被誤診為線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作的神經(jīng)梅毒一例

袁俊 王思紛 付潔 黃志宏 唐震宇 漆學良

患者男性，32歲。主因頭痛10天、視物模糊1周，于2017年12月15日入院?；颊呷?院10天前無明顯誘因出現(xiàn)持續(xù)性全頭部脹痛，不伴發(fā)熱、惡心嘔吐；7天前晨起視物模糊、亮光閃爍，無視物重影、黑蒙、眩暈等癥狀，伴近記憶力減退，無肢體活動障礙及感覺異常；2天前（2017年12月13日）至當?shù)蒯t(yī)院就診，頭部MRI檢查提示右側(cè)顳頂枕葉及右側(cè)島葉急性梗死，遂收入院，經(jīng)阿司匹林、阿托伐他汀抗血小板聚集及調(diào)脂穩(wěn)定斑塊治療癥狀未見好轉(zhuǎn)，為求進一步診治遂轉(zhuǎn)至我院。既往身體健康，否認傳染性疾病病史、不潔性生活史，否認輸血史、毒物或者化學物品接觸史，有煙、酒嗜好，家族史無特殊。

診斷與治療過程入院后體格檢查：患者身高170 cm，體重60 kg，體溫36.6℃，呼吸13次/min，心率為88次/min，血壓為125/78 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），心、肺、腹部查體未見異常。神志清楚，近記憶力減退。床旁手試法粗測視野左側(cè)同向偏盲，雙側(cè)眼球活動自如，各向運動充分，無凝視麻痹，無眼震及復視；雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射遲鈍，調(diào)節(jié)反射存在。雙側(cè)面部痛觸覺對稱正常，雙側(cè)額紋、鼻唇溝對稱等深；粗測雙耳聽力正常，伸舌居中。雙側(cè)肢體痛觸覺對稱正常，深感覺基本正常。四肢肌力5級，肌張力正常。四肢腱反射對稱存在，雙側(cè)病理征陰性；頸部柔軟，腦膜刺激征陰性。實驗室檢查：血常規(guī)白細胞計數(shù)10.43×109/L［（3.50～9.50）×109/L］、單核細胞絕對值為0.59×109/L［（0～0.50）×109/L］，全 血 乳 酸（Lac）2.46 mmol/L（0.10～2.70 mmol/L），血清C-反應蛋白（CRP）15.80 mg/L（0～8 mg/L），血 糖5.08 mmol/L（3.90～6.10 mmol/L）、糖化血紅蛋白（HbA1c）5.90%（4%～6%），其余各項指標均于正常參考值范圍。入院后胸部X線檢查未發(fā)現(xiàn)異常，擬診急性缺血性卒中待查。入院當日予阿司匹林100 mg/d、阿托伐他汀20 mg/d口服，依達拉奉30 mg/次（2次/d）靜脈滴注。入院次日因癲發(fā)作加用苯巴比妥0.10 g/次（2次/d）肌肉注射、奧卡西平0.15 g/次（2次/d）口服。入院第2天梅毒螺旋體血凝試驗（TPHA）陽性，經(jīng)追問病史獲知既往有冶游史，2年前于外院確診為“梅毒性腦膜炎”并接受“驅(qū)梅”治療；入院第3天快速血漿反應素試驗（RPR）提示原倍陽性；4天后3小時視頻腦電圖監(jiān)測呈異常腦電活動，右側(cè)半球生理節(jié)律減弱；可見慢波和樣放電，均以右側(cè)前頭部顯著；臨床表現(xiàn)為全面性強直-陣攣發(fā)作（GTCS，圖1）。入院后第4天腰椎穿刺腦脊液檢查外觀清亮、透明，壓力為190 mm H2O（1 mm H2O=9.81×10-3kPa，80～180 mm H2O），白細胞計數(shù)為0［（0～5）×106/L］，蛋白定量為466.79 mg/L（150～450 mg/L）、葡萄糖為4.15 mmol/L（2.30～4.50 mmol/L）、氯 化 物 水 平 為124 mmol/L（120～132 mmol/L）；微生物（細菌、真菌、結(jié)核桿菌、新型隱球菌）培養(yǎng)陰性，巨細胞病毒（CMV）、單純皰疹病毒（HSV）、水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）抗體檢測，以及TPHA試驗和RPR試驗均呈陰性。入院第5天頭部MRI平掃顯示，右側(cè)顳頂枕皮質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)局限性腫脹，呈稍長T1稍長T2信號，DWI呈稍高信號；冠狀位T2-FLAIR成像可見右側(cè)顳頂枕區(qū)皮質(zhì)呈稍高信號影（圖2a～2d）；橫斷面增強掃描可見局部軟腦膜血管增多并呈線樣強化，右側(cè)顳頂枕區(qū)皮質(zhì)水腫區(qū)未見異常強化信號（圖2e）。鑒于患者影像學改變及臨床表現(xiàn)不排除線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS），遂行線粒體DNA（mtDNA）熱點突變檢測；因既往有梅毒性腦膜炎病史，不排除神經(jīng)梅毒（NS）之可能，停用腦血管病相關治療藥物，改用青霉素4×106U/次（6次/d）連續(xù)靜脈滴注，繼續(xù)以苯巴比妥和奧卡西平治療。入院第8天頭部MRA和MRS檢查顯示，右側(cè)顳枕葉病灶區(qū)域血管增多、增粗；相應皮質(zhì)及皮質(zhì)下膽堿（Cho）峰較對側(cè)升高、N-乙酰天冬氨酸（NAA）峰較對側(cè)減低；膽堿/肌酸（Cho/Cr）和Cho/NAA比值明顯升高、NAA/Cr明顯降低；病灶區(qū)NAA峰右側(cè)1.33 pm處可見Lac峰。入院第9天mtDNA熱 點 突 變 檢 測 顯 示，A3243G、T3271C、C3093G、G3244A、A3252G、C3256T、T3258C、A3260G、T3291C均陰性。青霉素治療第4天后（2017年12月25日）頭痛癥狀明顯緩解，視力改善，未再出現(xiàn)樣發(fā)作，最終診斷為神經(jīng)梅毒；青霉素治療第10天（2017年12月31日）再次行TPHA試驗仍呈陽性，RPR試驗仍原倍陽性；青霉素治療第14天（2018年1月4日）出院，出院時無癲發(fā)作，無頭痛，視力改善，記憶力仍稍差；囑返回當?shù)乩^續(xù)接受青霉素治療。出院4個月時電話隨訪無復發(fā)，一般情況尚可。

