某院2014—2019年296例中藥注射劑不良反應(yīng)/事件報告分析

鄧志清 羅忠勇 賀少仕 禹琦

[摘要]目的分析婁底市中心醫(yī)院中藥注射劑不良反應(yīng)/事件（ADR/ADE）發(fā)生的特點，為臨床合理用藥提供參考。方法對我院2014年1月至2019年12月上報的296例中藥注射劑 ADR/ADE 報告進行統(tǒng)計分析，包括患者性別與年齡，引發(fā) ADR/ADE 的藥品分布，ADR/ADE 累及器官/系統(tǒng)的主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重 ADR/ADE 的轉(zhuǎn)歸情況等。結(jié)果在296例 ADR/ADE 報告中，共涉及藥物品種22種，出現(xiàn)例次排名前3位的為注射用血塞通、注射用血栓通、參麥注射液;ADR/ADE 主要累及的器官/系統(tǒng)為皮膚及其附件損害（184例次，占39.57%）;嚴(yán)重的 ADR/ADE 有18例（6.08%），17例痊愈，1例好轉(zhuǎn)，主要臨床表現(xiàn)為高熱、寒戰(zhàn)、血壓降低、呼吸困難等全身性損害。結(jié)論中藥注射劑因成分復(fù)雜和臨床不合理使用易發(fā)生 ADR/ADE，臨床上應(yīng)采取辨證論治、處方前置審核、輸液安全監(jiān)測等措施減少 ADR/ADE 的重復(fù)發(fā)生。

[關(guān)鍵詞]藥品不良反應(yīng);藥品不良事件;合理用藥;回顧性分析

[中圖分類號] R285.6? [文獻標(biāo)識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2021）24-0137-05

An analysis of reports of 296 TCM injection adverse reactions or events in a hospital from 2014 to 2019

DENG? Zhiqing??? LUO? Zhongyong??? HE? Shaoshi??? YU? Qi

Pharmacy Department， Loudi Central Hospital of Hu'nan Province， Hu'nan， Loudi 417000， China

[Abstract] Objective To analyze the characteristics of the incidence of traditional Chinese medicine （TCM） injection adverse reactions or events （ADRs/ADEs） in Loudi Central Hospital， and to provide reference for rational use of medicine in clinical practice. Methods A total of 296 TCM injection ADR/ADE reported in our hospital from January 2014 to December 2019 were statistically analyzed， covering the patients' gender and age， the distribution of medicines that incur ADR/ADE， main clinical manifestations of ADR/ADE involving organs or systems， the prognosis of severe ADR/ADE， etc. Results Among the 296 ADR/ADE reports， 22 medicine varieties were involved， and the top three were Sanqi Panax Notoginseng for Injection， hrombus scavenger injection and Shenmai injection. The main ADR/ADE involving organs or systems were skin and its accessories that had been injured （184 cases which accounted for 39.57%）. There were 18 cases （6.08%） of severe ADR/ADE， among which 17 cases were cured and 1 case was ameliorated， with the clinical manifestations being mainly systemic damage such as high fever， chills， decreased blood pressure， dyspnea， etc. Conclusion TCM injections are prone to ADR/ADE due to complex components and irrational clinical use， and measures such as treatment based on syndrome differentiation， pre-prescription review， infusion safety monitoring， etc. should be taken in clinical practice to reduce the recurrence of ADR/ADE.

[Key words] Adverse medicine reaction; Adverse medicine event; Rational use of medicine; Retrospective analysis

中藥注射劑是利用中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代生產(chǎn)工藝相結(jié)合而制成的中藥制劑。近年來，中藥注射劑因安全性頻發(fā)、修訂說明書、醫(yī)保支付限定范圍、重點監(jiān)控等政策影響，臨床應(yīng)用大受影響。2018年《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告》顯示中藥不良反應(yīng)/事件（ADR/ADE）報告中靜脈注射給藥占48.7%[1]。王丹等[2]對2009年至2018年《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報告》統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，近十年中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生趨勢仍在上升。因此，客觀理性認識中藥注射劑，以中醫(yī)臨床為導(dǎo)向中藥安全性評價、上市后再評價研究、合理使用是當(dāng)務(wù)之急。筆者對婁底市中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2014年1月至2019年12月上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的296例中藥注射劑 ADR/ADE 報告進行回顧性統(tǒng)計分析，分析 ADR/ADE 發(fā)生的特點及規(guī)律，為臨床合理、安全用藥提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料

