快自突觸反饋誘發(fā)混合簇放電的反常變化及分岔機(jī)制*

姜伊瀾 陸博? 張萬(wàn)芹 古華光

1) (河南科技學(xué)院數(shù)學(xué)科學(xué)學(xué)院, 新鄉(xiāng) 453003)

2) (同濟(jì)大學(xué)航空航天與力學(xué)學(xué)院, 上海 200092)

簇放電是神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)雜的、多時(shí)間尺度的非線性現(xiàn)象, 具有多樣性, 在興奮性或抑制性作用下實(shí)現(xiàn)生理功能.近期較多研究發(fā)現(xiàn)了與通常概念(抑制性作用引起電活動(dòng)降低、興奮性作用引起放電增強(qiáng))相反的現(xiàn)象, 豐富了非線性科學(xué)的內(nèi)涵.本文關(guān)注于抑制性和興奮性自突觸反饋都會(huì)誘發(fā)的一類復(fù)雜的混合簇放電產(chǎn)生的反?，F(xiàn)象及其分岔機(jī)制.利用快慢變量分離, 確認(rèn)了放電的復(fù)雜之處: 簇結(jié)束于極限環(huán)的鞍結(jié)分岔之后要先經(jīng)過(guò)去極化阻滯才到休止期.進(jìn)一步, 揭示了該鞍結(jié)分岔在反?，F(xiàn)象的產(chǎn)生中起到了關(guān)鍵作用.抑制性自反饋引起了該分岔的左移導(dǎo)致簇的參數(shù)范圍變寬, 引起簇內(nèi)峰個(gè)數(shù)增多和平均放電頻率增加; 而興奮性自突觸則引起該分岔右移導(dǎo)致電活動(dòng)降低.與其他類簇放電只在抑制性自反饋下產(chǎn)生反常現(xiàn)象和慢突觸誘發(fā)的反?，F(xiàn)象不同, 該結(jié)果給出了簇放電的反常現(xiàn)象的新示例及調(diào)控機(jī)制, 展示了反?，F(xiàn)象的多樣性, 有助于認(rèn)識(shí)腦神經(jīng)元簇放電和自反饋調(diào)控的潛在功能.

1 引 言

神經(jīng)系統(tǒng)(腦)通過(guò)復(fù)雜非線性電活動(dòng), 如簇放電來(lái)處理信息, 進(jìn)而實(shí)現(xiàn)感覺(jué)、認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)控制等功能.簇放電一般表現(xiàn)為快速連續(xù)多個(gè)放電峰組成的簇與休止期的交替行為, 在腦神經(jīng)元中普遍存在而且模式多樣, 涉及多時(shí)間尺度和復(fù)雜非線性動(dòng)力學(xué), 在興奮性或抑制性作用特別是興奮性和抑制性的突觸或自突觸調(diào)控下來(lái)實(shí)現(xiàn)信息處理功能[1?4].生物學(xué)實(shí)驗(yàn)在腦的不同部位或不同類神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)了不同樣式的簇放電節(jié)律模式.利用快慢變量分離, 根據(jù)簇放電涉及的快子系統(tǒng)的分岔以及慢變量調(diào)控下的簇放電的軌線與快子系統(tǒng)的分岔的關(guān)系, 在理論上將簇放電區(qū)分為多類不同的模式, 如常見(jiàn)的“Fold/Homoclinic”型和“Homoclinic/Homoclinic”型簇放電等[5].“/”前和后的分岔分別對(duì)應(yīng)于簇的起始和結(jié)束.還有更為復(fù)雜的混合簇放電模式, 其行為除了簇和休止期, 還會(huì)有閾下振蕩或去極化阻滯等[5,6], 表現(xiàn)出混合振蕩的特征[7?9].有研究認(rèn)為簇是信息處理的基本單元[10], 簇放電的模式在不同調(diào)控因素如溫度、血壓和離子濃度等作用下的轉(zhuǎn)遷或分岔被認(rèn)為與信息編碼有關(guān)[11?13].特別地, 興奮性突觸調(diào)控下的簇放電增強(qiáng)被認(rèn)為與抑郁癥及藥物治療有關(guān)[1], 興奮性自突觸調(diào)控下的簇放電被認(rèn)為有助于檢測(cè)不同類刺激信號(hào)的時(shí)間差[14].因此, 探究不同調(diào)控因素下的神經(jīng)簇放電的動(dòng)力學(xué)特性對(duì)于非線性動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)科學(xué)都有重要意義.

傳統(tǒng)觀念中, 興奮性作用增強(qiáng)放電、抑制性作用引起放電降低, 在兩者的調(diào)控下神經(jīng)系統(tǒng)的電活動(dòng)實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)平衡, 確保生理功能的穩(wěn)定[15].當(dāng)興奮性或抑制性作用過(guò)強(qiáng), 則有可能引起疾病.例如,過(guò)強(qiáng)的興奮性作用會(huì)引起抑郁癥及對(duì)應(yīng)的簇放電,藥物氯胺酮會(huì)通過(guò)阻斷興奮性作用將簇放電變?yōu)閱蝹€(gè)峰放電進(jìn)而緩解抑郁癥[1].除了這些符合常規(guī)概念的電活動(dòng), 由于神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜非線性特性,越來(lái)越多的反?，F(xiàn)象被發(fā)現(xiàn), 通過(guò)相位響應(yīng)、分岔和慢變量對(duì)快系統(tǒng)的調(diào)控揭示了反?，F(xiàn)象的動(dòng)力學(xué)機(jī)制, 豐富了非線性動(dòng)力學(xué)的內(nèi)涵及調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)功能的手段[16?21].較早被發(fā)現(xiàn)的反?，F(xiàn)象是抑制性刺激引起靜息變?yōu)榉烹姷囊种坪蠓刺?postinhibitory rebound, PIR)現(xiàn)象, 在眾多神經(jīng)系統(tǒng)中普遍存在, 且在信息處理和運(yùn)動(dòng)控制中都起到了重要作用[16,22].在生理學(xué)中, PIR現(xiàn)象被認(rèn)為與超極化激活電流等有關(guān)[16,22]; 在動(dòng)力學(xué)上, PIR現(xiàn)象被認(rèn)為與Hopf分岔有關(guān)[5,22].此外, 在興奮性作用之前的合適相位施加抑制性刺激, 會(huì)引起放電活動(dòng)的增強(qiáng), 被稱為抑制后易化(post-inhibitory facilitation, PIF)現(xiàn)象, 在聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)的空間定位中起到了重要作用[17,23].在理論模型中, 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)興奮性作用會(huì)引起網(wǎng)絡(luò)的電活動(dòng)消失[24]、抑制性耦合促進(jìn)網(wǎng)絡(luò)同步[25,26]、及抑制性自反饋?zhàn)饔脮?huì)促進(jìn)網(wǎng)絡(luò)的信息傳遞能力增強(qiáng)的反?，F(xiàn)象[27,28].這些進(jìn)展說(shuō)明進(jìn)一步揭示反?，F(xiàn)象及調(diào)控機(jī)制是全面認(rèn)識(shí)神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜動(dòng)力學(xué)行為并揭示潛在生理功能的重要環(huán)節(jié).

