肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良2B型誤診為多發(fā)性肌炎一例

伍怡 黃金莎 萬艷 王濤 曹學(xué)兵 徐巖

患者，女，30歲，因“雙下肢乏力2年，加重半年余”于2020年10月31日入院。2年前患者無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢無力，表現(xiàn)為行走緩慢，癥狀時(shí)輕時(shí)重，無明顯規(guī)律，未檢查治療。半年前自感肢體乏力癥狀逐漸加重，以近端為主，蹲起和上樓梯困難，遂就診于我院?；颊呒韧眢w健康，否認(rèn)家族遺傳病史和中毒史。入院體格檢查：T 36 ℃，P 79次/分，R 20次/分，Bp 126/85 mmHg，全身無皮疹，心、肺、腹檢查無明顯異常，四肢關(guān)節(jié)無腫脹壓痛，活動(dòng)正常，無肌痛及肌壓痛，雙上肢肌力5級(jí)，肌張力正常，雙下肢肌力5-級(jí)，肌張力正常；生理反射正常存在，病理反射未引出。入院后完善相關(guān)檢查：肌酸激酶(CK)13 479 U/L(38～174 U/L，括號(hào)內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)，血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)157.0 U/L(0～6.6 U/L)，ALT 108 U/L(5～40 U/L)，AST 120 U/L(8～40 U/L)。腎功能、自身免疫全套抗體、甲狀腺功能、葉酸、C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)及乙肝、丙肝、艾滋病、梅毒篩查結(jié)果均正常。肌電圖示肌源性病損可能。先天性代謝篩查和特發(fā)性肌炎抗體譜檢查未見陽性結(jié)果。診斷考慮多發(fā)性肌炎(PM)可能，予患者甲強(qiáng)龍60 mg靜脈滴注5天及補(bǔ)鉀、護(hù)胃、補(bǔ)鈣等對(duì)癥治療后，患者訴肌無力好轉(zhuǎn)，出院前查CK 3 661 U/L，CK-MB 85 U/L。出院后患者口服強(qiáng)的松60 mg每日1次，每?jī)芍軠p5 mg。出院1周后復(fù)查肌酶升高至5 000 U/L，仍繼續(xù)口服糖皮質(zhì)激素治療。出院2周后糖皮質(zhì)激素減量至55 mg/d，患者感雙下肢無力加重，由之前能扶樓梯行走，現(xiàn)在感抬腿困難，雙上肢抬起稍無力，向后穿衣時(shí)困難，為求進(jìn)一步診治于2020年12月12日再次于我院就診，考慮患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療效果欠佳，完善肌肉組織病理活檢結(jié)果示：鏡下未見明確胞漿內(nèi)脂滴或糖原空泡，未見破碎紅纖維或鑲邊空泡，未見束周萎縮或成群萎縮(圖1)。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果示：dysferlin肌纖維膜及胞漿陰性；主要組織相容性復(fù)合體(MHC)-I部分肌纖維膜陽性；未見C5b-9沉積于血管壁；未見明顯CD4+、CD8+陽性細(xì)胞；見部分CD20+、CD68+陽性細(xì)胞(圖2)。特殊染色結(jié)果：腺苷三磷酸酶染色(ATPase)可見兩型肌纖維鑲嵌分布，未見同型肌纖維群組化；煙酰胺腺嘌呤二核苷酸染色(NADH)可見少許肌纖維肌原纖維間網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)紊亂；改良的高墨瑞三色法(MGT)未見破碎紅纖維或鑲邊空泡；琥珀酸脫氫酶染色(SDH)未見破碎藍(lán)纖維或血管壁強(qiáng)染現(xiàn)象；細(xì)胞色素氧化酶染色(COX)未見酶活性減低或增高；細(xì)胞色素氧化酶和琥珀酸脫氫酶雙重染色(SDH/COX)未見藍(lán)纖維；過碘酸雪夫染色(PAS)未見糖原含量增多；油紅O染色(ORO)未見脂滴含量增多；酸性磷酸酶可見少數(shù)肌纖維酶紅染。進(jìn)一步行基因檢測(cè)結(jié)果顯示，患者DYSF基因存在一個(gè)致病性c.6080G>A(p.Trp2027Ter)無義變異位點(diǎn)和一個(gè)疑似致病性c.1440_1443del(p.Ser481fs)移碼變異位點(diǎn)，并且兩個(gè)突變位點(diǎn)分別來自患者父母，與dysferlin肌病常染色體隱性遺傳的方式相符。患者最終確診為dysferlin肌病。