收集我院2014年1月至2019年12月上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心中藥注射劑的 ADR/ADE 報告301例。依據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》（原衛(wèi)生部令81號）評價標(biāo)準(zhǔn)，將 ADR 的關(guān)聯(lián)性評價分為六個等級，剔除待評價的報告1例，評價意見可能無關(guān)的報告3例和無法評價的報告1例，共納入符合國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心頒布的《藥品不良反應(yīng)報告表填寫規(guī)范》中分類為“肯定”（39例）、“很可能”（231例）及“可能”（26例）的報告296例。

1.2方法

采用回顧性研究方法，利用 Excel 表格，對296例中藥注射劑 ADR/ADE 報告中患者的年齡、性別、涉及具體藥物、累及器官/系統(tǒng)的主要臨床表現(xiàn)、以及嚴(yán)重 ADR/ADE 轉(zhuǎn)歸情況等信息進行統(tǒng)計分析。

2結(jié)果

2.1 ADR/ADE類型分布

在發(fā)生 ADR/ADE 的296例患者中，反應(yīng)類型為新的一般135例（45.61%），新的嚴(yán)重9例（3.04%），一般143例（48.31%），嚴(yán)重的9例（3.04%）。

2.2 ADR/ADE患者的性別與年齡分布

296例 ADR/ADE 中，男性157例（53.04%），女性139例（46.96%），男女比例為1.13∶1，差異不大。不同年齡段使用中藥注射劑均可引起 ADR/ADE，其中18～65歲年齡段的發(fā)生概率最大。各年齡段患者病例數(shù)及構(gòu)成比見表1。

2.3 ADR/ADE患者的既往過敏史情況

296例 ADR/ADE 中，有明確既往過敏史的患者21例（7.09%），無明確既往過敏史的患者263例（88.85%），不詳者12例（4.05%）。

2.4發(fā)生ADR/ADE涉及的藥物及其構(gòu)成比

296份 ADR/ADE 報告共涉及22個品種，出現(xiàn)例次及構(gòu)成比排名前3位的為注射用血塞通（27.03%）、注射用血栓通（14.86%）、參麥注射液（10.14%）。發(fā)生 ADR/ADE 的前12位中藥注射劑出現(xiàn)例次及其構(gòu)成比。見表2。

2.5 ADR/ADE累及器官/系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)及主要涉及藥品

在296例 ADR/ADE 患者中，累及的器官/系統(tǒng)主要是皮膚及其附件損害（184例次，39.57%），其次是呼吸系統(tǒng)損害（85例次，18.28%）和神經(jīng)系統(tǒng)損害（62例次，13.33%）。ADR/ADE 累及器官/系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)及主要涉及藥品見表3（注：僅列出發(fā)生例次排名前10名的藥品）

2.6嚴(yán)重的ADR/ADE

在296例 ADR/ADE 患者中，嚴(yán)重的和新的嚴(yán)重的 ADR/ADE 共18例（6.08%）。其中1例患者因使用注射用紅花黃色素引起的頭暈，體位性低血壓，通過減慢滴速，平臥休息后好轉(zhuǎn)之外，其他均為痊愈。在18例嚴(yán)重的 ADR/ADE 患者中，60歲以上老年患者10例，累及器官/系統(tǒng)主要為全身性損害、心血管系統(tǒng)一般損害、呼吸系統(tǒng)損害，其主要涉及藥品、臨床表現(xiàn)、處理方案以及轉(zhuǎn)歸結(jié)果見表4。

