創(chuàng)新中藥研究與開(kāi)發(fā)模式探討

周傳輝

【摘要】傳統(tǒng)中醫(yī)的革新是現(xiàn)代化精神和傳統(tǒng)中醫(yī)的國(guó)際化。使用現(xiàn)代生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)最新的理論和技術(shù)，是實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)中醫(yī)創(chuàng)新研究和開(kāi)發(fā)的重要問(wèn)題，是解決傳統(tǒng)中醫(yī)的研究問(wèn)題?；谥袊?guó)近100年來(lái)對(duì)傳統(tǒng)中醫(yī)的現(xiàn)代研究歷史和經(jīng)驗(yàn)，以及參考西方天然藥物的研究方法與發(fā)展思想，加上傳統(tǒng)中醫(yī)創(chuàng)新研究的一些成功先例，對(duì)傳統(tǒng)中醫(yī)的革新研究總結(jié)概括了六種主要模式：青蒿素模式、培養(yǎng)基模式、GBE 761-Veregen（銀杏提取物-茶多酚）模式、PHY906（黃芩湯提取物）模式、復(fù)方丹參滴丸模式及PC-PES（前列腺癌希望）模式，評(píng)價(jià)并論述了這些模式在創(chuàng)新中藥的研究與開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用、特性、優(yōu)缺點(diǎn)和創(chuàng)新性傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)研究模式的評(píng)測(cè)。

【關(guān)鍵詞】中藥；創(chuàng)新；研發(fā)

【中圖分類號(hào)】R28 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-5249（2021）06-0215-02

21世紀(jì)是科學(xué)技術(shù)發(fā)展突飛猛進(jìn)的時(shí)代，科學(xué)發(fā)展的綜合化、技術(shù)發(fā)展的高新化以及高新科技的產(chǎn)業(yè)化是這個(gè)時(shí)代科學(xué)技術(shù)發(fā)展的主要特征，這一趨勢(shì)將在新藥研發(fā)中得到充分的體現(xiàn)。新生生命科學(xué)理論和新藥研發(fā)技術(shù)的創(chuàng)新性發(fā)展為中醫(yī)研究的進(jìn)一步深入創(chuàng)造了良好的條件。比如，在國(guó)際醫(yī)學(xué)保健理論中引入醫(yī)學(xué)相關(guān)的新定義，會(huì)有效推動(dòng)新藥的研發(fā)。最新研究關(guān)于華清清湯（PHY906）的實(shí)驗(yàn)室配方吸引了眾多關(guān)注；銀杏葉的提取物和茶多酚的成功發(fā)展為傳統(tǒng)中醫(yī)的研究和發(fā)展提供了經(jīng)驗(yàn)和參考。

國(guó)家“十二五”規(guī)劃的主要新藥創(chuàng)新科技項(xiàng)目也明確設(shè)立了“傳統(tǒng)中醫(yī)創(chuàng)新研究、有效部分創(chuàng)新傳統(tǒng)中醫(yī)研究、有效成分和傳統(tǒng)中醫(yī)有效成分”是繼傳統(tǒng)中醫(yī)研究后第五項(xiàng)年度方向根據(jù)最新對(duì)中國(guó)傳統(tǒng)中藥研究的歷史和經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，結(jié)合西方自然醫(yī)學(xué)研究和發(fā)展的思路及方法，探討六個(gè)研究模式可能被采用于傳統(tǒng)中醫(yī)的創(chuàng)新研究中，為建立新型傳統(tǒng)中醫(yī)理論提供參考與借鑒。

1 青蒿素模式

青蒿素最早是從中植物青蒿中分離出的單體化合物，其以特殊的歷史環(huán)境為依托，對(duì)瘧疾這一疾病有較好的治療效果。青蒿素模型的建立需要引入現(xiàn)代植物化學(xué)方法，例如分離提純等，其后對(duì)不同藥物成分實(shí)行特異性篩選或非特異性實(shí)驗(yàn)，以確定其實(shí)際療效和毒性大小等，最終確定具體藥物。

2 GBE 761-Veregen模式

GBE 761為銀杏葉提取物，其主要成分為類黃酮（含量24 %）和特爾賓拉頓（含量6 %）。GBE 761含有對(duì)人體有益的自由基，當(dāng)前被廣泛應(yīng)用于阿爾茲海默癥、冠心病以及腦卒中等疾病的臨床治療中。