近年來(lái), 自突觸介導(dǎo)的自反饋調(diào)控吸引了越來(lái)越多的關(guān)注, 這是因?yàn)閷?shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)存在自突觸的神經(jīng)元類型越來(lái)越多, 自突觸被揭示的生理功能越來(lái)越廣泛、越來(lái)越重要[29?33].例如, 抑制性自突觸能引起放電降低[30]、誘發(fā)放電精確性增強(qiáng)[31], 興奮性自突觸引起持續(xù)性放電[32]、簇放電增強(qiáng)[14], 這是符合常規(guī)概念的觀點(diǎn).理論模型也揭示了自突觸調(diào)控能夠調(diào)控電活動(dòng)和引起復(fù)雜的時(shí)空動(dòng)力學(xué)行為[34?43].例如, 理論解釋了抑制性自突觸引起的放電精確性增強(qiáng)[39].實(shí)驗(yàn)研究還發(fā)現(xiàn)了自突觸誘發(fā)的反常現(xiàn)象, 如抑制性自突觸能夠引起神經(jīng)元從靜息變?yōu)榉烹奫44], 也就是PIR現(xiàn)象; 這一現(xiàn)象最近獲得了理論解釋[45].近期實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)抑制性自突觸能夠引起有助于維持Gamma節(jié)律的同步性而不是降低Gamma節(jié)律的同步性[46], 驗(yàn)證了幾年前的理論模型的預(yù)期[47], 提示理論模型的結(jié)果可能會(huì)有理論先導(dǎo)作用.因此, 加強(qiáng)對(duì)自突觸誘發(fā)的動(dòng)力學(xué)行為特別是反?，F(xiàn)象的理論研究, 對(duì)于擴(kuò)展動(dòng)力學(xué)內(nèi)涵和揭示神經(jīng)系統(tǒng)的功能都具有重要的意義.

在眾多控制方法中, 負(fù)反饋常用來(lái)降低系統(tǒng)響應(yīng)而正反饋常用來(lái)增強(qiáng)系統(tǒng)響應(yīng).而作為強(qiáng)非線性的神經(jīng)系統(tǒng), 則會(huì)出現(xiàn)自突觸介導(dǎo)的負(fù)反饋引起系統(tǒng)放電增強(qiáng)而正反饋引起放電減少, 這就是反常現(xiàn)象.除了上述的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的反?，F(xiàn)象, 還有眾多理論研究發(fā)現(xiàn)了反?，F(xiàn)象.例如, 帶有時(shí)滯的抑制性自突觸能引起靜息變?yōu)榉宸烹奫45], 帶有時(shí)滯的興奮性自突觸引起峰放電減少或放電變?yōu)殪o息[48].對(duì)于“Fold/Homoclinic”型簇放電, 帶有時(shí)滯的抑制性自突觸能引起放電增多和加周期分岔[49], 帶有時(shí)滯的興奮性自突觸引起簇內(nèi)峰放電個(gè)數(shù)減少但平均放電頻率增加[50]; 對(duì)于“Homoclinic/Homoclinic”型簇放電, 時(shí)滯合適的興奮性自突觸引起簇內(nèi)峰放電個(gè)數(shù)減少且平均放電頻率減少[19].具有時(shí)滯的自突觸在較大程度上等效于慢自突觸.除了慢突觸, 還有對(duì)于快突觸的研究.對(duì)于“Fold/Homoclinic”型簇放電, 快的抑制性自突觸能引起反常現(xiàn)象: 簇內(nèi)峰放電個(gè)數(shù)增加、平均放電頻率增加[18,51].進(jìn)一步, 揭示了簇內(nèi)峰放電個(gè)數(shù)增加是因?yàn)橐种菩宰酝挥|引起簇的結(jié)束相位-Homoclinic分岔點(diǎn)-右移導(dǎo)致簇的參數(shù)區(qū)間變寬, 這就給出了反?，F(xiàn)象的動(dòng)力學(xué)機(jī)制[18]; 而快興奮性自突觸則不能引起反常現(xiàn)象、只能引起正常現(xiàn)象: 簇內(nèi)放電個(gè)數(shù)增加、平均放電頻率增強(qiáng)[51].實(shí)驗(yàn)和理論模型研究都已經(jīng)發(fā)現(xiàn)簇放電是具有多類模式的[2,5], 因此, 探尋不同類型的簇放電模式在抑制性和興奮性自突觸作用下是否會(huì)出現(xiàn)反?，F(xiàn)象及出現(xiàn)反?，F(xiàn)象的動(dòng)力學(xué)機(jī)制, 對(duì)全面認(rèn)識(shí)簇放電及興奮性和抑制性自反饋的作用、反?，F(xiàn)象及潛在生理功能和調(diào)控作用有重要意義.