3討論

在臨床工作中，中藥注射劑的安全性問題一直備受關(guān)注，導(dǎo)致發(fā)生 ADR/ADE 的因素有很多，究其原因，主要有以下幾方面。

3.1年齡和性別對中藥注射劑致ADR/ADE的影響

由表1可知，296例 ADR/ADE 中涉及患者的性別無明顯差異。ADR/ADE 在任何年齡段均可發(fā)生，其中65歲以上的老年人群 ADR/ADE 占37.50%。文獻研究[3-4]表明高齡是 ADR/ADE 發(fā)生的重要因素之一。老年人易發(fā)生 ADR/ADE 可能的原因有：老年人肝腎功能減退，藥物的代謝和排泄受到影響，容易導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積;老年患者慢性基礎(chǔ)疾病較多，需要聯(lián)合多種藥物治療，從而增加ADR/ADE 發(fā)生的風(fēng)險。應(yīng)對措施：在辨證施治的前提下應(yīng)用中藥注射劑;用藥應(yīng)從小劑量開始 ， 根據(jù)個體化情況逐漸調(diào)整給藥劑量;盡量避免中、西藥配伍使用，選擇合適的溶媒和療程[5-6]。

3.2既往過敏史對中藥注射劑致ADR/ADE的影響

本研究 ADR/ADE 患者既往過敏史占比7.09%。王惠霞[7]研究發(fā)現(xiàn)過敏史與中藥注射劑導(dǎo)致 ADR/ADE 顯著相關(guān) ， 且為獨立危險因素。陳莉等[8]采用Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中藥注射劑及其成分與過敏史之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)含黃芩成分的中藥注射劑與無過敏史關(guān)聯(lián)度最高。因此，對于有既往過敏史的患者，醫(yī)師要詳細了解患者既往過敏的藥物種類或其他過敏源，明確中藥注射劑的成分，以及藥用輔料的成分，謹慎選藥，同時護士需要密切關(guān)注輸液過程，以減少藥物 ADR/ADE 的發(fā)生。

3.3溶媒對中藥注射劑致ADR/ADE的影響

多數(shù)中藥注射劑不適宜與氯化鈉注射液配伍，因為中藥注射劑成分多以一種微粒膠體的形式存在，微粒大小一般在10?m 以下，如用鹽水稀釋的話，膠體微粒的穩(wěn)態(tài)將被破壞，導(dǎo)致中藥注射劑不溶性微粒顯著增加、增大[9-10]。藥品說明書規(guī)定可與氯化鈉注射液配伍的有血必凈注射液、鴉膽子油乳注射液、注射用燈盞花素、注射用紅花黃色素等。值得注意的是燈盞花素注射液而是用10%葡萄糖500 ml 稀釋后使用，提示同一種藥品不同制劑溶媒也可能不一樣。本研究發(fā)現(xiàn)臨床醫(yī)生習(xí)慣根據(jù)患者血糖、血鈉水平隨意更換溶媒種類，甚至采用轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液、果糖注射液、混合糖注射液、醋酸鈉林格注射液等作為溶媒，導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，醫(yī)生需要嚴(yán)格按照說明書的規(guī)定選用相應(yīng)的溶媒。

3.4濃度對中藥注射劑致ADR/ADE的影響

文獻報道[11-12]，中藥注射劑濃度與不溶性微粒成正比，微粒數(shù)隨藥物濃度變化而變化，濃度偏高是導(dǎo)致中藥注射劑發(fā)生 ADR/ADE 的主要因素之一。絕大多數(shù)中藥注射劑說明書規(guī)定溶媒的單次用量為250～500 ml，然而臨床上有時考慮到心衰患者需要限液，隨意減少溶媒的稀釋量。本研究發(fā)現(xiàn)有1例心脈隆注射液 ADR 是由于稀釋濃度偏高，滴速過快引起胸悶、氣促、注射部位瘙癢等不良反應(yīng)，停藥后逐漸好轉(zhuǎn)。此外，即使溶媒用量在正常范圍內(nèi)，但藥物給藥劑量偏大（超劑量使用），也會導(dǎo)致稀釋濃度偏高。

