皮質(zhì)下梗死后認(rèn)知功能障礙與白質(zhì)纖維束完整性的擴(kuò)散張量成像研究

凌晴 辛?xí)澡?湯薈冬

腦卒中后認(rèn)知功能障礙（PSCI）發(fā)病率較高，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)病率為20%～80%［1］，我國(guó)基于社區(qū)人群的流行病學(xué)調(diào)查顯示其總體發(fā)病率高達(dá)80.97%［2］，嚴(yán)重影響日常生活活動(dòng)能力和社會(huì)功能，目前已成為國(guó)內(nèi)外腦卒中研究的熱點(diǎn)。腦卒中后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，既往研究多針對(duì)梗死灶局部或皮質(zhì)病變［3-4］，而關(guān)于皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)損傷對(duì)腦卒中后認(rèn)知功能障礙發(fā)病機(jī)制影響的研究較少［5］。近年發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)完整性破壞可以引起認(rèn)知功能減退［6-8］，鑒于此，本研究以皮質(zhì)下梗死后認(rèn)知功能障礙患者為研究對(duì)象，采用擴(kuò)散張量成像（DTI）分析關(guān)鍵腦區(qū)白質(zhì)纖維束的完整性和損傷程度，以探討腦卒中后認(rèn)知功能障礙形成的腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標(biāo)準(zhǔn)（1）缺血性卒中的診斷符合《中國(guó)腦血管疾病分類2015》［9］診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭部CT或MRI檢查證實(shí)。（2）首次發(fā)作。（3）年齡30～69歲。（4）病程3～12周。（5）受教育程度≥5年。（6）單側(cè)病變且病灶位于內(nèi)囊和基底節(jié)區(qū)，無(wú)皮質(zhì)受累。（7）存在明確的認(rèn)知功能障礙，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)價(jià)量表（MoCA）評(píng)分＜26。（8）生命體征平穩(wěn)。（9）無(wú)MRI檢查禁忌證。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)（1）既往有腦卒中病史。（2）雙側(cè)病變。（3）小腦或腦干梗死。（4）存在其他導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的病因。（5）既往罹患其他腦部疾病或有腦部手術(shù)史。（6）既往有惡性腫瘤史。（7）生命體征不平穩(wěn)或重要器官功能衰竭。（8）不能配合完成MRI檢查。

3.一般資料選擇2016年3月至2018年12月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)科和復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科住院治療的皮質(zhì)下梗死患者37例，男性29例，女性8例；年齡37～69歲，平均為（52.27±7.76）歲；受教育程度5～22年，平均（9.62±3.77）年；病程21～74 d，平均（32.81±10.59）d；病變位于左側(cè)19例（51.35%），右側(cè)18例（48.65%）。

二、研究方法

1.認(rèn)知功能評(píng)價(jià)所有患者均于發(fā)病后21～74 d采用MoCA量表北京版評(píng)價(jià)認(rèn)知功能，包括視空間與執(zhí)行功能（5分）、命名（3分）、注意力（6分）、語(yǔ)言（3分）、抽象思維（2分）、延遲回憶（5分）和定向力（6分）共8個(gè)認(rèn)知域，總評(píng)分30，評(píng)分≥26為認(rèn)知功能正常、＜26為認(rèn)知功能障礙，受教育程度≤12年者總評(píng)分加1。

