腸道菌群在多囊卵巢綜合征中的作用及中醫(yī)治療研究進(jìn)展

夏璐 張真真 萬貴平

[摘要]多囊卵巢綜合征（PCOS）好發(fā)于育齡期婦女，以月經(jīng)失調(diào)、不孕等為主要臨床表現(xiàn)，發(fā)病率逐年升高。目前西醫(yī)治療以降低雄激素、改善胰島素抵抗、促排卵為主，但有一定的局限性，包括療效欠佳、并發(fā)癥多等。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，PCOS 發(fā)生發(fā)展與腸道菌群相關(guān)。腸道菌群被稱為“人類第二大基因組”“被遺忘的器官”，近年來成為感染性、免疫性以及代謝性疾病的研究熱點(diǎn)。本文主要從腸道菌群失調(diào)所致的高雄激素血癥、胰島素抵抗、慢性炎癥及代謝綜合征探討與 PCOS 發(fā)生和發(fā)展的相關(guān)性。中醫(yī)運(yùn)用中藥復(fù)方、針灸等方式調(diào)和胃腸肝脾、平衡腸道菌群、維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，為 PCOS 病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)及治療提供新的切入點(diǎn)。[關(guān)鍵詞]多囊卵巢綜合征;腸道菌群;相關(guān)性;中醫(yī)治療

[中圖分類號(hào)] R614.2;R-1? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A?? [文章編號(hào)]2095-0616（2021）24-0077-04

Role of intestinal flora in polycystic ovary syndrome and the research progress of TCM treatment

XIA? Lu1，2????? ZHANG? Zhenzhen1，2????? WAN? Guiping1，2

1. Department of Obstetrics and Gynecology， Affiliated Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine of Nanjing University of Chinese Medicine， Jiangsu， Nanjing 210028， China;2. Jiangsu Province Academy of Traditional Chinese Medicine， Jiangsu， Nanjing 210028， China

[Abstract] Polycystic ovary syndrome （PCOS） occurs frequently in women of childbearing age， with menstrual disorder and infertility as the main clinical manifestations， and the incidence is increasing year by year. At present， western medicine mainly reduces androgen， improves insulin resistance and promotes ovulation， but it has some limitations， including poor curative effect and many complications. Many studies have found that the occurrence and development of PCOS is related to intestinal flora. Intestinal flora is called "the second largest human genome" and "forgotten organ"， and it has become the research focus of infectious， immune and metabolic diseases in recent years. This article mainly discusses the correlation between hyperandrogenism， insulin resistance， chronic inflammation and metabolic syndrome caused by intestinal flora imbalance and the occurrence and development of PCOS. The use of traditional Chinese medicine （TCM） compound prescription， acupuncture and other methods to regulate the stomach， intestine， liver and spleen， balance the intestinal flora， maintain the homeostasis of the intestinal environment， and provide a new breakthrough point for the understanding and treatment of the etiology and pathogenesis of PCOS.

[Key words] Polycystic ovary syndrome; Intestinal flora; Correlation; TCM treatment

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）以月經(jīng)稀發(fā)、高雄激素血癥、糖脂代謝紊亂等為主要特征，是一種常見的生殖內(nèi)分泌代謝性疾病[1]，全球發(fā)病率為6%～10%[2]。PCOS 的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為與下丘腦-垂體-卵巢軸失調(diào)、腎上腺分泌功能異常、遺傳和環(huán)境[3]等因素密切相關(guān)。Tremellen等[4]提出腸道菌群失調(diào)并發(fā)的腸屏障功能障礙和內(nèi)毒素血癥可以驅(qū)動(dòng)高雄激素血癥、慢性炎癥及胰島素抵抗的假說。由于腸道菌群數(shù)量龐大，生理作用廣泛，近年來對(duì)其相關(guān)領(lǐng)域的研究越發(fā)受到重視。腸道菌群數(shù)量及結(jié)構(gòu)的改變與人體內(nèi)分泌及代謝水平密切相關(guān)。因此，基于腸道菌群新角度認(rèn)識(shí) PCOS 的發(fā)生發(fā)展的可能性，并對(duì)中醫(yī)藥治療腸道菌群失調(diào)的方法進(jìn)行綜述，為 PCOS 的輔助治療提供參考。

