重視繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者術(shù)后甲狀旁腺激素持續(xù)過低狀態(tài)

錢寒陽 任文凱 綜述 王寧寧 審校

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)是慢性腎臟病(CKD)患者的常見并發(fā)癥,表現(xiàn)為血清鈣、磷酸鹽、甲狀旁腺激素(PTH)、維生素D(Vit D)和成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF-23)等水平的變化,并伴有骨異常和血管鈣化。SHPT促進(jìn)了慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常(CKD-MBD)的發(fā)生發(fā)展,導(dǎo)致患者高轉(zhuǎn)換性骨病、骨折、心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)增高等[1-2]。甲狀旁腺切除術(shù)(PTX)對(duì)于傳統(tǒng)內(nèi)科治療失敗的SHPT患者有效。成功的PTX手術(shù)可以降低患者的血PTH水平,改善臨床癥狀,降低死亡率。

盡管大量研究表明PTX是對(duì)嚴(yán)重SHPT患者安全有效的手術(shù)方法[1],但有報(bào)道當(dāng)術(shù)后血PTH水平<150 pg/ml時(shí),患者全因死亡率、心血管死亡率和住院風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[3]。臨床實(shí)踐指南[4-6]建議,應(yīng)定期監(jiān)測(cè)CKD-MBD患者的血PTH水平,并及時(shí)開始治療,旨在將PTH水平保持在目標(biāo)范圍內(nèi)。

本文就CKD伴發(fā)SHPT患者PTX術(shù)后持續(xù)低血全段甲狀旁腺激素(iPTH)水平的臨床表現(xiàn)、相關(guān)發(fā)病機(jī)制及可能的治療措施等研究進(jìn)展作一綜述。

CKD患者PTX術(shù)后的持續(xù)低PTH狀態(tài)

術(shù)后的“持續(xù)低PTH狀態(tài)”是指頸部手術(shù)(包括甲狀腺切除術(shù)、甲狀旁腺切除術(shù)、頸部淋巴結(jié)和癌組織的剝離等)后,PTH分泌不足持續(xù)超過6個(gè)月[7]。CKD伴發(fā)SHPT患者PTX術(shù)后的持續(xù)低PTH狀態(tài),目前尚無明確定義。已證實(shí)超半數(shù)的SHPT患者PTX術(shù)后血iPTH水平低于改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)目標(biāo)范圍,甚至有部分患者術(shù)后的血iPTH水平無法測(cè)出(隨訪3年)[8]。甲狀旁腺功能減退在接受PTX治療的患者中并非罕見,因此PTX術(shù)后低PTH血癥是臨床工作中易被忽視的潛在問題,可有多種臨床表現(xiàn)。

亞臨床甲狀旁腺功能減退SHPT患者不管接受何種類型的PTX,都可能出現(xiàn)永久性甲狀旁腺功能減退癥[8]。

PTX主要包括甲狀旁腺次全切除術(shù)(sPTX),甲狀旁腺全切除術(shù)(tPTX)和甲狀旁腺全切除加自體移植術(shù)(tPTX+AT)[9]。一項(xiàng)Meta分析顯示,術(shù)后甲狀旁腺功能減退(或低鈣血癥)在tPTX中比在sPTX或 tPTX+AT中更為常見,而在sPTX和tPTX+AT之間沒有顯著性差異。與tPTX和tPTX+AT的患者相比,sPTX術(shù)后SHPT的復(fù)發(fā)率更高;tPTX+AT比tPTX的復(fù)發(fā)率高[10]。而另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn),tPTX+AT使血iPTH水平顯著下降,但術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月的血鈣和鈣磷乘積水平都比tPTX更高[11]。

因此,針對(duì)SHPT患者的手術(shù)策略應(yīng)在預(yù)防持續(xù)性或復(fù)發(fā)性SHPT和避免術(shù)后永久性甲狀旁腺功能減退之間保持平衡[12]。甲狀旁腺全切加前臂自體移植術(shù)可能對(duì)術(shù)后低PTH血癥有預(yù)防作用,其要點(diǎn)為選取手術(shù)切除的彌漫性增生的甲狀旁腺組織,切成5～10片1 mm3的薄片,種植于患者非動(dòng)靜脈內(nèi)瘺側(cè)上肢的前臂肌肉內(nèi)。但不同術(shù)式患者術(shù)后血PTH及鈣磷水平的比較尚缺乏大樣本的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

低轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病(LTBD)已知PTH是骨重建的標(biāo)志之一,在目前的臨床實(shí)踐中,骨轉(zhuǎn)換率通常通過血iPTH的水平來評(píng)估。在CKD患者中,低PTH水平、治療干預(yù)(PTX、過量鈣或鋁負(fù)荷等)均可引起骨骼對(duì)PTH的低反應(yīng)性,導(dǎo)致LTBD。有學(xué)者對(duì)19例接受PTX治療的血液透析患者進(jìn)行12個(gè)月的隨訪,發(fā)現(xiàn)90%的患者由于iPTH水平過低而發(fā)生LTBD[13]。LTBD可阻礙血清鈣、磷向骨的轉(zhuǎn)運(yùn)(骨基質(zhì)礦化),主要表現(xiàn)為骨軟化癥和無動(dòng)力性骨病(ABD)[14]。

LTBD的特點(diǎn)是破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞活性顯著降低,沒有過多的骨樣堆積,屬于繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis)。PTX術(shù)后持續(xù)低iPTH水平可能增加LTBD的風(fēng)險(xiǎn)[15]?；钚跃S生素D可以減少礦化缺陷,降低骨軟化癥風(fēng)險(xiǎn)。因此,透析患者長期交替使用低劑量和高劑量的維生素D將有利于礦化,故更易導(dǎo)致LTBD而不是骨軟化癥[16]。LTBD的發(fā)生與成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性減弱有關(guān),也可能是PTH過度抑制,或CKD患者對(duì)PTH作用的多因素骨抵抗的結(jié)果。

對(duì)LTBD的確診需要雙能X射線吸收法(DXA)檢查和非脫鈣組織病理學(xué)的骨活檢。PTH水平的測(cè)量可能受到與骨骼無關(guān)的混雜因素的影響,因此血PTH水平的降低不是診斷LTBD的可靠指標(biāo)。PTH結(jié)合骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物如骨堿性磷酸酶(BAP)對(duì)診斷LTBD有價(jià)值[17]。

心血管并發(fā)癥低iPTH(iPTH<60 pg/ml)已被證明是終末期腎病(ESKD)患者心血管并發(fā)癥(包括冠狀動(dòng)脈疾病、外周動(dòng)脈粥樣硬化閉塞、心臟瓣膜病等)的危險(xiǎn)因素[18]。Lee等[14]觀察413例ESKD患者,隨訪時(shí)間40.8±29.3個(gè)月,結(jié)果顯示,時(shí)間平均iPTH(time-averaged serum intact PTH, TA-iPTH,為每3個(gè)月測(cè)量值的平均值)<65 pg/ml的患者總生存率降低,主要不良心腦血管事件的發(fā)生率升高。低PTH同時(shí)也與血管鈣化(VC)有關(guān)[13]。缺乏PTH會(huì)阻礙腎臟對(duì)鈣的吸收,骨組織的吸收和重塑功能降低,對(duì)鈣的緩沖能力和處理能力降低,而機(jī)體對(duì)鈣和活性維生素D的需求增加,更容易發(fā)生異位鈣化。另一方面,血管平滑肌細(xì)胞在維生素D和Wnt信號(hào)的作用下分化為成骨細(xì)胞,而成骨細(xì)胞最初分泌的卷曲相關(guān)蛋白(sFRP)可以阻斷Wnt信號(hào)導(dǎo)致低成骨率[19]。這種情況下,血清磷酸鹽水平升高,進(jìn)一步促進(jìn)了血管鈣化。

骨折ABD患者骨微損傷修復(fù)能力下降,導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。Matias等[20]對(duì)341例透析患者進(jìn)行回顧性分析,發(fā)現(xiàn)血iPTH水平降低(iPTH<300 pg/ml)時(shí)骨折風(fēng)險(xiǎn)較高。

