重癥監(jiān)護(hù)病房收治重癥活動性狼瘡性腎炎患者的臨床特征及轉(zhuǎn)歸

苗譯亓 李 喆 許書添 周玉超 周 云 王 楊 李世軍 胡偉新

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)常累及腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、心臟等,與無腎臟受累的SLE患者相比,狼瘡性腎炎(LN)患者預(yù)后更差[1]。近年來隨著新型免疫抑制劑的使用和個(gè)體化治療的推進(jìn),LN預(yù)后已得到明顯改善[2],但其仍是SLE早期死亡的關(guān)鍵因素[3]。SLE活動導(dǎo)致多器官功能損傷,免疫功能紊亂,感染風(fēng)險(xiǎn)增加,常危及生命需收入重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)。早期判斷重癥LN患者各器官損傷及感染情況,及時(shí)治療有助于逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展,改善預(yù)后。本研究回顧性分析ICU收治的重癥LN患者的病因、臨床特點(diǎn)及預(yù)后,提高對重癥LN的認(rèn)識。

對象和方法

研究對象在2010年1月至2019年12月于東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心ICU住院的患者中篩選出符合以下條件的患者納入本研究:(1)符合1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)修訂的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn),有腎臟損害的臨床表現(xiàn);(2)存在嚴(yán)重器官功能損傷;(3)病情活動,SLE疾病活動指數(shù)2000(SLEDAI-2000)評分≥6。根據(jù)是否存在感染,分為感染組和不伴感染組。CKD 5D期并開始透析,入院病因非SLE活動的患者除外。

感染診斷根據(jù)臨床表現(xiàn),血液炎癥指標(biāo),病原學(xué)(包括血、尿、痰等標(biāo)本的病原體培養(yǎng),結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-spot),二代基因測序等)及影像學(xué)檢查明確感染及其部位、病原體。

各器官損傷評估根據(jù)各器官損傷臨床表現(xiàn)、體格檢查,實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查評估各器官損傷,并排除感染、缺血、腫瘤、藥物等因素。急性腎損傷(AKI)參照2012年KDIGO指南相關(guān)定義[4]。SLE相關(guān)CNS損傷參照1999年ACR發(fā)布的神經(jīng)精神性狼瘡相關(guān)定義[5],出現(xiàn)癲癇、精神異常、認(rèn)知障礙等表現(xiàn),結(jié)合頭顱磁共振、腦電圖等異常改變。心臟損傷根據(jù)心悸、胸悶氣短、胸痛等臨床表現(xiàn),結(jié)合血液心肌損傷標(biāo)志物、心臟超聲、心臟磁共振等結(jié)果[6]。消化系統(tǒng)損傷根據(jù)腹痛、惡心嘔吐、腹瀉等表現(xiàn),腹部CT見腸壁增厚、水腫、“靶征”、“梳狀征”等[7]。肺損傷根據(jù)咳嗽、咯血、呼吸困難等表現(xiàn)[8],結(jié)合胸部CT、肺動脈CTA等檢查。血液系統(tǒng)損傷包括免疫性血小板減少癥、粒細(xì)胞缺乏癥、溶血性貧血等。多器官損傷定義為SLE活動導(dǎo)致3個(gè)及以上臟器損傷,并排除膿毒癥導(dǎo)致的多器官損傷。血栓性微血管病(TMA)的診斷根據(jù)發(fā)熱、溶血性貧血、血小板減少、器官功能障礙(AKI、CNS病變、心肌損傷等)等表現(xiàn),和(或)腎活檢見TMA特征性改變[9]。

腎活檢病理部分患者住院前或病情穩(wěn)定后在B超引導(dǎo)下行經(jīng)皮腎穿刺活檢術(shù),腎組織按常規(guī)方法行光鏡、免疫熒光及電鏡檢查,病理分型參照2003年國際腎臟病學(xué)會/腎臟病理學(xué)會(ISN/RPS)的分型標(biāo)準(zhǔn)[10]。

資料收集記錄患者的性別、年齡、病程、SLEDAI-2000評分、急性生理與慢性健康評分(APACHE-Ⅱ 評分)、感染及器官損傷情況、治療及ICU住院時(shí)間,并收集血常規(guī)、血生化、補(bǔ)體、抗dsDNA抗體、抗磷脂抗體、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、24h尿蛋白定量等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及腎活檢資料。

治療及隨訪根據(jù)SLE活動性及器官損傷嚴(yán)重程度,給予甲潑尼龍沖擊、連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)、免疫球蛋白沖擊(IVIG)、血漿置換或雙重濾過血漿置換(PE/DFPP)、抗感染、輔助通氣、腸外營養(yǎng)等。隨訪時(shí)間自患者轉(zhuǎn)出ICU至2020-12-31。隨訪終點(diǎn)為死亡或進(jìn)入終末期腎病(ESRD)[腎小球?yàn)V過率<15 ml/(min·1.73 m2)或規(guī)律透析>3個(gè)月],記錄患者轉(zhuǎn)出ICU后28d及3個(gè)月的人腎生存情況。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用《SPSS 21.0》軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用t檢驗(yàn);偏態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位間距)表示,組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn);分類資料用數(shù)量(構(gòu)成比)表示,組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。生存率采用Kaplan-Meier法分析,生存率比較使用Z檢驗(yàn),生存曲線之間的比較采取Log-Rank檢驗(yàn)。單因素COX回歸模型計(jì)算各影響因素的風(fēng)險(xiǎn)比(HR),并將單因素P<0.1的變量納入多因素COX回歸模型。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料2010年1月至2019年12月ICU共收治LN 776例,占同期ICU患者的14.6%,其中450例存在狼瘡活動[168例(37.3%)伴感染,356例(79.1%)伴AKI],臨床特征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)見表1。與不伴感染組相比,感染組血小板、血紅蛋白、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著低下(P<0.05)。