本文選取一類復(fù)雜的混合簇放電, 不同于“Fold/Homoclinic”型和“Homoclinic/Homoclinic”型簇放電, 其顯著特征是在簇和休止期之間還有去極化阻滯行為[5].利用快慢變量分離, 揭示簇的起始相位對(duì)應(yīng)不變環(huán)的鞍結(jié)分岔(saddle-node on invariant circle bifurcation, SNIC), 結(jié)束相位對(duì)應(yīng)Fold limit cycle bifurcation(簡(jiǎn)記為FLC).在該模型中分別加入快的興奮性和抑制性自突觸[52],都能引起反?，F(xiàn)象, 這就給出了與“Fold/Homoclinic”型簇放電的只在抑制性作用下出現(xiàn)反常現(xiàn)象不同的新結(jié)果: 合適強(qiáng)度的抑制性自突觸電流, 可以引起簇內(nèi)峰放電次數(shù)增多、平均放電頻率增加; 而興奮性自突觸則引起簇內(nèi)峰放電次數(shù)減少、平均放電頻率減少.進(jìn)一步, 通過(guò)快慢變量分離, 揭示了抑制性和興奮性自突觸引起反?，F(xiàn)象的動(dòng)力學(xué)機(jī)制:對(duì)應(yīng)簇的結(jié)束相位的極限環(huán)的鞍結(jié)分岔FLC分別左移和右移引起簇的參數(shù)區(qū)間變寬和變窄.研究結(jié)果展示了簇放電的反?，F(xiàn)象的多樣性, 給出了反?，F(xiàn)象的新示例, 揭示了調(diào)控反?，F(xiàn)象的反饋和分岔機(jī)制, 有助于認(rèn)識(shí)神經(jīng)元混合簇放電的潛在功能.

2 模型與方法

2.1 改進(jìn)的ML模型

在著名的二維Morris-Lecar(ML)模型的基礎(chǔ)上, 引入反饋電流u, 形成了三維的改進(jìn)ML模型,可以稱為modified-ML(MML)模型[5].MML模型有三個(gè)變量, 分別為電壓變量V、恢復(fù)變量w和反饋?zhàn)兞縰, 具體模型如下:

式中 gL, gCa和 gK分別是漏離子、鈣離子和鉀離子的最大電導(dǎo); VL, VCa和 VK分別是漏離子、鈣離子和鉀離子的反轉(zhuǎn)電位; μ是反饋系數(shù), 它的反轉(zhuǎn)電位為 Vu; m∞(V) 和 w∞(V) 是門控變量m和w的穩(wěn)態(tài); τ是時(shí)間因子.具體表達(dá)式如下:

MML模型采用的參數(shù)值為 V1=?0.01 ,V2=0.15 , V3=0.1 , V4=0.16 , VL=?0.5 , VK=?0.7 ,VCa=1 , gL=0.5 , gK=2 , gCa=1.36 , μ =0.003.該模型是無(wú)量綱的.

2.2 帶有自突觸的MML模型

在方程(1)中引入快自突觸電流 Iaut[46], 方程(2)和方程(3)不變, 得到具有自突觸的MML模型, 這時(shí)方程(1)可改寫成如下形式:

其 中, Iaut=?g(V?Vsyn)Γ(V) ,Γ(V)=1/{1+exp[?λ(V?θs)]}[46], g為自突觸的電導(dǎo)強(qiáng)度,Vsyn為自突觸的反轉(zhuǎn)電位, θs為自突觸的閾值電位,λ為神經(jīng)遞質(zhì)的釋放速率.本模型中, 自突觸方程中釋放速率λ的值為30; 閾值電位 θs設(shè)為–0.05,確保閾值電位低于動(dòng)作電位的峰值.對(duì)于引入的自突觸電流, 當(dāng)研究抑制性自突觸電流時(shí), 選取自突觸的反轉(zhuǎn)電位 Vsyn的參數(shù)值為–0.7; 相反, 當(dāng)研究興奮性自突觸電流時(shí), Vsyn的參數(shù)值取為0.4.本文研究興奮性和抑制性自突觸的電導(dǎo)變化對(duì)MML模型的簇放電的影響.

2.3 快慢變量分離法

用快慢變量分離的方法來(lái)研究不同性質(zhì)的自突觸對(duì)MML模型電活動(dòng)的影響, 探尋其中的動(dòng)力學(xué)行為和機(jī)制.下面簡(jiǎn)單介紹一下快慢變量分離方法[5,19].

首先, 對(duì)方程(2)—(4)構(gòu)成的帶有自突觸的全系統(tǒng), 因?yàn)?μ =0.003?1 , 所以選取u為慢變量, 則慢子系統(tǒng)為方程(3), 有自突觸的快子系統(tǒng)由方程(4)和方程(2)組成.快子系統(tǒng)的表達(dá)式如下:

Iaut=0時(shí)方程(5)和方程(6)為無(wú)自突觸的快子系統(tǒng).

其次, 將u視為快子系統(tǒng)的分岔參數(shù), 在(u,V)平面上得到快子系統(tǒng)的平衡點(diǎn)和極限環(huán)分岔圖.

最后, 將全系統(tǒng)的簇放電的軌線與快子系統(tǒng)的分岔疊加, 探究簇的開始和結(jié)束相位與分岔關(guān)系.利用分岔來(lái)認(rèn)識(shí)簇放電隨電導(dǎo)變化的動(dòng)力學(xué)行為.

2.4 計(jì)算方法

計(jì)算采用四階龍格-庫(kù)塔方法, 步長(zhǎng)為0.005,分岔計(jì)算采用XPPAut軟件[53].

3 結(jié) 果

3.1 以周期6為代表的混合簇放電

無(wú)自突觸時(shí), 改變參數(shù) Vu的值可以得到多種復(fù)雜的混合簇放電模式.例如, 將 Vu參數(shù)值分別設(shè)為0.02, 0.05, 0.10和0.12, 膜電位的時(shí)間歷程圖如圖1(a)—圖1(d)所示, 分別對(duì)應(yīng)周期3, 周期4, 周期6和周期8的混合簇放電模式.因不同混合簇放電模式在加入自突觸電流后的變化規(guī)律定性一致,為避免重復(fù), 本文取周期6的混合簇放電為代表給出研究結(jié)果.