圖1 3小時視頻腦電圖顯示樣放電，以右側(cè)前頭部顯著（箭頭所示）Figure 1 A 3-hour video EEG showed an epileptiform discharge,especialy at the right front head(arrows indicate).

圖2 入院第5天頭部MRI檢查所見2a橫斷面T1WI顯示右側(cè)顳頂枕葉皮質(zhì)腫脹，伴片狀低信號2b，2c橫斷面T2WI顯示右側(cè)顳頂枕葉皮質(zhì)片狀腦回樣高信號2d橫斷面DWI顯示右側(cè)顳頂枕葉皮質(zhì)腦回樣高信號2e橫斷面增強T1WI掃描顯示，局部軟腦膜血管增多并呈線樣強化，右側(cè)顳頂枕區(qū)皮質(zhì)水腫區(qū)未見異常強化信號2f MRA顯示，右大腦中動脈增粗，分支較對側(cè)增多，其余顱內(nèi)動脈未見明顯異常Figure 2 Brain MRI findings at the fifth day of admission Axial T1WI showed swelling on the right temporal parietal occipital cortex with lamellar low signal(Panel 2a).Axial T2WI demonstrated a laminar high signal on the right temporal parietal occipital cortex(Panel 2b,2c).Axial DWI showed a lamellar high signal on the right temporal parietal occipital cortex(Panel 2d).Axial enhanced T1WI showed that the local leptomeningeal vessels increased and showed linear enhancement,and there was no abnormal enhancement signal in the right temporal and parietal-occipital cortical edema area(Panel 2e).MRA showed thickening and extension of the right middle cerebral artery and increased branches,and no obvious abnormalities in the remaining intracranial arteries(Panel 2f).

討 論

圖3 MRS檢查顯示，右側(cè)顳頂葉病變區(qū)域NAA峰降低，并可見Lac峰Figure 3 MRS examine showed remarkable decline of the NAA peak on the right temporal parietal region of interest and lower the Lac peak.