表1 重癥活動性LN患者的基線資料及臟器受累特征

器官受累情況229例(50.9%)為LN伴AKI,而無其他器官受累。221例(49.1%)為LN伴腎外器官損傷,其中CNS損傷最常見(89例),其次為心臟損傷71例(狼瘡性心肌炎43例、心包積液24例、心內(nèi)膜炎4例),消化系統(tǒng)損傷39例(狼瘡性腸炎31例、急性胰腺炎8例),肺(肺泡出血12例、肺栓塞7例、間質(zhì)性肺炎2例)和血液系統(tǒng)損傷各21例。19例(4.2%)表現(xiàn)為多器官損傷,主要為腎臟伴CNS和心臟損傷。感染組多器官損傷的比例明顯高于不伴感染組(7.1%vs2.5%,P=0.017)。

79例(17.6%)合并TMA,多器官損傷和LN伴心臟損傷者TMA比例高達(dá)36.8%和35.1%。僅腎臟受累、LN伴CNS、肺、血液和消化系統(tǒng)損傷者TMA發(fā)生率分別為16.6%、12.5%、9.5%、9.5%和3.2%。282例行腎活檢,其中Ⅳ型LN 126例(44.7%),Ⅲ型LN 11例(3.9%),Ⅳ+Ⅴ型LN 87例(30.9%),Ⅲ+Ⅴ型LN 21例(7.4%),Ⅴ型LN 18例，Ⅱ型LN 17例，狼瘡足細(xì)胞病2例(0.7%)。32例有腎臟TMA。

感染部位及病原學(xué)168例患者存在感染,最常見的感染部位是肺(89.9%),其次是皮膚軟組織、尿路和腸道等。73例(43.5%)感染的病原體確定,以革蘭陰性菌(45.2%)和真菌(37.0%)多見,21例患者同時(shí)檢出2種及以上病原體。

治療及轉(zhuǎn)歸246例(54.7%)接受CRRT,其中多器官損傷者接受CRRT比例最高(89.5%),其次是LN伴心臟損傷者(66.7%)(圖1)。感染組接受CRRT比例顯著高于不伴感染組(68.5%vs46.5%,P<0.001)。

圖1 重癥活動性LN患者各器官損傷組接受CRRT治療情況

21例(4.7%)接受2次以上PE/DFPP,多器官損傷和LN伴心臟損傷者接受PE/DFPP的比例較高(分別為10.5%和7.0%)。感染組接受IVIG、輔助通氣、腸外營養(yǎng)的比例均明顯高于不伴感染組(表2)。

表2 重癥活動性LN患者的治療及轉(zhuǎn)歸

本研究累計(jì)28例失訪,中位隨訪36.0(11.0,69.3)個(gè)月。轉(zhuǎn)出ICU后28d和3個(gè)月死亡率分別為7.6%和10.9%。感染組28d(11.5%vs5.3%,P=0.021)和3個(gè)月死亡率(15.9%vs7.9%,P=0.011)均顯著高于不伴感染組。多器官損傷者3個(gè)月死亡率最高達(dá)27.8%,LN伴CNS(19.1%)、心臟(10.7%)、肺損傷(10.5%)者死亡率也較高。

3個(gè)月腎臟存活率為72.3%,其中多器官損傷者3個(gè)月腎臟存活率顯著低于其他患者(33.3%vs74.0%,P<0.001)。與無TMA者相比,LN合并TMA患者3個(gè)月腎臟生存率明顯降低(61.8%vs74.6%,P=0.012),其中接受PE/DFPP治療者3個(gè)月腎臟生存率為75.0%,未接受PE/DFPP者腎臟生存率為59.4%(P=0.734)。3個(gè)月內(nèi)擺脫透析率為53.3%,其中僅腎臟受累(58.3%)和LN伴心臟損傷者(57.6%)擺脫透析率稍高。

隨訪1年,人和腎臟存活率分別為82.4%和70.5%。感染組人存活率明顯低于不伴感染組(77.6%vs85.4%,Log-Rank檢驗(yàn)χ2=3.941,P=0.047)(圖2),兩組腎臟生存率無明顯差異(69.2%vs71.2%,P=0.66)。