圖1(c)包括6個(gè)放電峰構(gòu)成的簇, 經(jīng)過(guò)短暫的衰減振蕩到達(dá)高電位水平的去極化阻滯, 膜電位迅速降至低電位的休止期.簇內(nèi)的第1—6個(gè)峰由數(shù)字1—6表示.而一般的非混合振蕩的簇放電則沒(méi)有該去極化阻滯.因此, 去極化阻滯的開始和結(jié)束或去極化阻滯本身, 在不同的調(diào)控措施下可能會(huì)具有改變簇放電動(dòng)力學(xué)行為的關(guān)鍵作用.去極化阻滯的起始對(duì)應(yīng)簇的結(jié)束.

圖1 MML模型未加自突觸的混合簇放電的膜電位 (a) 周期3, V u=0.02 ; (b) 周期4, V u=0.05 ; (c) 周期6, V u=0.1 , 數(shù)字1—6表示一個(gè)簇內(nèi)的第1—6個(gè)峰; (d) 周期8,Vu=0.12Fig.1.Membrane potential of mixed oscillations in the MML model without autapse: (a) Period-3 bursting when V u=0.02 ;(b) Period-4 bursting when V u=0.05 ; (c) Period-6 bursting when V u=0.1 , The numbers 1–6 represent the 1st–6th spikes within a burst; (d) Period-8 bursting when V u=0.12.

3.2 周期6的混合簇放電的復(fù)雜動(dòng)力學(xué)

周期6簇放電的快慢變量分離結(jié)果如圖2所示.選取慢變量u作為分岔參數(shù), 在 ( u,V) 平面上獲得快子系統(tǒng)(5)和(6)的平衡點(diǎn)曲線和極限環(huán).平衡點(diǎn)曲線呈“Z”型(黑色), 其上支由焦點(diǎn)組成,實(shí)線表示穩(wěn)定焦點(diǎn), 虛線表示不穩(wěn)定焦點(diǎn); 中支由鞍點(diǎn)組成, 用虛線表示; 下支由穩(wěn)定結(jié)點(diǎn)組成, 用實(shí)線表示.在平衡點(diǎn)曲線的上支中, 穩(wěn)定和不穩(wěn)定焦點(diǎn)的分界點(diǎn)是亞臨界Hopf分岔(sub-Hopf); 下支與中支交于不變環(huán)上的鞍結(jié)分岔(SNIC), 同時(shí)經(jīng)過(guò)該SNIC會(huì)產(chǎn)生穩(wěn)定極限(藍(lán)色實(shí)線).該穩(wěn)定極限和通過(guò)sub-Hopf分岔產(chǎn)生的不穩(wěn)定極限環(huán)(藍(lán)色虛線) 碰撞形成極限環(huán)的鞍結(jié)分岔(FLC).穩(wěn)定極限環(huán)的最大值和最小值分別由 Vmax和Vmin表示.

圖2 周期6簇放電的快慢變量分離 (a) 快子系統(tǒng)的平衡點(diǎn)及分岔.上支黑色實(shí)線表示穩(wěn)定的焦點(diǎn), 黑色虛線表示不穩(wěn)定的焦點(diǎn), 中支黑色虛線表示鞍點(diǎn), 下支黑色實(shí)線表示穩(wěn)定的結(jié)點(diǎn), H點(diǎn)為sub-Hopf分岔點(diǎn), SNIC為不變環(huán)上的鞍結(jié)分岔點(diǎn).V max 和Vmin 表示穩(wěn)定極限環(huán)的極大和極小值.(b) 快子系統(tǒng)的極限環(huán)分岔(藍(lán)色實(shí)線表示穩(wěn)定的極限環(huán), 藍(lán)色虛線表示不穩(wěn)定的極限環(huán))與圖(a)的疊加.(c)周期6簇放電的相軌線(紅)與圖(b)的疊加.(d) 圖(c)的局部放大, 數(shù)字1—6表示一個(gè)簇內(nèi)的第1—6個(gè)峰Fig.2.Fast/slow variable dissection of the period-6 bursting: (a) Bifurcation diagram of the equilibria of the fast subsystem.Upper black solid line, upper black dotted line, middle black dotted line, and lower black solid line is composed of the stable focus, unstable focus, saddle, and stable node, respectively.H and SNIC represents the subcritical Hopf bifurcation and saddle-node bifurcation on an invariant circle.V max and V min represent the maximal and minimal value of the stable limit cycle, respectively.(b) Bifurcation diagram of the limit cycles (solid and dashed bule lines represent the stable and unstable limit cycle) of the fast subsystem and Fig.(a) plotted in one figure.(c) The trajectory of the period-6 bursting (red) superimposes Fig.(b).(d) Partial enlargement of Fig.(c).The numbers 1–6 represents the 1st–6th spikes within a burst.