1腸道菌群概述

在正常人體腸道內(nèi)定植著數(shù)量龐大、種類豐富的微生物，其中以細(xì)菌為主的，統(tǒng)稱為腸道菌群。其數(shù)量高達(dá)10×1014，種類>1000種，是人體細(xì)胞總和的10倍，廣泛參與多種生理活動(dòng)[5]。人類絕大多數(shù)腸道菌群由桿菌和厚壁菌兩個(gè)門構(gòu)成，其次較常見的包括梭桿菌門、變形菌門、放線菌門等[6]。根據(jù)與宿主的利害關(guān)系可分為益生菌、中間菌、有害菌。根據(jù)菌群比例失調(diào)的嚴(yán)重程度可分為3度，I 度：無或輕微臨床癥狀，僅細(xì)菌定量改變，主要特征為暫時(shí)性和可逆性;Ⅱ度：相關(guān)臨床癥狀明顯，去除病因后菌群失調(diào)的狀態(tài)不可逆;Ⅲ度：過度繁殖的過路菌替代正常腸道菌群引起感染癥狀，又稱為菌群交替癥。藥物、年齡、飲食結(jié)構(gòu)、腸動(dòng)力異常、免疫功能障礙等因素是引起腸道菌群失調(diào)的重要原因。腹痛、腹瀉（水樣便或黏液膿血便）、腸鳴為菌群失調(diào)的主要臨床表現(xiàn)，有時(shí)可伴有發(fā)熱、消化道不適、水電解質(zhì)紊亂、低蛋白血癥等，甚者可能出現(xiàn)休克癥狀。

2腸道菌群失調(diào)與多囊的相關(guān)性機(jī)制

2.1腸道菌群與高雄激素血癥

儲(chǔ)維薇等[7]予以雌性大鼠每日皮下注射脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone， DHEA）建立 PCOS 大鼠模型，連續(xù)注射28 d，同時(shí)設(shè)對(duì)照組，注射等量磷酸緩沖鹽溶液。造膜完成后，采用 Illumina 高通量測(cè)序技術(shù)檢測(cè)兩組大鼠腸道菌群的變化，結(jié)果表明 PCOS 大鼠模型的腸道菌群顯著變化。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)病理性高雄激素水平也可影響其腸道菌群[8]。對(duì)雌性新生鼠一次性注射大劑量睪酮可引起持續(xù)的腸道菌群譜改變，表現(xiàn)為微生物多樣性下降，厚壁菌門（firmicutes）與擬桿菌門（bacteroidetes）比值升高，并伴有體重增加及胰島素抵抗。

2.2腸道菌群與胰島素抵抗

胰島素抵抗（insulin resistant， IR）是 PCOS 發(fā)生和發(fā)展的主要病理變化之一。B?ckhed等[9]首次證明腸道菌群與胰島素抵抗有關(guān)，其機(jī)制可能為影響能量代謝、發(fā)生炎癥反應(yīng)及免疫反應(yīng)等。腸道微生物通過促進(jìn)三酰甘油的合成和抑制脂肪酸的氧化來促進(jìn)能量吸收，這可能會(huì)影響人體的能量平衡，導(dǎo)致 IR。Ndeh等[10]發(fā)現(xiàn)腸道菌群能酵解碳水化合物生成短鏈脂肪酸（short chain fatty acids， SCFAs），能夠參與宿主能量代謝。SCFAs 可通過激活5'AMP 活化蛋白激酶（AMPK）增加人體脂肪酸氧化和能量消耗，減輕體重，并證明高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠 IR 和糖耐量的改善與腸道菌群的穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)[11]。肥胖女性體內(nèi)酪酪肽（PPY）和胰高血糖素樣肽1（GLP-1）分泌增多， PPY 能增加腸道轉(zhuǎn)運(yùn)率，減少食物中熱量的吸收， GLP-1由 SCFAS 與 G 蛋白耦連受體（GPR）43結(jié)合產(chǎn)生[12]，能增加胰島素分泌，降低餐后血糖，增加飽食感，延緩胃排空[13]。

2.3腸道菌群與代謝綜合征

代謝綜合征[14]（metabolic syndrome， Mets）是指肥胖、糖尿病、高血壓、高血脂等常見的代謝性疾病同時(shí)出現(xiàn)于一個(gè)個(gè)體中，腸道菌群失調(diào)是代謝綜合征的潛在致病因素。腸道微生物及其代謝產(chǎn)物通過影響宿主的能量吸收、代謝平衡調(diào)節(jié)等方面在 Mets 的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，其結(jié)構(gòu)的改變可引起內(nèi)環(huán)境失衡從而誘發(fā) Mets 等多種疾病。一方面，高脂飲食能引起小鼠腸道變形桿菌門、后壁桿菌門的比例顯著增加，擬桿菌門顯著減少，增加2型糖尿病和肥胖的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn);另一方面，動(dòng)物糞菌移植實(shí)驗(yàn)也證明了通過改善菌群的種類和豐度，對(duì)一些代謝性疾病具有良好的療效[15]。

