術(shù)前化療在兒童顱內(nèi)惡性腫瘤中的應(yīng)用

王俊華 張玉琪 張慶琳 劉偉 李杰飛 陳拓宇

兒童顱內(nèi)腫瘤發(fā)病率在全球范圍內(nèi)僅次于白血病，其在15歲以下兒童腫瘤中居第2位，且以惡性腫瘤居多［1］。治療方法主要包括外科手術(shù)和放化療，放療作為年齡較大兒童顱內(nèi)腫瘤的主要治療方法，其晚期并發(fā)癥發(fā)生率較高，故盡可能推遲或避免放療［2］。最大程度手術(shù)切除腫瘤與預(yù)后改善密切相關(guān)［3-5］。如果腫瘤體積巨大、血運(yùn)豐富，加之患兒體重較輕、全身血容量較少，造成嚴(yán)重神經(jīng)功能損傷和失血過多的風(fēng)險增加，使得手術(shù)全切腫瘤極具挑戰(zhàn)性［6］，因此，外科手術(shù)聯(lián)合放化療方案成為目前研究熱點(diǎn)［7］。多項研究顯示，術(shù)前化療可以減小腫瘤體積和（或）改變血管分布，有助于最大程度切除腫瘤，從而提高手術(shù)安全性和改善患兒預(yù)后［8-13］。清華大學(xué)玉泉醫(yī)院回顧9例術(shù)前實(shí)施化療的兒童顱內(nèi)惡性腫瘤患者的診斷與治療過程，總結(jié)術(shù)前化療獲益患兒特點(diǎn)，并探討術(shù)前化療在兒童顱內(nèi)惡性腫瘤中的應(yīng)用價值。

臨床資料

一、臨床特點(diǎn)

1.納入與排除標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡≤14歲。（2）經(jīng)頭部和脊椎增強(qiáng)MRI檢查證實(shí)為顱內(nèi)和（或）椎管內(nèi)占位性病變。（3）臨床診斷為對化療敏感的惡性腫瘤。（4）均行術(shù)前化療。（5）化療后均行腫瘤切除術(shù)，并經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為惡性腫瘤。（6）排除腫瘤標(biāo)志物篩查呈陰性且臨床診斷為良性腫瘤可能性大的患兒。

2.一般資料選擇2017年1月至2019年8月在清華大學(xué)玉泉醫(yī)院神經(jīng)外科行術(shù)前化療的兒童顱內(nèi)惡性腫瘤患者共9例，男性6例，女性3例；年齡為45天至6歲，平均2.08歲。影像學(xué)檢查顯示，腫瘤分別位于松果體區(qū)5例，其中1例（例6）轉(zhuǎn)移至鞍區(qū)，第三腦室1例（例1），額顳葉和基底節(jié)區(qū)1例（例8，顱內(nèi)和椎管內(nèi)多處播散），第四腦室2例（例4、例5）；腫瘤最大徑40～105 mm，平均56.89 mm。血清腫瘤標(biāo)志物篩查，3例（例1、例2、例3）人絨毛膜促性腺激素（hCG）和（或）甲胎蛋白（AFP）呈陽性，其中例1血清hCG為14.91 U/L（0～5 U/L）、AFP（稀釋10倍）＞121 000 μg/L（0～7 μg/L），例2血 清AFP 42.40 μg/L，例3患 兒 血 清hCG為112.42 U/L、AFP 1599 μg/L；余6例均呈陰性。腰椎穿刺腦脊液檢查，9例均存在顱內(nèi)高壓。術(shù)前臨床診斷為生殖細(xì)胞腫瘤5例，髓母細(xì)胞瘤2例，松果體母細(xì)胞瘤1例，胚胎性腫瘤1例。9例顱內(nèi)惡性腫瘤患兒的臨床資料參見表1。

表1 9例顱內(nèi)惡性腫瘤患兒的臨床資料Table 1.Clinical data of 9 pediatric brain malignant tumors patients

二、術(shù)前化療及療效

1.化療方案本研究有6例患兒于化療前行腦室-腹腔分流術(shù)，2例（例2、例8）行腦室外引流術(shù)，余1例（例7）施行第三腦室底造瘺術(shù)，以引流腦積水。2例（例1、例4）采用卡鉑+依托泊苷方案，即卡鉑9.30 mg/kg（d1～2）+依托泊苷5 mg/kg（d1～2）；4例為順鉑+依托泊苷方案，即順鉑20 mg/m2（d1～5）+依托泊苷80 mg/m2（d1～5）；1例（例5）患兒采用卡鉑+依托泊苷+異環(huán)磷酰胺方案，即卡鉑100 mg/m2（d1～3）+依托泊苷100 mg/m2（d1～3）+異環(huán)磷酰胺1500 mg/m2（d1～3）；2例（例3、例7）行順鉑+依托泊苷+異環(huán)磷酰胺方案，即順鉑25 mg/m2（d1～3）+依托泊苷100 mg/m2（d1～3）+異環(huán)磷酰胺1500 mg/m2（d1～3）。6例患兒接受1個周期化療，2例（例2、例3）接受2個周期化療，1例（例9）接受3個周期化療（表2）。