圖2 (c)是將周期6簇放電的相軌線(紅)疊加在圖2(b)中, 圖2(d)是圖2(c)的局部放大.圖2(d)中相軌線上方數(shù)字1—6與圖1的1—6相對(duì)應(yīng), 說(shuō)明6個(gè)峰的相軌線為逆時(shí)針的.簇內(nèi)第一個(gè)峰起始于SNIC分岔, 相軌線由下支向穩(wěn)定極限環(huán)上躍遷, 受到穩(wěn)定極限環(huán)的吸引, 圍繞穩(wěn)定極限環(huán)以大幅度的振蕩開始放電, 逆時(shí)針形成6個(gè)峰后達(dá)到極限環(huán)的鞍結(jié)分岔FLC.因此, 峰結(jié)束后經(jīng)上支的穩(wěn)定焦點(diǎn)吸引形成快速衰減振蕩并向右運(yùn)動(dòng), 達(dá)到平衡點(diǎn)上支形成去極化阻滯.相軌線沿著上支向右運(yùn)動(dòng)穿越sub-Hopf點(diǎn), 繼續(xù)沿著不穩(wěn)定平衡點(diǎn)向右運(yùn)動(dòng).此時(shí), 相軌線又受到不穩(wěn)定焦點(diǎn)的排斥和下支穩(wěn)定結(jié)點(diǎn)的吸引.當(dāng)相軌線遠(yuǎn)離sub-Hopf點(diǎn)到一定程度時(shí), 不穩(wěn)定焦點(diǎn)的排斥和下支穩(wěn)定結(jié)點(diǎn)的吸引足夠大, 軌線從上支的不穩(wěn)定焦點(diǎn)躍遷至下支的穩(wěn)定結(jié)點(diǎn)上, 沿著穩(wěn)定結(jié)點(diǎn)向左運(yùn)行至SNIC形成休止期, 完成一個(gè)振蕩周期.因此, 簇起始于SNIC分岔, 結(jié)束于FLC分岔, 簇結(jié)束后進(jìn)入去極化阻滯.軌線由下支躍遷至上支, 上支躍遷至下支的分岔分別為SNIC和FLC, 因此該簇放電的放電模式在文獻(xiàn)[5]中的分類為“Circle/Fold cycle”型簇放電.這里的Circle和Fold cycle分別為上文的SNIC和FLC.

3.3 抑制性自突觸引起放電增強(qiáng)、興奮性自突觸引起放電減弱的反常現(xiàn)象

抑制性和興奮性自突觸作用的結(jié)果分別如圖3左列和右列所示.圖3左側(cè)為加入了不同電導(dǎo)強(qiáng)度的抑制性自突觸電流(紅色)的膜電位(黑色)的時(shí)間歷程.圖3(a1), 圖3(a2)和圖3(a3)對(duì)應(yīng)的電導(dǎo)分別為0.01, 0.015和0.02.隨著自突觸抑制性作用的增強(qiáng), 簇內(nèi)峰的個(gè)數(shù)明顯增多, 從6增加至8,10和19.由此可見(jiàn), 抑制性的自突觸電流引起簇內(nèi)峰的個(gè)數(shù)增加, 與傳統(tǒng)觀念的應(yīng)該降低不同.

圖3 自突觸電流(紅)影響下的膜電位(黑) (a1)—(a3) 抑制性自突觸 (a1) 周期8簇放電, g =0.01 ; (a2) 周期10簇放電,g=0.015 ; (a3) 周期19簇, g =0.02.(b1)—(b3) 興奮性自突觸 (b1) 周期3簇放電, g =0.02 ; (b2) 周期2簇放電, g =0.03 ;(b3) 周期1簇放電,g=0.04Fig.3.Membrane potential (black) under the influence of autaptic current (red).(a1)–(a3) Inhibitory autapse: (a1) Period-8 bursting when g =0.01 ; (a2) period-10 bursting when g =0.015 ; (a3) period-19 bursting when g =0.02.(b1)–(b3) Excitatory autupse: (b1) Period-3 bursting when g =0.02 ; (b2) period-2 bursting when g =0.03 ; (b3) Period-1 bursting when g =0.04.

圖3 右側(cè)為加入了不同電導(dǎo)的興奮性自突觸電流(紅色)的膜電位(黑色)的時(shí)間歷程, 圖3(b1),圖3(b2)和圖3(b3)對(duì)應(yīng)的電導(dǎo)分別為0.02, 0.03和0.04.與抑制性自突觸電流引起簇內(nèi)峰個(gè)數(shù)增多的結(jié)果相反, 興奮性自突觸電流引起簇內(nèi)峰的個(gè)數(shù)減少, 由6個(gè)減少為3個(gè), 2個(gè)和1個(gè).另外, 興奮性自突觸電流使放電呈現(xiàn)出明顯的減弱現(xiàn)象, 與傳統(tǒng)觀念的應(yīng)該增強(qiáng)不同.

抑制性和興奮性自突觸下的簇放電的峰峰間期(interspike interval, ISI)如圖4(a), (b)所示.不同顏色代表不同自突觸電導(dǎo).圖4(a), (b)給出了一個(gè)周期內(nèi)的ISI隨ISI序號(hào)的變化.長(zhǎng)的ISI為兩個(gè)簇的間隔, 短的ISI為簇內(nèi)峰的間隔.可以看出, 不論是抑制性自突觸還是興奮性自突觸,簇內(nèi)峰的ISI在不同電導(dǎo)下差別不大, 大約為20;而長(zhǎng)ISI, 即簇簇間隔在不同的電導(dǎo)下的差別也不大.因此, 對(duì)于抑制性自突觸, 放電的增強(qiáng)主要是自突觸誘發(fā)簇內(nèi)放電個(gè)數(shù)增多引起的, 如圖4(a)所示, 進(jìn)而引起平均放電頻率的增加; 對(duì)于興奮性自突觸, 放電變?nèi)跻仓饕亲酝挥|誘發(fā)簇內(nèi)放電個(gè)數(shù)變化減少引起的, 如圖4(b)所示, 進(jìn)而引起平均放電頻率的降低.

圖4 不同自突觸電導(dǎo)下的簇放電的峰峰間期ISI隨序號(hào)的變化 (a) 抑制性自突觸, g =0 (藍(lán)), g =0.01 (綠),g=0.015(紅)和 g =0.02 (黑); (b) 興奮性自突觸, g =0 (藍(lán)), g =0.02 (粉)和 g =0.03 (青)Fig.4.Change of ISI respect to the sequential number at different levels of autaptic conductance: (a) Inhibitory autaptic current,blue, green, red, and black lines represent g =0 , g =0.01 , g =0.015 , and g =0.02 , respectively; (b) excitatory autaptic current,blue, pink, and cyan-blue lines represents g =0 , g =0.02 , and g =0.03 , respectively.