圖1 患者肌肉組織病理檢查蘇木素-伊紅(HE)染色結(jié)果(肌纖維大小不等，肌纖維核聚集及肌裂均不明顯，肌束膜及肌內(nèi)膜纖維組織增生不明顯；A：箭頭示部分肌纖維輕度萎縮；B：箭頭示少數(shù)肌纖維變性壞死；C：箭頭示少數(shù)炎癥細(xì)胞散在分布；×200)

圖2 患者肌肉組織免疫組織化學(xué)染色結(jié)果及陽性對(duì)照(A：患者dysferlin著色缺失；B：dysferlin陽性對(duì)照，×200)

討 論

Dysferlin肌病臨床表現(xiàn)多樣，根據(jù)最早受累的肌群分為3類：四肢近端肌、骨盆帶肌受累的肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良2B型(LGMD2B)，腓腸肌受累的Miyoshi遠(yuǎn)端型肌營(yíng)養(yǎng)不良/Miyoshi遠(yuǎn)端型肌病(MM)，脛骨前群肌受累的脛骨前群肌病(DMAT)。3種常見亞型間除臨床首發(fā)表型不同，發(fā)病年齡、CK水平、病理變化、基因型均無明顯差異[1-2]。MM及DMAT型因?yàn)闊o力癥狀累及的首發(fā)肌群與PM不同，因此容易鑒別。而常見的LGMD2B亞型與PM在疾病特點(diǎn)、輔助檢查方面多有相似，容易混淆。兩種疾病均可于中青年起病、臨床表現(xiàn)為四肢近端和骨盆、肩胛帶無力和萎縮，CK增高，肌電圖呈肌源性損害，肌肉活檢呈肌纖維變性、壞死并伴有炎性浸潤(rùn)等特點(diǎn)。但兩種疾病臨床譜表現(xiàn)不盡相同。LGMD2B與遺傳因素直接相關(guān)，而PM目前病因未明，可能與免疫、遺傳或感染相關(guān)，因此病程長(zhǎng)、伴家族史提示LGMD2B可能性大。PM除肢體無力外，頸肌無力及肢體壓痛比較突出，還可累及其他系統(tǒng)，并可伴有ESR、CRP、肌炎抗體等指標(biāo)異常；而LGMD2B通常不具備上述特點(diǎn)。需要警惕的是，肌無力伴肌炎抗體陰性或未累及其他系統(tǒng)也不可輕易排除PM診斷。最近國(guó)內(nèi)一項(xiàng)單中心大樣本研究提示，PM患者肌炎抗體總體陽性率為89.20%[3]，但既往研究中PM患者肌炎抗體檢出率為5%～59%[4-6]，多數(shù)研究檢出率較低。PM患者最常合并的肺部損害為間質(zhì)性肺炎，發(fā)病率僅約40%[7]。也有研究指出PM伴發(fā)CRP增高的發(fā)生率為26.8%[8]。

此外，兩種疾病也具有各自的特異性指標(biāo)。當(dāng)肌肉活檢發(fā)現(xiàn)CD8+T淋巴細(xì)胞圍繞在形態(tài)正常的表達(dá)MHC-I的肌纖維周圍，或侵入和破壞肌纖維時(shí)，對(duì)診斷PM具有特異性[9]。免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)dysferlin蛋白表達(dá)缺失或降低高度提示dysferlin肌病。值得注意的是，dysferlin表達(dá)缺失或降低也可見于其他遺傳性肌病，如LGMD2A、LGMD1C可見dysferlin蛋白輕度降低，Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良可見由于dystrophin蛋白缺失導(dǎo)致dysferlin蛋白繼發(fā)性缺失。確診LGMD2B的金標(biāo)準(zhǔn)是基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)DYSF基因突變，并在家系中得到驗(yàn)證。

本例患者為青年女性，慢性起病，波動(dòng)病程，抬腿、抬肩、穿衣困難均提示近端肢體受累為主，CK增高明顯，頸肌肌力正常、無肌肉壓痛、無其他系統(tǒng)受累證據(jù)、肌炎抗體陰性等不支持PM診斷。但患者無家族史，早期糖皮質(zhì)激素治療有效，提示PM可能。后期患者癥狀惡化，進(jìn)一步對(duì)其完善肌肉活檢和基因檢測(cè)確診為L(zhǎng)GMD2B。