3.5配伍不合理對中藥注射劑致ADR/ADE的影響按照《中藥注射劑臨床使用基本原則》要求，中藥注射劑應(yīng)單獨使用，避免與其他藥物混合配伍，以免發(fā)生配伍禁忌。龐日蘭等[13]對某院64221例中藥注射劑的使用情況進行評價分析，發(fā)現(xiàn)存在436例用藥不合理情況 ， 其中配伍禁忌占34.86%。本研究發(fā)現(xiàn)我院臨床醫(yī)生習(xí)慣在中藥注射劑如參麥注射液、丹紅注射液、注射用血塞通等輸液中聯(lián)合配伍10%氯化鉀注射液。張偉等[14]對1065份含有氯化鉀注射液醫(yī)囑分析發(fā)現(xiàn)，中藥注射劑成分復(fù)雜，與強電解質(zhì)氯化鉀注射液配伍后，可能出現(xiàn)澄明度的變化、鹽析、不溶性微粒超標(biāo)等，容易導(dǎo)致局部血管堵塞，供血不足，產(chǎn)生靜脈炎和水腫、肉芽腫、過敏反應(yīng)、熱原樣反應(yīng)等。因此，不建議在中藥注射劑輸液中配伍10%氯化鉀注射液。

3.6皮試對中藥注射劑致ADR/ADE的影響

有資料顯示，約80%的中藥注射劑說明書的【不良反應(yīng)】項中記載了有關(guān)過敏反應(yīng)的內(nèi)容。中藥注射劑引起過敏反應(yīng)的機制非常復(fù)雜，可能跟注射液中的藥物大顆粒、高分子蛋白、鞣質(zhì)和未除盡的雜質(zhì)有關(guān)。而根據(jù)皮試結(jié)果確定能否用藥，對于降低中藥注射劑過敏反應(yīng)的發(fā)生率具有積極意義[15-16]。我院臨床藥師查房時發(fā)現(xiàn)護士對心脈隆注射液做皮試試驗執(zhí)行并不是很到位，這是一個很大的隱患。心脈隆注射液是從動物蜚蠊（美洲大蠊）提取而成，成分復(fù)雜，主要包含肌苷、腺苷、焦谷氨酸、焦谷氨酸二肽、原兒茶酸、原兒茶酸糖苷、蜚蠊堿等。呂蓉等[17]撰寫的《應(yīng)用心脈隆注射液治療慢性心力衰竭的護理專家共識》明確指出心脈隆注射液使用前應(yīng)先做皮試 ， 皮試結(jié)果呈陽性者禁用。因此，對于說明書要求做皮試的中藥注射劑，臨床醫(yī)生必須嚴(yán)格要求護士執(zhí)行皮試試驗，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.7藥用輔料對中藥注射劑致ADR/ADE的影響

部分中藥注射劑是采用乙醇提取、濃縮、純化而制成，導(dǎo)致成品注射液含有少量乙醇。如銀杏內(nèi)酯注射液（規(guī)格2 ml ∶10 mg）含有40%的乙醇，臨床用量為一次50 mg（10 ml），其中含乙醇4 ml， 當(dāng)對乙醇過敏或者不能耐受乙醇的患者輸注銀杏內(nèi)酯注射液后，會出現(xiàn)面部潮紅、頭暈、心跳加快、甚至呼吸困難等 ADR/ADE。此外，當(dāng)銀杏內(nèi)酯注射液與頭孢類抗生素聯(lián)用，尤其是含有甲硫四氮唑取代基結(jié)構(gòu)的藥物，如頭孢哌酮、頭孢孟多、頭孢匹胺、甲硝唑、替硝唑等，直接抑制乙醛脫氫酶，容易導(dǎo)致雙硫侖反應(yīng)發(fā)生[18]。因此，含有乙醇的中藥注射劑必須單獨使用，詢問過敏史，避免與抗生素、華法林等藥物聯(lián)用，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

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（收稿日期：2021-07-27）