對(duì)于抑制性自突觸, 簇放電的平均放電頻率隨自突觸電導(dǎo)增加而增加, 如圖5(a)的上(綠)線所示, 而自突觸電導(dǎo)的增加會(huì)引起平均自突觸電流的增強(qiáng), 如圖5(a)的下(藍(lán))線所示.因此, 增強(qiáng)的抑制性自突觸電流引起了簇放電的平均放電頻率增加.對(duì)于興奮性自突觸, 隨自突觸電導(dǎo)的增加, 平均自突觸電流增強(qiáng), 簇放電的平均放電頻率減小,分別如圖5(b)的下(藍(lán))線和上(綠)線所示, 說(shuō)明增強(qiáng)的興奮性自突觸電流引起了簇放電的平均放電頻率降低.

圖5 平均放電頻率(上, 綠)與自突觸電流的平均值(下, 藍(lán))隨自突觸電導(dǎo)g的變化 (a) 抑制性自突觸; (b) 興奮性自突觸Fig.5.Change of the mean firing frequency (green, upper) and the mean value of autaptic current (blue, lower) with respect to g:(a) Inhibitory autapse; (b) excitatory autapse.

3.4 抑制性和興奮性自突觸分別引起反?，F(xiàn)象的動(dòng)力學(xué)機(jī)制: 分岔點(diǎn)的變化

利用快慢變量分離的方法, 對(duì)上述不同電導(dǎo)強(qiáng)度下的快子系統(tǒng)的平衡點(diǎn)分岔以及相應(yīng)的相軌線進(jìn)行分析, 進(jìn)一步探究反?，F(xiàn)象的動(dòng)力學(xué)機(jī)制.抑制性和興奮性自突觸對(duì)應(yīng)的快子系統(tǒng)的分岔分別如圖6左列((a1)—(a4))和圖6右列((b1)—(b4))所示, 抑制性和興奮性自突觸對(duì)應(yīng)的簇放電的慢變量分離的結(jié)果分別如圖7和圖8所示.

圖7 不同抑制性自突觸電導(dǎo)強(qiáng)度下的簇放電的快慢變量分離 (a1) g =0 ; (a2) 圖(a1)的放大; (b1) g =0.01 , 數(shù)字1—6代表簇內(nèi)第1—6個(gè)放電峰; (b2) 圖(b1)的放大; (c1) g =0.015 ; (c2) 圖(c1)的放大; (d1) g =0.02 ; (d2) 圖(d1)的放大Fig.7.Fast/slow variable dissection of bursting at different values of the inhibitory autapse conductance: (a1) g =0 , and the numbers 1–6 represent the 1st–6th spikes within a burst; (a2) enlargement of Fig.(a1); (b1) g =0.01 ; (b2) enlargement of Fig.(b1);(c1) g =0.015 ; (c2) enlargement of Fig.(c1); (d1) g =0.02 ; (d2) enlargement of Fig.(d1).

圖8 不同興奮性自突觸電導(dǎo)強(qiáng)度下簇放電的快慢變量分離 (a) g =0 ; (b) g =0.02 ; (c) g =0.03 ; (d)g=0.04Fig.8.Fast/slow variable dissection of the bursting at different values of the excitatory autapse conductance: (a) g =0 ;(b) g =0.02 ; (c) g =0.03 ; (d) g =0.04.

圖6(a1)給出了抑制性自突觸電導(dǎo)強(qiáng)度g為0(藍(lán)), 0.01(綠), 0.015(紅)和0.02(黑)的快子系統(tǒng)的平衡點(diǎn)曲線.圖6(a2)為u在(–0.08, –0.02)范圍內(nèi)的放大.隨著抑制性自突觸電導(dǎo)強(qiáng)度的增加,sub-Hopf點(diǎn)的u值減小, 具體表現(xiàn)為向左移動(dòng), 而SNIC幾乎不變.而對(duì)興奮性自突觸, 隨著電導(dǎo)強(qiáng)度增加, sub-Hopf點(diǎn)向右移動(dòng), SNIC幾乎不變, 如圖6(b1), (b2)所示.

圖6 不同自突觸電導(dǎo)強(qiáng)度下快子系統(tǒng)的分岔 (a1)—(a4) 抑制性自突觸: (a1)平衡點(diǎn)分岔; (a2) 圖(a1)的局部放大; (a3) 極限環(huán)分岔與圖(a1)的疊加; (a4) 圖(a3)的局部放大.電導(dǎo)強(qiáng)度的取值為 g =0 (藍(lán)), g =0.01 (綠), g =0.015 (紅)和 g =0.02 (黑).(b1)—(b4)興奮性自突觸: (b1) 平衡點(diǎn)分岔; (b2) 圖(b1)的局部放大; (b3) 極限環(huán)分岔與圖(b1)的疊加; (b4) 圖(b3)的局部放大.電導(dǎo)強(qiáng)度的取值為 g =0 (藍(lán)), g =0.02 (粉), g =0.03 (青)和 g =0.04 (棕)Fig.6.Bifurcations of the fast subsystem at different values of the autapse conductance.(a1)–(a4) Inhibitory autapse: (a1) Bifurcations of the equilibria; (a2) partial enlargement of Fig.(a1); (a3) bifurcations of the limit cycles superimposes Fig.(a1); (a4) partial enlargement of Fig.(a3).Blue, green, red, and black lines represent g =0 , g =0.01 , g =0.015 , and g =0.02 , respectively.(b1)–(b4) Excitatory autapse: (b1) Bifurcations of the equilibria; (b2) partial enlargement of Fig.(b1); (b3) bifurcation of the limit cycles superimposes Fig.(b1); (b4) partial enlargement of Fig.(b3).Blue, pink, cyan-blue, and brown curves represents g =0 ,g=0.02 , g =0.03 and g =0.04 , respectively.