CKD患者PTX術(shù)后理想的血清PTH范圍

英國腎臟協(xié)會(huì)(UKRA)、美國腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議(KDOQI)、KDIGO和中國CKD-MBD指南工作組對(duì)CKD患者血iPTH水平的推薦范圍為正常上限的2～9倍[4-6,21],而日本透析治療學(xué)會(huì)(JSDT)的推薦目標(biāo)值為60～240 pg/ml[22]。CKD 5期患者血iPTH水平推薦不低于iPTH正常值上限的2倍[16,22],以避免發(fā)生ABD。Torres等[23]的研究報(bào)道,血iPTH<120 pg/ml時(shí)對(duì)LTBD有高度預(yù)測(cè)價(jià)值,建議透析患者應(yīng)將血iPTH水平控制在120～250 pg/ml(正常PTH值上限的2～4倍),以避免LTBD或甲狀旁腺功能減退。

但對(duì)于SHPT患者PTX術(shù)后,如何規(guī)范監(jiān)測(cè)、治療早期低PTH未見文獻(xiàn)報(bào)道,目前尚缺乏統(tǒng)一的PTX術(shù)后血PTH的推薦范圍。術(shù)后持續(xù)低PTH狀態(tài)下,患者鈣磷代謝的特點(diǎn)目前仍缺乏大規(guī)模的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。我們建議PTX患者在糾正低血鈣水平后,術(shù)后6個(gè)月內(nèi)仍需每月監(jiān)測(cè)血PTH及鈣磷水平,術(shù)后6個(gè)月后建議每3個(gè)月監(jiān)測(cè)血PTH及鈣磷水平。

Xi等[24]將404例SHPT患者按術(shù)后1周血iPTH水平分為4組,分別為:≤20 pg/ml,21～150 pg/ml,151～600 pg/ml,>600 pg/ml,隨訪1～11年結(jié)果顯示,血清iPTH水平為21～150 pg/ml的患者死亡率最低。在一項(xiàng)PTX術(shù)后患者為期5年的隨訪研究中[25],在校正了年齡、腎臟替代治療的時(shí)間和糖尿病因素后,術(shù)后血iPTH<46 pg/ml的患者生存率顯著低于總體生存率(81%)。對(duì)4例血液透析患者在甲狀旁腺切除術(shù)并自體移植后隨訪1年[17],發(fā)現(xiàn)患者的血清iPTH水平均不超過70 pg/ml,并且都出現(xiàn)了ABD或LTBD。

因此, PTX術(shù)后過低的PTH水平會(huì)增加患者的并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)。PTX在很大程度上改變了CKD的病理生理狀態(tài),有必要研究PTX術(shù)后患者血PTH水平的理想范圍。

CKD患者PTX術(shù)后低PTH的管理(表1)

表1 CKD患者PTX術(shù)后持續(xù)低PTH狀態(tài)的治療建議

風(fēng)險(xiǎn)因素管理CKD患者ABD的進(jìn)展與多種危險(xiǎn)因素有關(guān)。首先,糖尿病患者具有高水平的晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)、非酶糖化產(chǎn)物和蛋白質(zhì)/脂質(zhì)氧化產(chǎn)物,這些產(chǎn)物會(huì)破壞骨骼膠原蛋白,損害骨骼完整性和強(qiáng)度。其次,活化的維生素D類似物會(huì)使SHPT患者的骨轉(zhuǎn)換率降低。在對(duì)14例確診為SHPT的腹膜透析患者進(jìn)行間歇性口服或腹腔注射骨化三醇治療12個(gè)月后,其骨形成率均降低,此外,有6例患者PTH水平持續(xù)降低并進(jìn)展至ABD[26]。第三,含鈣的磷結(jié)合劑可通過增加鈣攝入量,降低FGF-23的作用來抑制PTH[27]。建議CKD患者盡量選用非含鈣的磷結(jié)合劑,有助于規(guī)避鈣對(duì)PTH的抑制作用。

此外,同樣應(yīng)在骨轉(zhuǎn)換率減少的患者中限制雙膦酸鹽類藥物使用。雙膦酸鹽有助于改善鈣化性尿毒癥性小動(dòng)脈病,并對(duì)血管鈣化有一定的預(yù)防作用。但是,雙膦酸鹽很容易集中在骨修復(fù)區(qū),抑制破骨細(xì)胞活性和骨組織重建,進(jìn)一步加重低PTH水平帶來的低轉(zhuǎn)換性骨病,甚至導(dǎo)致骨折。在骨轉(zhuǎn)換率低的患者中,雙膦酸鹽可能進(jìn)一步促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化,從而增加血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)[22]。

