病理診斷明確。收集并記錄患者的病理診斷、腎小管間質(zhì)損傷的程度等病理資料。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)收集GC治療前與停用GC后空腹血糖(FBG)、總膽固醇(TC)、TG、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血清肌酐(SCr)、根據(jù)CKD-EPI公式估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)、血尿酸、血清白蛋白(Alb)、24h尿蛋白定量,計(jì)算TG/HDL-C值[6]。

相關(guān)定義SDM:既往無DM病史,GC治療后出現(xiàn)糖代謝障礙,達(dá)到DM的標(biāo)準(zhǔn)。DM:停GC后空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L和(或)糖化血紅蛋白(HbA1C)≥6.5%,或已規(guī)律降糖治療。高血壓: 收縮壓≥140 mmHg 和(或) 舒張壓≥90 mmHg。GC起始劑量:開始GC治療的最大劑量。GC累積劑量:從開始GC治療到完全停藥所用的GC總量(換算為潑尼松)。GC總療程:從開始GC治療到完全停藥所經(jīng)歷的總時(shí)間。GC誘導(dǎo)治療次數(shù):在停GC后蛋白尿復(fù)發(fā),重新增加GC劑量至>0.5 mg/(kg·d)。發(fā)現(xiàn)血糖升高時(shí)間較晚:開始GC治療至初次發(fā)現(xiàn)血糖升高的時(shí)間>9個(gè)月。高膽固醇血癥:TC >5.7 mmol/L。高TG/HDL-C比值:TG/HDL-C >2.676[7]。完全緩解(CR):治療后,蛋白連續(xù)3次檢測均轉(zhuǎn)陰,尿蛋白定量<0.3 g/24h,Alb≥35 g/L。部分緩解(PR):治療后尿蛋白較基線下降超過50%,尿蛋白定量 0.3～3.5 g/24h,且Alb≥30 g/L。無效(NR):未達(dá)到上述CR和PR標(biāo)準(zhǔn)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用《SPSS 22.0》軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,兩組間比較采用t檢驗(yàn);非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位間距)表示,兩組間比較采用Mann,Whiteny U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示,兩組間比較卡方檢驗(yàn)(無序分類變量)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)(有序分類變量)。單因素分析采用二元Logistic回歸分析,以單因素分析中P<0.05的變量為候選變量,進(jìn)入多因素Logistic回歸模型分析,采用前進(jìn)LR方法進(jìn)行多因素篩選。采用ROC曲線的曲線下面積評價(jià)多因素回歸模型的預(yù)測價(jià)值。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

基線資料本研究共納入220例患者,其中58例(26.4%)患者轉(zhuǎn)歸為DM。兩組患者的性別構(gòu)成、年齡分布、BMI、肥胖等發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1),其原發(fā)腎小球疾病譜及腎小管間質(zhì)損傷程度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。DM組患者糖尿病家族史陽性的比例更高(P=0.035)。共有2例患者發(fā)生股骨頭壞死,其余患者未記錄其他激素相關(guān)不良反應(yīng)。220例患者GC治療中位起始劑量、累積劑量及治療時(shí)間兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。從開始GC治療至發(fā)現(xiàn)血糖升高的時(shí)間兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但DM組發(fā)現(xiàn)血糖升高時(shí)間較晚的比例顯著高于非DM組(P=0.010)。

表1 SDM患者使用GC前臨床特征比較

兩組患者基線FBG、TC、TG、SCr、eGFR、Alb、尿蛋白定量、TG/HDL-C等水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但DM組基線高膽固醇血癥和高TG/HDL-C比值的發(fā)生率明顯高于非DM組(P<0.05)(表2)。

表2 SDM患者GC治療前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

療效及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)末次隨訪,兩組FBG統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。減停GC后,DM組復(fù)發(fā)率更高(P=0.027),但兩組誘導(dǎo)治療的次數(shù)和末次隨訪PNS緩解情況無差異。DM組TG和TG/HDL-C水平顯著高于非DM組(表3)。

表3 SDM患者末次隨訪特征

影響糖代謝的因素Logistic回歸模型發(fā)現(xiàn)，DM家族史陽性、發(fā)現(xiàn)血糖升高時(shí)間、發(fā)現(xiàn)血糖升高時(shí)間較晚、TG、高膽固醇血癥、TG/HDL-C、高TG/HDL-C比值是PNS發(fā)生SDM患者停GC后轉(zhuǎn)歸為DM的危險(xiǎn)因素。校正年齡、性別等因素影響后,DM家族史陽性、發(fā)現(xiàn)血糖升高時(shí)間較晚、高膽固醇血癥、高TG/HDL-C比值是PNS發(fā)生SDM患者停GC后轉(zhuǎn)歸為DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)(表4)。同時(shí),高TG/HDL-C比值對SDM患者停用GC后轉(zhuǎn)歸為DM具有預(yù)測價(jià)值(AUC 0.609,P=0.019),而聯(lián)合考慮糖尿病家族史、高膽固醇血癥及高TG/HDL-C比值時(shí),其預(yù)測價(jià)值更高(AUC 0.664,P<0.001)。