圖6 (a3)和圖6(b3)中, 除了不同電導(dǎo)強(qiáng)度的快子系統(tǒng)的平衡點(diǎn)曲線, 還給出了極限環(huán)相關(guān)的FLC分岔和穩(wěn)定(實(shí)線)、不穩(wěn)定(虛線)極限環(huán)的最大值(上)和最小值(下).隨著抑制性自突觸電導(dǎo)強(qiáng)度的增加, FLC點(diǎn)對(duì)應(yīng)的分岔參數(shù)減小, FLC點(diǎn)向左移動(dòng), 所以穩(wěn)定極限環(huán)對(duì)應(yīng)的分岔參數(shù)的區(qū)域范圍變寬, 如圖6(a3), (a4)所示.圖6(a4)為圖6(a3)的局部放大圖.對(duì)于興奮性自突觸, 隨著電導(dǎo)強(qiáng)度的增加, FLC點(diǎn)向右移動(dòng), 穩(wěn)定極限環(huán)對(duì)應(yīng)的分岔參數(shù)的范圍變窄, 如圖6(b3), (b4)所示.

在圖7中, 將抑制性自突觸作用下的全系統(tǒng)的簇放電的相軌線(紅色)在 ( u,V) 平面投影疊加在快系統(tǒng)的分岔圖(圖6(a3))上, 進(jìn)一步揭示分岔對(duì)簇放電的變化的影響.圖7中的左列從上到下對(duì)應(yīng)不同電導(dǎo), 右圖為左圖的局部放大.施加抑制性作用的自突觸電流后, 放電模式?jīng)]有發(fā)生改變, 簇大約位于FLC和SNIC之間, 簇放電的時(shí)間歷程與沒(méi)有自突觸的類似.但是, 隨著電導(dǎo)的增加, FLC點(diǎn)左移, 而SNIC幾乎不變, 簇的參數(shù)范圍變寬,導(dǎo)致簇內(nèi)放電個(gè)數(shù)增加, 放電增強(qiáng).因此, FLC點(diǎn)的左移是簇內(nèi)峰放電個(gè)數(shù)增加的原因.

圖8為不同電導(dǎo)強(qiáng)度下興奮性自突觸對(duì)應(yīng)的簇放電的快慢變量分離的結(jié)果.可以看出, 與抑制性突觸的結(jié)果類似, 電導(dǎo)變化沒(méi)有引起簇模式的變化.放電簇位于FLC和SNIC之間, 放電軌線的運(yùn)行方向與無(wú)自突觸的周期簇類似.與抑制性自突觸結(jié)果不同的是, FLC隨著電導(dǎo)增加右移, 引起放電簇的參數(shù)區(qū)間變窄, 導(dǎo)致簇內(nèi)放電個(gè)數(shù)降低.因此,FLC的右移是放電降低的原因.

3.5 簇內(nèi)ISI的取值與快子系統(tǒng)的極限環(huán)的周期有關(guān)

抑制性和興奮性自突觸作用下的快子系統(tǒng)的穩(wěn)定極限環(huán)的周期分別如圖9(a)和圖9(b)所示.不同顏色對(duì)應(yīng)不同的自突觸電導(dǎo), 對(duì)某一自突觸電導(dǎo), 左側(cè)較小值對(duì)應(yīng)FLC附近的極限環(huán)的周期,右側(cè)較大值對(duì)應(yīng)SNIC附近的極限環(huán)的周期.隨著抑制性自突觸電導(dǎo)的增強(qiáng), FLC左移, 極限環(huán)的范圍擴(kuò)大, 新出現(xiàn)的極限環(huán)的周期略有降低的趨勢(shì),但差別不大.隨著興奮性自突觸電導(dǎo)的增強(qiáng), FLC右移.無(wú)論抑制性還是興奮性自突觸, 同一u值下的極限環(huán)的周期差別較小.對(duì)于不靠近SNIC的極限環(huán), 其周期不在同u下, 大約為20, 差別也不大.這就是圖4所示的簇內(nèi)ISI差別不大, 大約在20左右的原因.因?yàn)榇貎?nèi)峰與快子系統(tǒng)極限環(huán)有對(duì)應(yīng), 簇內(nèi)峰的ISI與快子系統(tǒng)的極限環(huán)有對(duì)應(yīng).

圖9 快子系統(tǒng)的極限環(huán)的周期隨分岔參數(shù)u的變化 (a) 抑制性自突觸, 藍(lán), 綠, 紅和黑色曲線分別對(duì)應(yīng) g =0 , g =0.01 ,g=0.015 和 g =0.02 ; (b) 興奮性自突觸, 藍(lán)、粉、青和棕色曲線分別對(duì)應(yīng)g = 0, g = 0.02, g = 0.03和g = 0.04Fig.9.Period of the limit cycle of the fast system changes with respect to the bifurcation parameter u: (a) Inhibitory autupse.The blue, green, red, and black curves correspond to g =0 , g =0.01 , g =0.015 , and g =0.02 , respectively.(b) Excitatory autupse.The blue, pink, cyan-blue, and brown curves correspond to g = 0, g = 0.02, g = 0.03, and g = 0.04, respectively.

3.6 快子系統(tǒng)的雙參數(shù)分岔解釋反常變化

快子系統(tǒng)在 ( u,g) 平面上的雙參數(shù)分岔圖可以直觀地解釋自突觸作用下放電增強(qiáng)或減弱.抑制性和興奮性自突觸對(duì)應(yīng)的雙參數(shù)分岔分別如圖10中的左列和右列所示.圖10中BT為Bogdanov-Takens分岔點(diǎn), GH為Bautin分岔點(diǎn), CP為Cusp分岔點(diǎn), 皆為余維2分岔點(diǎn).黑、藍(lán)、綠和紅線為余維分岔曲線—Hopf, SN, SNIC和FLC分岔曲線.圖10(a2)為圖10(a1)的放大, 對(duì)應(yīng)本文關(guān)注的抑制性自突觸的參數(shù)范圍(0 ≤ g ≤ 0.02).隨著抑制性自突觸電導(dǎo)強(qiáng)度的增加, 對(duì)應(yīng)SNIC分岔的參數(shù)u取值幾乎保持不變, 而FLC對(duì)應(yīng)的分岔參數(shù)u的取值越來(lái)越小, 即FLC左移, 與SNIC對(duì)應(yīng)的分岔參數(shù)的范圍越來(lái)越大, 導(dǎo)致放電參數(shù)區(qū)間變大、放電增強(qiáng).圖10(b2)是圖10(b1)的放大, 對(duì)應(yīng)興奮性自突觸的范圍.興奮性自突觸電導(dǎo)強(qiáng)度由0遞增至0.04, SNIC的參數(shù)幾乎不變, 而FLC逐漸右移, 與SNIC距離減小, 導(dǎo)致放電參數(shù)區(qū)間變窄、放電減弱.