此前一篇文獻(xiàn)報(bào)道了相似情況[10]：1例青年女性患者以四肢近端無力起病，慢性病程，無其他系統(tǒng)受累，也無遺傳病史等其他病史，早期接受糖皮質(zhì)激素治療有效，后因癥狀惡化，最終經(jīng)免疫組化及基因檢測(cè)確診為dysferlin肌病。不同的是，該例患者接受糖皮質(zhì)激素治療前的肌肉病理活檢提示炎性改變，后再次行病理活檢提示肌營(yíng)養(yǎng)不良改變。一項(xiàng)臨床研究指出，重復(fù)兩次進(jìn)行肌肉活檢結(jié)果的一致率僅19.6%[11]。因此當(dāng)患者的診斷與治療不一致時(shí)，進(jìn)行免疫組化及基因檢測(cè)非常重要。

通常認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素治療對(duì)PM有效[12]，而dysferlin肌病接受糖皮質(zhì)激素治療后無效甚至肌無力癥狀加重[13]。本例患者早期糖皮質(zhì)激素治療有效，因此被誤診為PM。雖然通常認(rèn)為糖皮質(zhì)激素治療不能改善dysferlin肌病癥狀，但也有少量接受糖皮質(zhì)激素治療后早期[10,14]及全程緩解[15-16]的病例。dysferlin肌病糖皮質(zhì)激素治療的療效差異可能與以下因素有關(guān)：dysferlin肌病對(duì)不同種類的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不同，新型糖皮質(zhì)激素可能對(duì)改善dysferlin肌病癥狀有益。一項(xiàng)關(guān)于潑尼松龍和解離性類固醇艾美龍的對(duì)照研究結(jié)果顯示，艾美龍能夠穩(wěn)定dysferlin缺乏的B6A/J小鼠的肌膜、增強(qiáng)肌纖維損傷后的修復(fù)能力、降低肌膜脂質(zhì)流動(dòng)、增加肌力、減少晚期成脂性浸潤(rùn)造成的肌肉損失，相反地，潑尼松龍會(huì)導(dǎo)致小鼠肌無力和肌纖維萎縮增加[17]。另一項(xiàng)研究中也觀察到糖皮質(zhì)激素△-9,11修飾后得到的解離性類固醇能減輕dysferlin缺失小鼠模型的炎癥反應(yīng)，改善小鼠肌肉功能[18]。另外，基因差異可能也起一定作用。1例MM肌病患者接受地塞米松10 mg/d治療5天后逐漸減量，癥狀緩解，直至確診MM肌病后停用糖皮質(zhì)激素，期間病情無反復(fù)[15]。而另一例MM肌病患者接受小劑量甲基潑尼松龍治療后病情卻迅速惡化，對(duì)其行基因檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)迄今為止報(bào)道的最大片段母系來源的外顯子6-44大片段重復(fù)突變[19]。DYSF基因突變譜很大，這兩例MM肌病患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)截然不同，可能與基因突變不同有關(guān)，但缺乏更多研究證明。也有一些研究對(duì)相關(guān)機(jī)制進(jìn)行了探討，但結(jié)果不盡相同。一項(xiàng)體外研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素通過上調(diào)dysferlin的表達(dá)促進(jìn)肌纖維母細(xì)胞向成熟骨骼肌分化[20]，糖皮質(zhì)激素可能上調(diào)并依賴dysferlin的表達(dá)，改善dysferlin肌病患者癥狀，但與Walter等[21]在臨床研究中觀察到dysferlin表達(dá)殘存組比dysferlin表達(dá)缺失組接受糖皮質(zhì)激素治療后肌力下降更明顯的現(xiàn)象不相符。dysferlin的表達(dá)與糖皮質(zhì)激素治療后dysferlin肌病癥狀加重或緩解的關(guān)系需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。另外，dysferlin肌病肌纖維變性、壞死的過程中可以繼發(fā)炎性改變[22]，推測(cè)糖皮質(zhì)激素治療改善炎性病灶可能與癥狀早期緩解有關(guān)。

臨床上通常將糖皮質(zhì)激素治療是否有效作為鑒別PM與dysferlin肌病的重要依據(jù)之一，但極少數(shù)dysferlin肌病患者接受糖皮質(zhì)激素治療后表現(xiàn)為短期甚至長(zhǎng)期緩解。因此患者對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感不能排除dysferlin肌病。當(dāng)診斷有疑問時(shí)需及時(shí)進(jìn)行肌肉活檢，必要時(shí)聯(lián)合免疫組化、基因檢測(cè)明確診斷。