2.MRI檢查（1）檢查方法：所有患者均于評(píng)價(jià)認(rèn)知功能的同時(shí)，采用德國(guó)Siemens公司生產(chǎn)的Magnetom Skyra 3.0T超導(dǎo)MRI掃描儀行DTI掃描，采取自旋回波序列-回波平面成像（SE-EPI），掃描參數(shù)為，重復(fù)時(shí)間（TR）8600 ms、回波時(shí)間（TE）95 ms，掃描視野（FOV）256 mm×256 mm，矩陣128×128，層厚2 mm、層間距為零，掃描層數(shù)75層，擴(kuò)散梯度方向30個(gè)，b為1000 s/mm2。（2）數(shù)據(jù)采集與處理：采用MRIcron（http：//www.mccausl and center.sc.edu/mricro/mricron）、FSL（http：//fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/）和PANDA（http：//www.nitrc.org/projects/panda）工 具 包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，采用MRIcron工具包的dcm2niigui工具將原始DICOM圖像轉(zhuǎn)換為NIFTI格式；采用FSL工具包的fslroi工具提取b0圖像，BET工具對(duì)b0圖像剝離頭皮，制作腦組織模板；eddy_correct工具行DTI圖像渦流校正和頭動(dòng)校正；dtifit工具擬合計(jì)算生成DTI各項(xiàng)參數(shù)；flirt線性配準(zhǔn)工具將DTI圖像經(jīng)3D-T1WI圖像配準(zhǔn)至加拿大蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所（MNI）坐標(biāo)空間，行高斯平滑；基于約翰·霍普金斯大學(xué)白質(zhì)模板（JHU ICBM-DTI-81）將全腦分割為50個(gè)主要腦白質(zhì)區(qū)，最終提取相應(yīng)興趣區(qū)（ROI），計(jì)算各腦區(qū)部分各向異性（FA）?；谏鲜霾襟E采用PANDA工具包批處理以獲得各興趣區(qū)的FA值，評(píng)價(jià)白質(zhì)纖維束微結(jié)構(gòu)改變和損傷程度。

3.統(tǒng)計(jì)分析方法采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，全腦關(guān)鍵興趣區(qū)白質(zhì)纖維束FA值與MoCA評(píng)分的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析和偏相關(guān)分析，并采用多因素線性逐步回歸分析驗(yàn)證二者的線性數(shù)量關(guān)系（α入=0.05，α出=0.05）。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

Pearson相關(guān)分析顯示，皮質(zhì)下梗死后認(rèn)知功能障礙患者M(jìn)oCA評(píng)分與胼胝體膝部和壓部，患側(cè)內(nèi)囊前肢、前后放射冠、矢狀層和鉤束，雙側(cè)外囊、扣帶回、海馬、穹隆、上縱束（SLF）、下額枕束（IFOF）和內(nèi)囊晶狀體后部FA值呈正相關(guān)（均P＜0.05，表1）；偏相關(guān)分析顯示，MoCA評(píng)分與患側(cè)內(nèi)囊前肢、前后放射冠、鉤束、上縱束和下額枕束，健側(cè)扣帶回及雙側(cè)外囊FA值呈正相關(guān)（均P＜0.05，表2）。進(jìn)一步行多因素線性逐步回歸分析，獲得回歸方程Y（MoCA評(píng)分）=-12.465+57.161（患側(cè)上縱束FA值）+29.977（患側(cè)下額枕束FA值），表明患側(cè)上縱束和下額枕束FA值與MoCA評(píng)分存在線性回歸關(guān)系（均P＜0.05，表3）。上縱束和下額枕束的白質(zhì)纖維束分布參見(jiàn)圖1。

圖1 頭部DTI檢查所見(jiàn)1a上縱束是連接大腦前后的雙向聯(lián)絡(luò)神經(jīng)纖維（藍(lán)色區(qū)域所示），位于島葉上方，連接額顳頂枕葉1b下額枕束是穿過(guò)顳葉和島葉深部的長(zhǎng)聯(lián)絡(luò)神經(jīng)纖維（綠色區(qū)域所示），連接額顳枕葉和基底節(jié)區(qū)Figure 1 Brain DTI findings The superior longitudinal fasciculus(SLF)was a pair of long bidirectional association fiber bundle that extended above the insula and connected the frontal,occipital,parietal and temporal lobes(blue areas indicate,Panel 1a).The inferior fronto-occipital fasciculus(IFOF)was a long associative bundle that passed through in the depth of temporal lobe and insula,connecting occipital cortex,temporo-basal areas and the frontal lobe(green areas indicate,Panel 1b).

表1 全腦關(guān)鍵興趣區(qū)白質(zhì)纖維束FA值與MoCA評(píng)分的Pearson相關(guān)分析Table 1.Pearson correlation analysis of FA values in the key ROIs and MoCA score

表2 全腦關(guān)鍵興趣區(qū)白質(zhì)纖維束FA值與MoCA評(píng)分的偏相關(guān)分析Table 2.Partial correlation analysis of FA values in the key ROIs and MoCA score

表3 全腦關(guān)鍵興趣區(qū)白質(zhì)纖維束FA值與MoCA評(píng)分的多因素線性逐步回歸分析Table 3.Multiple linear regression analysis of FA values in the key ROIs and MoCA score