神經(jīng)梅毒是梅毒蒼白密螺旋體侵犯腦膜和（或）腦實質(zhì)引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，臨床表現(xiàn)復雜多樣，早期癥狀及影像學表現(xiàn)無明顯特異性，常被誤診為腦梗死、腦炎、神經(jīng)膠質(zhì)瘤或脫髓鞘疾病等［1］。本文病例為影像學改變似MELAS的青年神經(jīng)梅毒，頭部MRI檢查以右側(cè)顳頂枕葉皮質(zhì)長T1、長T2信號為主征，高度模仿MELAS綜合征，且臨床癥狀也與MELAS極為相似。該患者既往有梅毒性腦膜炎病史，本次入院后血漿TPHA試驗呈陽性、血漿RPR試驗原倍陽性，但腦脊液TPHA試驗、RPR試驗均呈陰性，腦脊液細胞計數(shù)正常，疑似MELAS和神經(jīng)梅毒，經(jīng)mtDNA熱點突變檢測呈陰性且青霉素治療有效，最終確診神經(jīng)梅毒。根據(jù)文獻報道，有梅毒病史的患者再次感染梅毒螺旋體（TP）時臨床表現(xiàn)和實驗室檢查大多不典型［2］。神經(jīng)梅毒的診斷需綜合考慮患者病史、臨床癥狀、梅毒血清學檢查、腦脊液檢查、影像學特點和其他病理生理指標的 改 變［3-4］，其 中 以 癲發(fā) 作 為 主 要 表 現(xiàn) 的 青 年 患者，尤其伴有認知功能障礙及精神癥狀者，需考慮神經(jīng)梅毒和MELAS的可能，診斷與鑒別診斷可從臨床癥狀、實驗室檢查和影像學特點進行綜合分析。（1）根據(jù)臨床癥狀鑒別：神經(jīng)梅毒可致偏癱、四肢癱瘓、感覺異常、頭痛、視力下降、感覺性共濟失調(diào)、認知功能下降等多種臨床表現(xiàn)；而MELAS綜合征首發(fā)或前驅(qū)癥狀也可表現(xiàn)為頭痛、視力及聽力下降等，數(shù)天后出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀或體征，偏頭痛、類偏頭痛樣癥狀及癲發(fā)作是MELAS最常見的臨床表現(xiàn)［5］。本文患者以頭痛、視物模糊為首發(fā)癥狀，隨著病情的進展出現(xiàn)樣發(fā)作，與MELAS十分相似；但是MELAS患者大多存在多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，發(fā)作期常見癲、頭痛、皮質(zhì)盲、惡心嘔吐、身材矮小、認知功能減退，以及精神行為異常等癥狀［6-7］。而本文病例并未發(fā)現(xiàn)多系統(tǒng)受累現(xiàn)象，因此可以從臨床癥狀上初步進行鑒別。（2）實驗室檢查：腦脊液RPR陽性可確診神經(jīng)梅毒，但陰性結(jié)果亦不能排除神經(jīng)梅毒的診斷［8］，對于部分癥狀不典型、復發(fā)和不適當治療的患者，其腦脊液細胞計數(shù)和蛋白定量可在正常范圍內(nèi)［1］。而MELAS綜合征患者血清學和腦脊液檢測可見乳酸和丙酮酸水平明顯升高、肌酶譜可輕度升高［5］，本文患者全血乳酸檢測正常，不符合MELAS的實驗室特點，提示神經(jīng)梅毒。（3）影像學檢查：神經(jīng)梅毒被稱為萬能模仿者，在抗生素時代，其影像學檢查缺乏特異性。陸慧和王向波［9］報告國內(nèi)首例類似單純皰疹腦炎的非典型神經(jīng)梅毒病例，其認為當臨床懷疑皰疹性腦炎時應考慮神經(jīng)梅毒的可能性，盡快行血清及腦脊液梅毒相關抗體檢測。神經(jīng)梅毒包括無癥狀性梅毒、腦膜梅毒、腦膜血管梅毒、實質(zhì)性神經(jīng)梅毒、梅毒樹膠腫，共5種類型［10］，其頭部MRI和CT具有復雜多樣之特點，主要表現(xiàn)為腦皮質(zhì)萎縮、腦梗死、腦白質(zhì)病變、腦樹膠腫、軟腦膜強化、腦動脈炎等［11］。腦膜梅毒一般以腦底部的腦膜病變較為嚴重，可累及脊髓及腦神經(jīng)；腦膜血管梅毒表現(xiàn)為多發(fā)大小不一的梗死灶；實質(zhì)性梅毒主要為前部額、顳葉萎縮；梅毒樹膠腫則以大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下類圓形病灶常見［12］。MELAS的主要影像學特點呈現(xiàn)顳頂枕葉皮質(zhì)同時受累，病灶多發(fā)、易變，不按血管支配區(qū)域分布，MRA顯示無大血管閉塞；DWI病灶呈彌漫性強化，急性病變區(qū)域PWI呈高灌注［13］。本文患者的頭部MRI表現(xiàn)與MELAS高度相似，極易誤診。

神經(jīng)梅毒是梅毒的嚴重并發(fā)癥，可發(fā)生在梅毒的任何階段，未經(jīng)治療的梅毒患者13.5%～20.0%可進展為神經(jīng)梅毒，不足10%為癥狀性神經(jīng)梅毒，且約59.42%的梅毒患者否認有冶游史［14］，使早期診斷難度加大，有些患者可因延誤治療而致大腦萎縮或 恢 復 不 完 全［15］。Sabre等［16］曾 報告1例認知功能減退的神經(jīng)梅毒病例，因確診及時并接受青霉素治療，治療后其簡易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分從治療前的12/30提高至25/30。由此可見，早診斷、早治療對改善神經(jīng)梅毒患者預后至關重要。目前研究者正在積極探索更多的方法以提高神經(jīng)梅毒診斷的準確性，一項病例對照研究結(jié)果顯示，腦脊液梅毒螺旋體顆粒凝集試驗可作為神經(jīng)梅毒診斷的一種替代試驗，結(jié)合神經(jīng)癥狀、腦脊液蛋白定量和白細胞計數(shù)可提高其診斷敏感性［17］。

利益沖突無