圖10 快子系統(tǒng)在 ( u,g) 平面的雙參數(shù)分岔 (a1) 抑制性自突觸; (a2) 圖(a1)的局部放大; (b1) 興奮性自突觸; (b2) 圖(b1)的局部放大Fig.10.Double-parameter bifurcation in ( u,g) plane of the fast subsystem: (a1) Inhibitory autapse; (a2) enlargement of Fig (a1);(b1) excitatory autapse; (b2) enlargement of Fig (b1).

4 結(jié) 論

抑制性或興奮性作用調(diào)控下的簇放電在神經(jīng)系統(tǒng)的功能實(shí)現(xiàn)中起到重要的作用, 因此, 揭示簇放電的動(dòng)力學(xué)及調(diào)控機(jī)制對(duì)于非線性科學(xué)和神經(jīng)科學(xué)都有重要的意義.最近研究揭示了多種調(diào)控因素下, 特別是自突觸調(diào)控下的神經(jīng)電活動(dòng)的反常變化的機(jī)制, 豐富了神經(jīng)動(dòng)力學(xué)的內(nèi)涵[17?19,21,24,27,28].本文揭示了興奮性和抑制性自突觸都能引起混合簇放電產(chǎn)生反?，F(xiàn)象, 在以下幾個(gè)方面具有新意.

首先, 擴(kuò)展了產(chǎn)生反?，F(xiàn)象的簇放電的類型.以前研究較多關(guān)注了“Fold/Homoclinic”型簇放電以及“Homoclinic/Homoclinic”型簇放電, 簇結(jié)束于同宿分岔[18,19,21,49,51].本文關(guān)注的混合簇放電屬于“Circle/Fold cycle”型簇放電, 復(fù)雜之處在于簇結(jié)束后會(huì)進(jìn)入去極化阻滯.利用快慢變量分離確認(rèn)簇結(jié)束于極限環(huán)的鞍結(jié)分岔FLC.該分岔也是去極化阻滯的開始, 在自突觸調(diào)控誘發(fā)反?，F(xiàn)象中起到關(guān)鍵作用.

其次, 給出了快自突觸誘發(fā)反?，F(xiàn)象的新示例和分岔機(jī)制.對(duì)于Chay模型的“Fold/Homoclinic”型簇放電, 只有抑制性快自突觸能誘發(fā)簇放電的反?，F(xiàn)象: 放電增強(qiáng), 興奮性快自突觸則誘發(fā)正?，F(xiàn)象, 也是放電增多[18,51].而本文揭示了抑制性和興奮性作用都能誘發(fā)反?，F(xiàn)象, 這就給出了反常現(xiàn)象的新示例.此外, “Fold/Homoclinic”型簇放電, 興奮性和抑制性自突觸都能引起放電增多是因?yàn)榭熳酉到y(tǒng)的同宿分岔的變化方向是相同的[51], 而本文研究的快自突觸都能引起反?，F(xiàn)象是因?yàn)闃O限環(huán)的鞍結(jié)分岔的變化方向是相反的.這說(shuō)明簇結(jié)束的極限環(huán)的鞍結(jié)分岔FLC是引起反?，F(xiàn)象的關(guān)鍵因素之一.

最后, 擴(kuò)展了反?，F(xiàn)象及調(diào)控機(jī)制的多樣性.本文的反?，F(xiàn)象不僅與以前的快自突觸誘發(fā)的反?，F(xiàn)象不同[18,51], 與具有時(shí)滯的自突觸(對(duì)應(yīng)慢突觸)誘發(fā)的簇放電[19,49,50]和峰放電[45,48]的反常現(xiàn)象也不同.以前發(fā)現(xiàn)抑制性自突觸在合適的時(shí)滯下可以增強(qiáng)簇放電或時(shí)滯合適的興奮性自突觸可以引起簇放電變?nèi)鮗19,49,45].本文和以前的研究揭示了快自突觸誘發(fā)反?，F(xiàn)象是因?yàn)樽酝挥|能調(diào)控快子系統(tǒng)的分岔點(diǎn)的位置[18,51], 而具有時(shí)滯的自突觸誘發(fā)的反?，F(xiàn)象是自突觸電流的作用相位發(fā)生改變引起的, 但是快子系統(tǒng)的分岔沒(méi)變[19,49,50].因此, 本文的研究進(jìn)一步說(shuō)明了反?，F(xiàn)象具有多樣性和多類調(diào)控機(jī)制.

除了自突觸調(diào)控, 還有多類其他因素(如具有憶阻器特性的電流)調(diào)控的復(fù)雜乃至反常的電活動(dòng)現(xiàn)象及動(dòng)力學(xué)機(jī)制[54?56].相較于以前的結(jié)果, 本文研究進(jìn)一步豐富了反?，F(xiàn)象的示例和非線性調(diào)控機(jī)制, 有助于認(rèn)識(shí)神經(jīng)簇放電特別是混合振蕩及自突觸的潛在功能.考慮到放電類型特別是簇放電模式也是多樣的, 今后可以進(jìn)一步研究不同因素, 特別是自突觸調(diào)控不同類簇放電的反?，F(xiàn)象及動(dòng)力學(xué)機(jī)制, 力爭(zhēng)對(duì)反?，F(xiàn)象建立起更為全面和深入的認(rèn)識(shí), 促進(jìn)神經(jīng)動(dòng)力學(xué)的發(fā)展.