2.療效及不良反應(yīng)（1）腫瘤體積變化：化療后有7例腫瘤體積縮小（圖1～3），1例（例1）體積增大，余1例（例4）于化療結(jié)束后第4天出現(xiàn)瘤卒中。（2）腫瘤標(biāo)志物變化：3例血清腫瘤標(biāo)志物陽性患兒，例1患兒化療后15 d，血清hCG降至正常水平（2.89 U/L），AFP（稀釋10倍）為8831 μg/L；例2化療后14 d，血清AFP降至正常水平（5.61 μg/L）；例3化療后10 d，血清hCG為52.25 U/L，AFP為786 μg/L。（3）不良反應(yīng)：化療后6例出現(xiàn)Ⅱ度及以上骨髓抑制，3例出現(xiàn)Ⅱ度及以上惡心嘔吐，未見其他不良反應(yīng)（表2）。

三、手術(shù)治療及預(yù)后

1.手術(shù)治療本組有5例腫瘤位于松果體區(qū)和1例位于第三腦室的患兒，采取經(jīng)胼胝體穹隆間入路；2例位于第四腦室的患兒，采取經(jīng)枕下后正中入路；1例位于額顳葉和基底節(jié)區(qū)的患兒，采取經(jīng)額葉皮質(zhì)造瘺術(shù)。術(shù)中均可見腫瘤血供不豐富、與周圍腦組織粘連不緊密，最大限度安全切除腫瘤。7例患兒腫瘤全切除，余2例（例8、例9）近全切除（表2，圖1～3）。

圖1 例6患兒頭部MRI檢查所見1a化療前矢狀位增強(qiáng)T1WI顯示，松果體區(qū)占位性病變，鞍上可見異常結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化（箭頭所示）1b化療后14 d矢狀位增強(qiáng)T1WI顯示松果體區(qū)病灶體積明顯縮小，鞍區(qū)異常病灶體積縮?。^所示）1c術(shù)后14 d矢狀位增強(qiáng)T1WI顯示，松果體區(qū)病灶全切除，鞍區(qū)病灶消失Figure 1 Head MRI findings of Case 6 Before chemotherapy,sagittal enhanced T1WI showed space occupying lesions in the pineal region,abnormal nodular enhancement was seen in the saddle(arrows indicate,Panel 1a).Two weeks after chemotherapy,sagittal enhanced T1WI showed that the volume of lesions in the pineal region was significantly reduced,the volume of abnormal lesions in the sellar region decreased(arrows indicate,Panel 1b).Two weeks after surgery,sagittal enhanced T1WI showed that the lesions in the pineal region were completely removed,and the lesions in the sellar region disappeared(Panel 1c).

表2 9例顱內(nèi)惡性腫瘤患兒的術(shù)前化療方案及化療后不良反應(yīng)和變化Table 2.Preoperative chemotherapy,adverse reactions and changes after the chemotherapy in 9 pediatric brain malignant tumors patients

2.病理診斷組織學(xué)形態(tài)，6/9例大片狀腫瘤細(xì)胞壞死或血管壁呈玻璃樣變性（圖4a，4b）；免疫組化染色，6/9例腫瘤組織Ki-67抗原標(biāo)記指數(shù)較其周圍組織明顯降低（圖4c）。術(shù)后經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)，生殖細(xì)胞腫瘤3例［包括1例惡性畸胎瘤（例1）、1例未成熟畸胎瘤（例2）和1例惡性混合性生殖細(xì)胞腫瘤（例3）］，松果體母細(xì)胞瘤2例（例6、例7），髓母細(xì)胞瘤2例（例4、例5），彌漫性中線膠質(zhì)瘤1例（例9），非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤（AT/RT）1例（例8）。

圖4 術(shù)后病理學(xué)檢查所見4a非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤可見大片腫瘤細(xì)胞凝固性壞死HE染色×40 4b非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤血管壁呈玻璃樣變性HE染色×100 4c髓母細(xì)胞瘤可見多處區(qū)域Ki-67抗原標(biāo)記指數(shù)較其周圍區(qū)域明顯降低免疫組化染色（EnVision二步法）×40Figure 4 Pathological examination AT/RT:coagulation necrosis in large areas of tumor(Panel 4a).HE staining×40 AT/RT:hyaline degeneration of vascular wall(Panel 4b).HE staining×100 Medulloblastoma:compared with the surrounding area,the positive rate of Ki-67 antigen labeling index was significantly decreased in multiple areas(Panel 4c).Immunohistochemical staining(EnVision)×40