圖2 感染組與不伴感染組重癥活動性LN患者的生存曲線對比

預(yù)后因素分析COX多因素回歸分析示感染(HR=0.032,95%CI 1.056～3.406)、CNS(HR=0.012,95%CI 1.207～4.507)和多器官損傷(HR=0.024,95%CI 1.160～7.926)是重癥LN患者3個(gè)月內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;年齡(HR=0.036,95%CI 1.001～1.032)和血液系統(tǒng)損傷(HR=0.013,95%CI 1.365～14.181)是3個(gè)月內(nèi)無法擺脫透析的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

討 論

近年來隨著診治水平的提升,LN患者預(yù)后明顯改善,但重癥LN預(yù)后仍較差。SLE活動導(dǎo)致腎功能惡化、狼瘡性心臟損害、CNS病變、腸道損傷等,器官損傷可同時(shí)或先后出現(xiàn),病情進(jìn)展迅速,合并感染時(shí)臨床診治困難,常危及生命需收住ICU。

哥倫比亞一項(xiàng)研究顯示ICU內(nèi)SLE患者,81.8%合并LN,42.2%伴感染,肺和CNS損傷比例分別為40%和20%,心臟和腸道受累各占11.1%[11]。本研究活動性LN患者腎外受累以CNS(19.8%)和心臟(15.8%)多見。CNS損傷是SLE的常見臨床并發(fā)癥,發(fā)生率4.3%～44.5%[12]。SLE活動初期頭痛、情緒異常等癥狀常被忽視,因此各項(xiàng)研究CNS損傷比例差異較大。SLE相關(guān)心臟損傷以心包炎最常見,發(fā)生率約25%,其次是狼瘡性心肌炎、心內(nèi)膜炎。雖然尸檢顯示亞臨床心臟損害發(fā)生率較高,但臨床檢出率很低[13]。本研究心臟損傷發(fā)生率稍高,可能與我科心臟磁共振檢查的普及有關(guān)[6]。

感染是SLE的常見并發(fā)癥,也是死亡的首要原因。LN患者由于免疫功能紊亂,低蛋白血癥、腎性貧血以及長期使用激素、免疫抑制劑,感染風(fēng)險(xiǎn)大幅升高。病原體通過分子模擬、表位擴(kuò)展、旁位活化等機(jī)制激活機(jī)體異常免疫反應(yīng)[14],進(jìn)一步加重病情或促進(jìn)SLE復(fù)發(fā)。感染部位多為肺和皮膚軟組織,可能與SLE活動破壞機(jī)體皮膚黏膜固有免疫屏障有關(guān)。病原體以革蘭陰性菌和真菌多見,對臨床抗菌藥物的選擇具有指導(dǎo)意義?；顒有訪N伴感染者血液系統(tǒng)及免疫功能受累更嚴(yán)重,臨床難以使用大劑量激素和免疫抑制劑,狼瘡活動不能得到有效控制,人、腎預(yù)后差[15]。

既往研究報(bào)道LN患者TMA發(fā)生率0.5%～10%[16-17],本研究17.6%的患者合并TMA,其中多器官損傷和LN伴心臟損傷者TMA發(fā)生率更高。多器官損傷者多為腎臟、CNS和心臟同時(shí)受累,狼瘡活動程度高,免疫功能損傷重。Drissa等[18]發(fā)現(xiàn)SLE持續(xù)活動、ACL陽性的患者更容易出現(xiàn)心臟損傷。ACL通過損傷內(nèi)皮細(xì)胞,誘導(dǎo)微血管血栓形成,進(jìn)而導(dǎo)致心肌缺血,影響心肌順應(yīng)性[19-20],進(jìn)一步加重心臟損害。目前SLE導(dǎo)致TMA相關(guān)機(jī)制尚不明確,本研究TMA發(fā)生率較高可能與SLE活動、自身抗體生成等有關(guān)。

既往研究報(bào)道ICU內(nèi)SLE患者在院死亡率29.6%～57.0%[21],本研究3個(gè)月死亡率為10.9%,可能與排除了重癥感染而無SLE活動的患者有關(guān)。感染、CNS和多器官損傷是重癥LN患者3個(gè)月內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CNS損傷與生活質(zhì)量降低,死亡率升高密切相關(guān)[22],SLE患者中10%～15%因腦血管疾病死亡[23]。臨床上需早期識別腎外受累,靈活運(yùn)用CT、磁共振、腸鏡等檢查評估器官功能損傷并采取有效治療手段逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展,避免多器官損傷[15]。感染和SLE活動互為因果,常形成惡性循環(huán)。SLE活動初期和感染急性期均可出現(xiàn)發(fā)熱,炎癥指標(biāo)顯著升高,而補(bǔ)體、自身抗體滴度正常,SLEDAI-2000評分低提示發(fā)熱與感染有關(guān),需予以抗感染治療并減少免疫抑制劑劑量,反之則需要加強(qiáng)免疫抑制治療。

小結(jié):本研究發(fā)現(xiàn)活動性LN患者TMA和感染發(fā)生率高,器官損傷嚴(yán)重,預(yù)后較差。臨床除了關(guān)注腎臟損傷,更需注意腎外器官損傷和感染的評估。早期控制感染和SLE活動,尋找更加安全有效的治療方法有助于改善預(yù)后。