2.4腸道菌群與慢性炎癥

Cani等[16]首次提出由腸道菌群產(chǎn)生的“內(nèi)毒素血癥”可能是啟動(dòng)炎癥活動(dòng)重要因素。研究表明，不合理的飲食結(jié)構(gòu)（如高糖、高脂、低膳食纖維）可以造成菌群失調(diào)，導(dǎo)致腸道黏膜屏障破壞。而革蘭陰性菌增殖，細(xì)胞壁組分脂多糖分泌增加，并以脂蛋白的形式入血，通過結(jié)合固有免疫細(xì)胞表面的 TLR4受體[17]，進(jìn)一步激活 NF-κB 等信號(hào)通路，分泌一系列的促炎因子，誘導(dǎo)炎癥發(fā)生[18]。

3基于調(diào)節(jié)腸道菌群的中醫(yī)治療

古代醫(yī)家文獻(xiàn)無多囊卵巢綜合征這一病名的記載，根據(jù)其臨床表現(xiàn)將其歸屬于“月經(jīng)稀發(fā)”“閉經(jīng)”“不孕”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為益氣健脾、燥濕化痰、疏肝和胃、補(bǔ)腎化瘀等治則可以改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，修復(fù)腸道黏膜，增強(qiáng)抵御屏障。

3.1中醫(yī)治療原則及復(fù)方

張景岳注：“脾屬土，土為萬物之本，故運(yùn)水谷、化津液以灌溉于四臟也?！逼槿梭w氣機(jī)升降的樞紐，居中央以灌四旁，全身臟器發(fā)揮正常功能都離不開脾的充養(yǎng)。腸道菌群失調(diào)表現(xiàn)的腹痛、腹瀉、腸鳴、惡心、嘔吐等胃腸道癥狀與中醫(yī)脾胃失和的病機(jī)不謀而合，應(yīng)益氣健脾、調(diào)和胃腸。脾為氣血生化之源，亦是生痰之源。中醫(yī)認(rèn)為“胖人體質(zhì)多痰濕”“百病皆由痰作祟”。朱丹溪在《丹溪心法》中提到：“若是肥盛婦人，稟受甚厚，恣于酒食，則經(jīng)水不調(diào)，不能成胎”?！败|脂滿經(jīng)閉”均表明脾濕痰聚所出現(xiàn)的月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)、不孕是多囊的典型表現(xiàn)，應(yīng)化痰祛濕、扶助正氣。此外肝主疏泄，喜條達(dá)而惡抑郁。若肝氣郁結(jié)，疏泄失司，致津液代謝失布，痰濕產(chǎn)生，理應(yīng)佐以疏肝解郁、調(diào)和肝脾。腎藏精主生殖，是先天之本，元?dú)庵．?dāng)腎精天癸沖任胞宮軸的源頭腎精充足時(shí)，胞宮才能定期藏泄。若腎精虧虛，則血?？仗?，表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或周期延長(zhǎng)甚至閉經(jīng);若腎氣不足，推動(dòng)無力，血液淤積體內(nèi)，瘀阻胞宮致不孕或閉經(jīng)，宜滋腎補(bǔ)腎、活血化瘀。

3.1.1益氣健脾、調(diào)和胃腸李順景等[19]等研究發(fā)現(xiàn)，加味桃紅四君子湯能明顯改善青春期 PCOS 患者的月經(jīng)狀況、性激素水平及減小卵巢體積。闕麗梅[20]指出益氣健脾、滲濕止瀉的參苓白術(shù)散加味可通過改善脾胃的運(yùn)化功能而增強(qiáng)機(jī)體對(duì)營(yíng)養(yǎng)的吸收并提高機(jī)體免疫力。通過促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，以減少內(nèi)毒素的吸收，從而調(diào)節(jié)腸道菌群，抑制腸黏膜損傷，調(diào)節(jié)紊亂的免疫功能。黃文武等[21]發(fā)現(xiàn)脾虛型大鼠模型腸道菌群微生態(tài)平衡遭到破壞，腸道益生菌數(shù)量和菌群種類減少。運(yùn)用四君子湯及其單味中藥水煎液灌胃干預(yù)后，糞便中總 SCFAs、乙酸、丙酸、丁酸顯著增加，腸道菌群結(jié)構(gòu)得到改善。