3.預(yù)后9例患兒隨訪8～38個月，平均18個月。1例（例6）松果體母細(xì)胞瘤患兒術(shù)后8個月死亡，1例（例9）彌漫性中線膠質(zhì)瘤患兒術(shù)后9個月死亡，1例非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤患兒（例8）術(shù)后11個月死亡，死亡原因均為腫瘤復(fù)發(fā)；余6例患兒均生存（表1）。

討 論

術(shù)前化療在體部腫瘤，如乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）及消化道腫瘤等中的應(yīng)用已非常廣泛，可提高手術(shù)切除率，降低手術(shù)導(dǎo)致的病殘率，改善生活質(zhì)量。然而顱內(nèi)腫瘤實(shí)施術(shù)前化療的經(jīng)驗較為缺乏。國內(nèi)僅見分泌型生殖細(xì)胞腫瘤應(yīng)用術(shù)前化療的報道［14-15］。國外有多個小樣本研究和個案報道證明術(shù)前化療在多種兒童顱內(nèi)腫瘤中的應(yīng)用價值，如髓母細(xì)胞瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、原始神經(jīng)外胚層腫瘤（PNET）、脈絡(luò)叢癌、高級別膠質(zhì)瘤、松果體母細(xì)胞瘤及室管膜瘤等，上述研究均證實(shí)術(shù)前化療可以減少術(shù)中出血量和縮小腫瘤體積，可增加腫瘤周圍組織的纖維化，使腫瘤邊界更加清晰，更易全切除腫瘤［8-14，16-18］。

實(shí)施術(shù)前化療的前提是明確腫瘤性質(zhì)，由于獲取病理標(biāo)本困難，臨床醫(yī)師的臨床診斷尤為重要，首先必須明確腫瘤是否為惡性，腫瘤播散或轉(zhuǎn)移、腫瘤標(biāo)志物篩查呈陽性均有助于明確惡性腫瘤的診斷。本組9例患兒惡性腫瘤診斷正確率為9/9，其中病理類型的診斷正確率為7/9，有2例臨床診斷錯誤，其中1例（例6）松果體母細(xì)胞瘤和1例（例9）彌漫性中線膠質(zhì)瘤臨床診斷為生殖細(xì)胞腫瘤，術(shù)前化療前考慮到鑒別診斷不能排除胚胎性腫瘤和膠質(zhì)瘤，故所選化療藥物為順鉑和依托泊苷，是對多種惡性腫瘤均敏感的藥物。鉑劑屬于烷化劑，是細(xì)胞周期非特異性藥物，其藥理學(xué)作用為影響DNA轉(zhuǎn)錄和修復(fù)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤常用的鉑劑為順鉑和卡鉑，二者作用機(jī)制相同，順鉑的腎毒性、耳毒性及消化道反應(yīng)較重，而卡鉑的骨髓抑制更為嚴(yán)重［19］。依托泊苷屬于植物類化療藥物，為M期特異性藥物，干擾DNA合成和復(fù)制。異環(huán)磷酰胺亦屬于烷化劑、周期非特異性藥物，常用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。因化療時會輸注大量液體，加重顱內(nèi)高壓癥狀，故化療前應(yīng)積極行腦積水分流術(shù)以改善顱內(nèi)高壓?；熀蟪Ｒ姴涣挤磻?yīng)主要為骨髓抑制，化療后需監(jiān)測血常規(guī)變化。

圖3 例8患兒頭部MRI檢查所見3a化療前橫斷面T2WI顯示右側(cè)額顳葉和基底節(jié)區(qū)占位性病變（箭頭所示），雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、右側(cè)腦橋小腦角區(qū)多發(fā)結(jié)節(jié)樣異常信號影，考慮播散3b化療后7 d橫斷面T2WI顯示上述病變體積縮小不明顯（箭頭所示）3c術(shù)后7 d橫斷面T2WI顯示主要病灶近全切除，轉(zhuǎn)移病灶明顯縮小（箭頭所示）Figure 3 Head MRI findings of Case 8 Before chemotherapy,axial T2WI showed lesions in the right frontotemporal basal ganglia(arrows indicate),and bilateral medial temporal lobe,right cerebel lopontineangle area could see multiple nodular abnormal signal shadows,considering multiple metastasis(Panel 3a).Seven days after chemotherapy,axial T2WI showed the volume of lesions was not significantly reduced(arrows indicate,Panel 3b).Seven days after surgery,axial T2WI showed the main lesion in the target area was subtotally removed,and the metastatic lesions were significantly reduced(arrows indicate,Panel 3c).