Veregen即茶多酚，是從茶樹(shù)內(nèi)提取的多酚物質(zhì)，2006年10月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了茶多酚作為局部（外部）治療因血漿病毒引起的生殖器疣的新處方藥。據(jù)悉，茶多酚為1962年修正藥物法后第一種被FDA認(rèn)可的植物類醫(yī)藥產(chǎn)品。GBE 761和Veregen是由活躍的成分類和傳統(tǒng)的中醫(yī)開(kāi)發(fā)的。GBE 761-Veregen模式從單一傳統(tǒng)中藥中提取一種或多種成分形成有效成分，從藥學(xué)中證明其生物活性，控制有效成分和毒性成分的量，是一種有效的控制方法。為了確保安全性和有效性，GBE 761-Veregen模式在一定程度上保留了傳統(tǒng)中醫(yī)的多層性質(zhì)。由于結(jié)構(gòu)相似，不同類別的部件提取及質(zhì)量管理相對(duì)簡(jiǎn)單，因?yàn)樾Ч南嗨菩裕?dāng)他們發(fā)揮作用時(shí)，有相乘效果的可能性。

3 培養(yǎng)基模式

培養(yǎng)細(xì)胞的培養(yǎng)基主要由氨基酸、維生素和無(wú)機(jī)鹽等多種成分構(gòu)成，而中藥也可以被視為各種藥物成分的有機(jī)整體。創(chuàng)新傳統(tǒng)中醫(yī)藥的介質(zhì)模式可以反映傳統(tǒng)中醫(yī)藥（化合物）的效果，具有一定比例的組成、可控質(zhì)量、安全性和有效性，形成與化合物磺胺相似的化合物混合?；趥鹘y(tǒng)中藥的多成分性，提出了細(xì)胞培養(yǎng)的培養(yǎng)基模式。

理論上，更多的組成部分是傳統(tǒng)中醫(yī)的代表，是傳統(tǒng)中醫(yī)各組成部分的結(jié)合。為了盡可能減少傳統(tǒng)中藥多種成分的應(yīng)用量，確定藥物的吸收、代謝和排泄速率，可以限制特定傳統(tǒng)中藥有效物質(zhì)的基礎(chǔ)，或者可以根據(jù)提供組成組合可能性的數(shù)量來(lái)計(jì)算。

實(shí)際上，化合物磺胺、維生素等是藥物的簡(jiǎn)單組合。中型模型易于質(zhì)量管理和安全性評(píng)估，以保持藥物動(dòng)力學(xué)和體內(nèi)動(dòng)態(tài)測(cè)試的穩(wěn)定性，同時(shí)多分量可以更好地反映傳統(tǒng)中藥的多成分和多目標(biāo)特性。但在獲得每個(gè)單體分量、單體選擇的基礎(chǔ)和各成分的比例選擇存在一些問(wèn)題。現(xiàn)階段中草藥的化學(xué)分離、提取技術(shù)較為先進(jìn)，因此進(jìn)行單體成分分離難度不大。成分必須是作為有效成分被確認(rèn)或作為有效成分可能性高的生物活性、高含量化合物。因?yàn)樗幉牟煌煌幍涞牟煌煞值牧坎煌?，所以選擇組合過(guò)程中各成分的比例是最困難的。

由于幾百年來(lái)的臨床應(yīng)用和真正的藥草準(zhǔn)確治愈效果，結(jié)合比例可以看到與真正藥草相關(guān)的比例，若想要確定藥草的結(jié)合比例，可以建立對(duì)應(yīng)的數(shù)學(xué)模型，并通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)測(cè)定最為適宜的藥物比例。

4 PHY906模式

PHY906是耶魯大學(xué)研究人員根據(jù)華清清湯（Scutellaria、Peony、Liquice和Jujube）準(zhǔn)備的實(shí)驗(yàn)。

動(dòng)物和臨床實(shí)驗(yàn)表明，只有PHY906不能減少腫瘤，但是使用PHY906可以有效地減少毒性，增強(qiáng)伊利諾反光抗腫瘤的活性增加效率，這引起了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和替代醫(yī)療科學(xué)全世界技術(shù)人員的強(qiáng)烈關(guān)注和熱烈討論，引發(fā)了中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研發(fā)模式的新思考?，F(xiàn)有的PHY906模式將現(xiàn)代分析技術(shù)作為技術(shù)支撐，結(jié)合了大量經(jīng)典公式創(chuàng)造出了新型公式，開(kāi)發(fā)出的輔助藥物能明顯提高西藥的治療效果，促進(jìn)患者的疾病恢復(fù)。

作為化學(xué)療法的主要傳統(tǒng)中藥的輔助療法，從現(xiàn)在的臨床實(shí)踐中，為了實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)中藥的二次發(fā)展，加強(qiáng)傳統(tǒng)中藥處方的臨床特征的研究也應(yīng)該被納入傳統(tǒng)中醫(yī)的創(chuàng)新工作中，關(guān)注一些重要疾病，尤其是威脅人類生命安全的癌癥至關(guān)重要。一些傳統(tǒng)中藥如靈芝（Ganoderma lucidum），具有增強(qiáng)身體的功能，可以通過(guò)調(diào)節(jié)免疫和內(nèi)分泌來(lái)起到抗腫瘤的作用，而黃芪（Astragalus）則作用于患者的骨髓造血過(guò)程進(jìn)而達(dá)到降低化療藥物刺激的效果?？傊?，PHY906對(duì)小規(guī)模的Ⅲ相臨床研究有良好的影響。