討 論

腦卒中后認(rèn)知功能障礙系指腦卒中后發(fā)生的認(rèn)知功能減退，是腦卒中的嚴(yán)重并發(fā)癥，也是血管性認(rèn)知損害（VCI）的重要亞型。皮質(zhì)下梗死后認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，除梗死灶局部直接造成腦結(jié)構(gòu)損傷外，腦白質(zhì)纖維束完整性破壞也影響皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)連接以及關(guān)鍵腦區(qū)之間聯(lián)系，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。

DTI是無(wú)創(chuàng)性白質(zhì)纖維束成像技術(shù)，可用于腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)損傷的定位診斷，F(xiàn)A值是其常用參數(shù)，是評(píng)價(jià)腦卒中患者白質(zhì)纖維束完整性和致密性的重要指標(biāo)［10］。近年研究顯示，F(xiàn)A值與記憶力、執(zhí)行功能等認(rèn)知域之間存在明顯關(guān)聯(lián)性［11-12］，可作為認(rèn)知功能的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)。MoCA量表判斷認(rèn)知功能障礙具有更高的敏感性和特異性，可較好反映出認(rèn)知功能障礙程度［13-14］。因此，本研究采用DTI評(píng)估皮質(zhì)下梗死后認(rèn)知功能障礙患者白質(zhì)纖維束完整性損傷部位和嚴(yán)重程度，通過(guò)分析關(guān)鍵腦區(qū)FA值與MoCA評(píng)分的相關(guān)性和線性數(shù)量關(guān)系，篩選出關(guān)鍵興趣區(qū)，偏相關(guān)分析顯示，MoCA評(píng)分與患側(cè)內(nèi)囊前肢、前后放射冠、鉤束、上縱束和下額枕束，健側(cè)扣帶回及雙側(cè)外囊FA值呈正相關(guān)；進(jìn)一步將MoCA評(píng)分作為因變量，將上述關(guān)鍵興趣區(qū)FA值作為自變量，獲得多因素線性逐步回歸方程，Y（MoCA評(píng)分）=-12.465+57.161（患側(cè)上縱束FA值）+29.977（患側(cè)下額枕束FA值），表明患側(cè)上縱束和下額枕束FA值與MoCA評(píng)分存在線性回歸關(guān)系，因此認(rèn)為，通過(guò)DTI定量分析這兩條白質(zhì)纖維束可以預(yù)測(cè)認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度。有學(xué)者將皮質(zhì)下缺血性腦血管病患者分為非癡呆型血管性認(rèn)知損害組和認(rèn)知功能正常組，比較二者白質(zhì)纖維束的完整性以及認(rèn)知功能障礙與腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，認(rèn)知損害組FA值顯著降低的腦區(qū)有胼胝體、右側(cè)內(nèi)囊、雙側(cè)放射冠和丘腦后輻射，左側(cè)扣帶、雙側(cè)下縱束、右側(cè)上縱束和雙側(cè)下額枕束等，同時(shí)大腦連合纖維、聯(lián)絡(luò)纖維和投射纖維均存在不同程度的白質(zhì)改變［15-16］，與本研究結(jié)果相符。然而本研究未設(shè)立認(rèn)知功能正常的對(duì)照組，故在廣泛受損的腦區(qū)中通過(guò)多因素線性逐步回歸分析篩選與認(rèn)知功能呈線性回歸關(guān)系的白質(zhì)纖維束，從而得出通過(guò)DTI定量分析患側(cè)上縱束和下額枕束FA值可以預(yù)測(cè)認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度。