國外有研究顯示，術(shù)前實(shí)施1～4個周期的化療再行手術(shù)切除的適應(yīng)證為：腫瘤在開始縮小后又重新生長，重復(fù)化療周期后腫瘤體積未進(jìn)一步縮小，或者出現(xiàn)新的急性或緊急的影像學(xué)改變（例如瘤內(nèi)出血）［11，18］。本研究9例患兒基本上為化療1周期后1～2周復(fù)查MRI評估化療效果，因病例缺乏病理診斷，術(shù)前實(shí)施化療前均依據(jù)臨床診斷，故化療后實(shí)施手術(shù)比較積極，手術(shù)后根據(jù)術(shù)后病理及結(jié)合術(shù)前化療的反應(yīng)性，重新制定術(shù)后輔助化療方案繼續(xù)進(jìn)行治療。另外，生殖細(xì)胞瘤的治療無需手術(shù)，僅需放化療即可使腫瘤完全消失，預(yù)后良好，且生殖細(xì)胞瘤對化療有較高的敏感性，一般化療后2周內(nèi)即可作出鑒別診斷［20］，若化療后2周腫瘤不能達(dá)到完全緩解即可排除生殖細(xì)胞瘤診斷，可予手術(shù)切除。

本組9例患兒術(shù)前化療后有1例腫瘤體積增大，1例瘤卒中，余7例均有不同程度縮小，有2例為播散病灶，術(shù)前化療后即實(shí)施手術(shù)切除主要病灶，術(shù)后復(fù)查MRI顯示播散病灶明顯減少甚至消失（圖1，3）。顱后窩腫瘤特別是位于第四腦室或腦橋小腦角區(qū)的髓母細(xì)胞瘤或室管膜瘤，從第四腦室底或后組腦神經(jīng)安全剝離腫瘤以實(shí)現(xiàn)最大程度切除非常重要。本組有1例（例5）髓母細(xì)胞瘤患兒化療后腫瘤體積縮小并與腦干背側(cè)出現(xiàn)間隙（圖2），提高了腫瘤切除的安全性。進(jìn)一步證明術(shù)前化療可使患者獲益。本組有1例髓母細(xì)胞瘤患兒化療后出現(xiàn)了瘤卒中，考慮瘤卒中可能與該例患兒化療前腦積水行腦室-腹腔分流術(shù)后顱內(nèi)減壓有關(guān)。

圖2 例5患兒頭部MRI檢查所見2a化療前矢狀位增強(qiáng)T1WI顯示，第四腦室占位性病變（箭頭所示），腫瘤明顯壓迫腦干，考慮髓母細(xì)胞瘤2b化療后10 d矢狀位增強(qiáng)T1WI顯示第四腦室病灶體積較前縮?。^所示），腫瘤與腦干之間出現(xiàn)間隙2c術(shù)后7 d矢狀位增強(qiáng)T1WI顯示第四腦室病灶全切除Figure 2 Head MRI findings of Case 5 Before chemotherapy,sagittal enhanced T1WI showed space occupying lesions in the fourth ventricle(arrow indicates),severely compressing the brain stem,which considered as medulloblastoma(Panel 2a).Ten days after chemotherapy,sagittal enhanced T1WI showed that the volume of lesions in the fourth ventricle was reduced(arrow indicates),and there was a gap between the tumor and the brain stem(Panel 2b).Seven days after surgery,sagittal enhanced T1WI showed that the lesions in the fourth ventricle were completely removed(Panel 2c).

既往報道顯示，化療后的病理改變有腫瘤細(xì)胞壞死，含鐵血黃素沉積，增生的纖維化組織包繞腫瘤細(xì)胞位于腫瘤和正常神經(jīng)膠質(zhì)組織之間，血管壁變 性 壞 死 等［11，16，21］。本 組6例 術(shù) 后HE染 色 可 見 多處血管壁玻璃樣變性，或大片區(qū)域凝固性壞死，或Ki-67抗原標(biāo)記指數(shù)降低（圖4）。上述改變提示化療可使腫瘤血運(yùn)減少，進(jìn)一步證明化療的有效性。

綜上所述，對于臨床診斷為對化療敏感、手術(shù)難度較高、預(yù)計風(fēng)險較大的兒童顱內(nèi)腫瘤，可考慮行術(shù)前化療，提高手術(shù)安全性及促使腫瘤最大程度切除，減少術(shù)后并發(fā)癥，改善患兒生活質(zhì)量。后續(xù)將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，得出更有價值的結(jié)果，以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

利益沖突無