5 復(fù)方丹參滴丸模式

復(fù)方丹參是由丹參、三七、冰片組成的經(jīng)典小復(fù)方。傳統(tǒng)的小型復(fù)方藥雖然缺少獨(dú)具風(fēng)味的成分，但很好地繼承了中醫(yī)藥的特征，其制劑工藝與劑型相對(duì)簡(jiǎn)單，容易進(jìn)行現(xiàn)代化研發(fā)，保障藥劑質(zhì)量[1-2]。可以說(shuō)，傳統(tǒng)的小復(fù)方經(jīng)歷了幾百年甚至幾千年的應(yīng)用過(guò)程，藥物的安全性高，能對(duì)現(xiàn)代臨床提供研究對(duì)象。

天士力集團(tuán)曾致力于復(fù)方丹參的二次開(kāi)發(fā)利用，企業(yè)借助現(xiàn)代技術(shù)研制出了復(fù)方丹參滴丸，制劑的冰片使用量小，不僅獲得了FDA的批準(zhǔn)，而且已經(jīng)順利完成二期臨床試驗(yàn)，后期如果繼續(xù)加大研發(fā)力度，可能為成為FDA首批的中藥處方。

復(fù)方丹參滴丸應(yīng)用范圍廣、療效高，是傳統(tǒng)小復(fù)方的精致版本，利于開(kāi)拓國(guó)際市場(chǎng)。不過(guò)需要注意的是，傳統(tǒng)小復(fù)方丹參相關(guān)的臨床資料少[3-5]，難以達(dá)到傳統(tǒng)復(fù)方丹參的水平。因此廣大醫(yī)學(xué)研究者不斷努力，自1994年以來(lái)，與復(fù)方丹參相關(guān)的文獻(xiàn)資料逐漸增加，持續(xù)加強(qiáng)經(jīng)典小復(fù)方與臨床治療的雙向研究，將有效推動(dòng)中醫(yī)藥行業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展。

6 PC-SPES模式

PC-SPES是多種藥物的混合物，具體包含黃芪、大青葉、冬凌草以及三七、菊花、靈芝、棕櫚、甘草，其中除了棕櫚之外，其他藥物皆為普通中藥。

早在上世紀(jì)八十年代末，PC-SPES就被傳播至世界各國(guó)，作為前列腺癌的替代治療手段。PC是前列腺癌的縮寫，SPES是拉丁語(yǔ)“Hope”。

PC-SPES正式被引入美國(guó)市場(chǎng)時(shí)僅僅被視為一種食品添加劑，后續(xù)通過(guò)大量臨床觀察后，醫(yī)學(xué)研究者才認(rèn)定PC-SPES能起到降低PC患者血漿內(nèi)PSA（前列腺特異性抗原）水平的作用，同時(shí)利于縮小腫瘤細(xì)胞的體積[6-9]，提升PC患者的生存質(zhì)量。種種跡象表明，PC-SPES對(duì)PC有一定治療作用。2002年，植物實(shí)驗(yàn)室因華法林召回了所有PC-SPES，因PC-SPES中報(bào)告的一種抗凝藥物。然而，PC- SPES在臨床治療中的應(yīng)用范圍還有待進(jìn)一步確定，不過(guò)多種臨床試驗(yàn)均已指出，PC-SPES對(duì)PC尤其是非雄激素依賴性PC的療效顯著。

7 結(jié)語(yǔ)

新藥研發(fā)是一個(gè)大投資、高風(fēng)險(xiǎn)和長(zhǎng)周期的系統(tǒng)項(xiàng)目。傳統(tǒng)中藥由于其種類復(fù)雜和成分復(fù)雜，對(duì)新藥的研發(fā)有很大的困難。中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的革新性研究開(kāi)發(fā)，可以結(jié)合各種傳統(tǒng)中醫(yī)不同處方的特定特性，結(jié)合相關(guān)理論和傳統(tǒng)中醫(yī)的臨床應(yīng)用來(lái)實(shí)施。傳統(tǒng)中藥的多成分和多目標(biāo)特性與最新概念和戰(zhàn)略非常吻合[10-14]，如網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)[15]和基于網(wǎng)絡(luò)的藥物篩選等。如何最大限度地利用這些最新藥物的發(fā)現(xiàn)技術(shù)和概念，開(kāi)發(fā)具有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新傳統(tǒng)中醫(yī)，是巨大的挑戰(zhàn)。

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