表4 SDM停GC后轉(zhuǎn)歸為DM患者的Logistic回歸分析

討 論

本研究回顧性分析了PNS的SDM患者停GC后轉(zhuǎn)歸為DM的臨床資料,發(fā)現(xiàn)26.4%的SDM的患者糖代謝紊亂未能逆轉(zhuǎn),該預(yù)后與GC累積使用劑量和時(shí)間無關(guān)。DM家族史陽性和脂代謝紊亂增加了SDM患者轉(zhuǎn)歸為DM的風(fēng)險(xiǎn),高TG/HDL-C比值對其具有一定的預(yù)測價(jià)值。

促進(jìn)SDM進(jìn)展為DM的機(jī)制

DM家族史 前瞻性研究表明,DM家族史陽性者發(fā)生DM的風(fēng)險(xiǎn)升高,患DM的一級親屬數(shù)量越多,其發(fā)生DM的風(fēng)險(xiǎn)越高(P<0.05)[8]。同時(shí),父母有DM病史的患者,其診斷DM時(shí)的年齡較父母無DM病史者更小[9]。DM家族史陽性對糖耐量異?；颊哌M(jìn)展為DM具有促進(jìn)作用[10]。父母和兄弟姐妹均有DM的患者,其胰島素分泌水平明顯低于無DM家族史和僅父母或兄弟姐妹有DM的患者[11],這可能增加其發(fā)生DM的風(fēng)險(xiǎn)。

發(fā)現(xiàn)血糖升高的時(shí)間較晚 GC通過直接抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)或影響脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的代謝間接干擾胰島素敏感性導(dǎo)致胰島素抵抗(IR)[12]。研究發(fā)現(xiàn),短期大劑量GC治療可急性抑制胰島素的分泌,患者可出現(xiàn)空腹血糖升高,但空腹胰島素水平不高,這種急性抑制作用會逐漸減弱,機(jī)體逐漸恢復(fù)甚至促進(jìn)胰島素的分泌以彌補(bǔ)IR,維持胰島素分泌與胰島素敏感系數(shù)乘積的恒定[13],糖代謝紊亂最終可能恢復(fù)到穩(wěn)態(tài)水平;而對于長期暴露于GC環(huán)境中的人群,GC通過促凋亡作用引起胰島β細(xì)胞凋亡或通過TG和游離脂肪酸脂毒性作用間接引起胰島β功能衰竭[14],促進(jìn)糖代謝紊亂,隨著暴露于GC的時(shí)間越長,胰島β細(xì)胞進(jìn)行性喪失,進(jìn)而不可逆地發(fā)生DM。

脂代謝紊亂 PNS的高脂血癥主要表現(xiàn)為TC和低密度脂蛋白明顯升高,TG和極低密度脂蛋白升高,高密度脂蛋白(HDL)濃度降低或不變,但HDL-C成熟障礙,即不成熟的HDL-C3增加而成熟的HDL-C2減少[15]。在本研究中,DM組脂代謝紊亂突出,高膽固醇血癥和高TG/HDL-C比值的發(fā)生率明顯高于非DM組。一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),隨著TG/HDL-C比值增加,T2DM發(fā)生的概率同步增加,尤其是對于年齡<60歲、男性和BMI<24 kg/m2的受試者[16]。有研究發(fā)現(xiàn)TG/HDL-C比值與2型糖尿病(T2DM)的發(fā)生率呈量效關(guān)系,即TG/HDL-C比值越高,該組患者T2DM的發(fā)生率越高[17]。

研究表明,高TG/HDL-C比值常提示患者存在顯著的IR[18],高TG/HDL-C比值對患者進(jìn)展為DM可能具有預(yù)測價(jià)值。高TG/HDL-C可作為白種人IR的標(biāo)志物,而在西班牙裔和非裔美國人群中,高TG/HDL-C也與IR相關(guān)(P<0.002),其預(yù)測西班牙裔和非裔女性IR的AUC分別為0.703和0.795[19]。在我國,研究發(fā)現(xiàn)初診T2DM患者的TG/HDL-C與穩(wěn)態(tài)胰島素評估模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)呈正相關(guān),將腰圍四分位后,每一部分患者TG/HDL-C仍與其HOMA-IR顯著相關(guān)[20]。

本研究的局限性本研究為回顧性研究,并非所有患者均監(jiān)測餐后2h血糖及糖化血紅蛋白,部分患者可能漏診;由于多數(shù)隨訪的PNS患者仍在GC治療中,故本研究樣本量較少;由于缺少血清胰島素、C肽及胰島素抗體等臨床資料,胰島功能及IR與SDM轉(zhuǎn)歸的關(guān)聯(lián)有待進(jìn)一步研究。

小結(jié):發(fā)生SDM的PNS患者停GC后,26.4%的患者糖代謝紊亂未能逆轉(zhuǎn),DM家族史陽性和脂代謝紊亂增加了SDM患者轉(zhuǎn)歸為DM風(fēng)險(xiǎn),提示此類患者應(yīng)當(dāng)慎用GC,在GC治療中更應(yīng)加強(qiáng)血糖監(jiān)測,及時(shí)調(diào)整治療方案,降低進(jìn)展為DM的風(fēng)險(xiǎn)。