低鈣透析為了探索透析液的最佳鈣濃度,有研究對(duì)7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)中的維持性血液透析患者(基線iPTH水平≤300 pg/ml或120 pg/ml或100 pg/ml)進(jìn)行meta分析[28],結(jié)果顯示在大多RCT中,與高鈣透析液(1.50 mmol/L或1.75 mmol/L)相比,低鈣透析液(1.125 mmol/L或1.25 mmol/L)可顯著提高血清iPTH水平(平均提高39.59 pg/ml),并且降低血清鈣水平(平均降低0.52 mg/dl)。因此,對(duì)于低PTH水平的患者來說,低鈣透析的意義主要在于降低血鈣水平,以避免鈣負(fù)荷對(duì)PTH的抑制。

外源性補(bǔ)充PTH 與口服活性維生素D相比,外源性PTH可更好地糾正PTX術(shù)后的低PTH狀態(tài)[29-30]。

FDA批準(zhǔn)全長rhPTH(1～84)(Natpara)以每日一次的劑量來治療甲狀旁腺功能減退癥。然而,由于半衰期短,缺乏持續(xù)的PTH暴露,它不能控制尿鈣,不能顯著降低高鈣血癥和低鈣血癥的發(fā)生率[29]。在一項(xiàng)研究甲狀旁腺功能減退患者皮下注射rhPTH(1～84)的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的開放性、劑量遞增、單劑量、雙中心研究中,與骨化三醇相比,rhPTH(1～84)調(diào)節(jié)了鈣、鎂、磷酸鹽和維生素D代謝的礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài),使其接近正常范圍[31]。

人(1～34)PTH安全性高,但半衰期短,并且會(huì)導(dǎo)致尿鈣水平升高。Winer等[32]對(duì)14例兒童的(1～34)PTH注射進(jìn)行長期觀察研究,發(fā)現(xiàn)每天2次或每天3次皮下注射(1～34)PTH使血清堿性磷酸酶保持正常,但血清和尿液中的鈣高于鈣三醇和鈣治療期間的基線水平。

為了克服半衰期短的局限性,(1～34)PTH的緩釋前體藥(TransCon-PTH)正在進(jìn)行臨床研究。Holten-Andersen等[29]在大鼠和猴進(jìn)行了一項(xiàng)研究,以確定耐受性良好的TransCon-PTH的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué),證明血鈣水平在正常范圍內(nèi)升高,同時(shí)尿鈣排泄量減少。David等[33]已完成TransCon-PTH在健康成年人中的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的1期臨床試驗(yàn),結(jié)果顯示受試者對(duì)TransCon-PTH耐受良好,TransCon-PTH可以降低腎小管對(duì)磷酸鹽最大重吸收率/腎小球?yàn)V過率和血清磷,同時(shí)不升高成骨細(xì)胞骨形成標(biāo)記物、血清骨特異性堿性磷酸酶、總1型前膠原氨基延長肽、破骨細(xì)胞骨吸收標(biāo)記物和尿1型膠原氨基末端肽,但破骨細(xì)胞標(biāo)志物和血清1型膠原羧基末端肽短暫輕度上升。然而,外源性甲狀旁腺激素價(jià)格昂貴,限制了臨床的廣泛應(yīng)用。

總 結(jié)

嚴(yán)重SHPT患者PTX術(shù)后可出現(xiàn)持續(xù)低PTH狀態(tài),臨床表現(xiàn)多樣,包括ABD、LTBD、VC、死亡率增高等,預(yù)后不良。除了推薦根據(jù)患者的病情選擇合理的術(shù)式,其余可能的預(yù)防措施[28,31]應(yīng)包括:(1)限制含鈣的磷結(jié)合劑的使用;(2)降低透析液鈣濃度;(3)適當(dāng)使用維生素D受體類似物;(4)建議使用無鈣和無鋁的磷結(jié)合劑;(5)補(bǔ)充外源性PTH。PTX術(shù)后患者PTH水平的理想范圍尚需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。