3.1.2化痰祛濕、扶助正氣徐世倩[22]將90例痰濕型 PCOS 患者按隨機(jī)對(duì)照原則分為中藥組、西藥組和中醫(yī)藥組，每組各30例。中藥組予以蒼附導(dǎo)痰丸、西藥組予以達(dá)英-35、中西藥組予以達(dá)英-35聯(lián)合蒼附導(dǎo)痰丸，治療三個(gè)月后觀察其中醫(yī)證候療效、治療前后腰臀比、BMI、女性激素六項(xiàng)。結(jié)果顯示，中西藥組的總有效率最高，且痰濕型 PCOS 患者治療后腸道菌群在微生物種類和不同微生物的豐度比治療前有明顯改善且差異顯著，主要影響腸道微生物中革蘭陰性菌、潛在致病菌的菌群代謝及豐度。陳亞昕等[23]選擇 SPF 級(jí) SD 大鼠，建立2型糖尿病模型。隨后將模型組分為模型對(duì)照、黃連溫膽湯組和二甲雙胍組，分別給予等體積的生理鹽水和相應(yīng)藥物治療，并設(shè)立空白對(duì)照組。用藥四周后取材檢測(cè)，結(jié)果顯示具有清熱化痰功效的黃連溫膽湯能顯著降低模型鼠空腹血糖值，顯著升高血清中 INS 含量。在菌群方面，F(xiàn)irmicutes、G+菌梭菌綱（Clostridia）及芽孢桿菌綱（Bacilli）升高， G-菌擬桿菌綱（Bacteroidia）、Bacteroidetes、Bacteroidetes/ Firmicutes 比值明顯下降。提示黃連溫膽湯通過調(diào)控腸道菌群、從而提高胰島素含量、降低血糖，防治2型糖尿病。

3.1.3疏肝解郁、調(diào)和肝脾張星星等[24]報(bào)道健脾疏肝方聯(lián)合針灸能顯著緩解腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）患者的腸道癥狀，升高患者雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量，下調(diào)腸桿菌數(shù)量，提升腸道定植抗力。上方隨癥加減化裁，能明顯改善患者胃腸道癥狀，調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)。彭龍等[25]通過高鹽高脂高飲食誘導(dǎo)建立 Mets 大鼠模型，采用16S rDNA 高通量測(cè)序技術(shù)對(duì)大鼠糞便菌群進(jìn)行分析。結(jié)果顯示與模型對(duì)照組相比，以疏肝健脾為主的自擬柴芪湯能提高腸道菌群物種豐度，促進(jìn)腸道菌群促成結(jié)構(gòu)的恢復(fù)。??? 3.1.4滋腎補(bǔ)腎、活血化瘀潘文等[26]運(yùn)用補(bǔ)腎化瘀湯加減治療36例 PCOS 伴 IR 的患者三個(gè)月，觀察其內(nèi)分泌性激素指標(biāo)、BMI、血糖、胰島素水平。治療后患者 LH、BMI 明顯降低， FSH、E2、PRL、T 均有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。李吉武等[27]用溫陽益氣活血方加減治療糖尿病腹瀉患者，結(jié)果顯示中藥組能明顯升高患者腸道中雙歧桿菌、擬桿菌數(shù)量，降低腸桿菌、腸球菌、酵母菌數(shù)量，且明顯優(yōu)于對(duì)照組。益腎溫陽化瘀法可以調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，提高機(jī)體防御機(jī)制，機(jī)體免疫力。

4針灸治療

針灸可調(diào)節(jié)腦-腸軸，以調(diào)節(jié)腸道菌群比例，增加有益菌群的數(shù)量，改善腸道菌群的多樣性[28]。臨床選取治療 PCOS 的高頻穴位主要有中極、氣海、三陰交[29]等，對(duì)遠(yuǎn)期并發(fā)癥的防治具有一定的臨床意義。彭艷等[30]報(bào)道通過針刺不同穴位可以改變腸道菌群分布，提高機(jī)體益生菌含量，維持人體內(nèi)外環(huán)境的平衡，從而降低 PCOS 發(fā)病的概率。

5小結(jié)與展望

中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)腸道菌群，改善機(jī)體高雄激素血癥、胰島素抵抗、Mets、慢性炎癥等狀態(tài)[31]。PCOS 的發(fā)病主要與肝、脾、腎三臟密切相關(guān)，腎虛癸水不足、脾虛氣血乏源、肝郁氣機(jī)阻遏為致病之根本[32-33]。中醫(yī)藥調(diào)節(jié)菌群失調(diào)有良好的中醫(yī)理論基礎(chǔ)，且具有副作用小、復(fù)發(fā)率低、經(jīng)濟(jì)、便捷等優(yōu)勢(shì)[34-35]。未來可以從 PCOS 患者腸道菌群不同結(jié)構(gòu)對(duì)應(yīng)的不同中醫(yī)證型入手，找到中西醫(yī)的“契合點(diǎn)”，以健脾益氣、化痰祛濕、調(diào)肝補(bǔ)腎、活血化瘀等治則出發(fā)，佐以針灸治療，針?biāo)幗Y(jié)合，從而為中醫(yī)藥防治PCOS提供參考和依據(jù)。

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（收稿日期：2021-07-09）