白質(zhì)纖維束可以分為連接雙側(cè)大腦半球皮質(zhì)的連合纖維、同側(cè)大腦半球皮質(zhì)間相互聯(lián)系的聯(lián)絡(luò)纖維和連接大腦皮質(zhì)與皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)上下行走向的投射纖維。聯(lián)絡(luò)纖維主要包括上下縱束、上下額枕束、鉤束和扣帶等纖維，其中，上縱束是連接大腦前后的雙向聯(lián)絡(luò)神經(jīng)纖維，位于島葉上方和半卵圓中心外側(cè)，貫穿額顳頂枕葉；下額枕束主要連接額葉與枕葉。本研究發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)下梗死患者聯(lián)絡(luò)纖維中上縱束和下額枕束結(jié)構(gòu)完整性與認(rèn)知功能密切相關(guān)，可能是額葉-皮質(zhì)下環(huán)路的交互連接傳導(dǎo)損傷所致。Zuo等［17］基于DTI的認(rèn)知功能研究顯示，基底節(jié)區(qū)梗死后認(rèn)知功能障礙患者胼胝體、穹隆、雙側(cè)前放射冠、下額枕束和上縱束、患側(cè)皮質(zhì)脊髓束、大腦腳、內(nèi)囊后肢和健側(cè)外囊FA值均下降，提示上縱束和下額枕束損傷與認(rèn)知功能障礙相關(guān)，與本研究結(jié)論相一致。Koyama等［18-19］同樣發(fā)現(xiàn)，上縱束相對(duì)部分各向異性（rFA）值與缺血性和出血性卒中患者認(rèn)知功能評(píng)分密切相關(guān)，提示上縱束在腦卒中后認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，通過(guò)DTI評(píng)估上縱束完整性可以預(yù)測(cè)腦卒中后的認(rèn)知功能。Chen等［20］還發(fā)現(xiàn)雙側(cè)丘腦前輻射、下縱束、下額枕束和右側(cè)上縱束平均擴(kuò)散率（MD）與記憶功能呈負(fù)相關(guān)。MD值也是DTI的定量指標(biāo)，腦卒中相關(guān)研究中FA值較MD值可以更敏感地反映腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的完整性，故本研究以FA值為主要定量指標(biāo)。除外腦卒中后認(rèn)知功能障礙，2型糖尿病患者腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性與認(rèn)知功能的關(guān)系也備受關(guān)注，糖尿病后認(rèn)知功能障礙患者白質(zhì)纖維中右側(cè)下額枕束和下縱束完整性破壞可以加速情景記憶和注意力損害［21］。上述針對(duì)不同病因致認(rèn)知功能障礙的研究均表明上縱束和下額枕束完整性改變可以作為認(rèn)知功能障礙的影像學(xué)標(biāo)記。然而，通過(guò)DTI探討腦卒中后認(rèn)知功能障礙的受損腦區(qū)并不統(tǒng)一。針對(duì)腔隙性梗死的研究顯示，胼胝體體部和膝部FA值下降［7］。本研究Pearson相關(guān)分析顯示，胼胝體存在廣泛損傷，胼胝體膝部和壓部均與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)關(guān)系，但進(jìn)一步的偏相關(guān)分析和多因素線性逐步回歸并未驗(yàn)證二者與MoCA評(píng)分有線性回歸關(guān)系，推測(cè)可能與所納入患者梗死部位不同有關(guān)。此外，通過(guò)白質(zhì)纖維束數(shù)目評(píng)估其完整性的認(rèn)知功能研究顯示，輕度認(rèn)知損害（MCI）患者記憶力與右側(cè)鉤束數(shù)目減少相關(guān)，而語(yǔ)言和視空間功能與右側(cè)扣帶數(shù)目減少相關(guān)［22］。雖然上述各項(xiàng)研究采用DTI評(píng)價(jià)白質(zhì)纖維束完整性的方法不同，但均為白質(zhì)纖維束完整性與認(rèn)知功能的相關(guān)性研究拓展了思路。

既往有研究發(fā)現(xiàn)，與受損白質(zhì)纖維束相連的灰質(zhì)和海馬均發(fā)生萎縮［23］。因此，本研究仍存在一些不足之處，僅采用DTI探討皮質(zhì)下梗死后認(rèn)知功能障礙與特定白質(zhì)纖維束之間的關(guān)系，如果能夠結(jié)合灰質(zhì)體積和fMRI等神經(jīng)影像技術(shù)深入探討白質(zhì)和灰質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能變化，將更有助于闡明腦卒中后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機(jī)制并預(yù)測(cè)預(yù)后。

綜上所述，正常的認(rèn)知功能基于廣泛的白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)完整。通過(guò)DTI識(shí)別白質(zhì)纖維束損傷部位并通過(guò)FA值定量分析損傷程度，對(duì)腦卒中后認(rèn)知功能障礙的早期診斷、精準(zhǔn)治療和預(yù)測(cè)預(yù)后具有重要指導(dǎo)意義。

利益沖突無(wú)