圍絕經期女性性激素與血管內皮功能及冠心病的相關性研究

雷梅先 蔡霜婷

圍絕經期女性雌激素水平開始下降,出現(xiàn)以代謝障礙和神經功能紊亂為特征的一系列生理與心理變化，部分人群出現(xiàn)類似于冠心病的臨床癥狀，從而導致診療難度的增加。隨著雌激素水平降低，絕經后女性心血管疾病發(fā)病率明顯增高，過早絕經增加了女性患冠心病等心血管疾病的風險[1-2]。睪酮對血管內皮的影響存在爭議，研究發(fā)現(xiàn)雌二醇(E2)與睪酮相互拮抗及轉化，兩者間的平衡共同影響著血管內皮的功能、氧化應激和炎癥反應[3]。血管內皮功能障礙源于內皮細胞釋放一氧化氮(NO)的生物利用度降低導致的內皮依賴性血管舒張功能受損，可通過肱動脈血流介導的血管舒張功能(FMD)進行評估。內皮功能受損在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中作為始動環(huán)節(jié)發(fā)揮關鍵作用，冠心病患者存在肱動脈內皮依賴性舒張功能的受損[4]。本研究主要探討圍絕經期女性內源性性激素水平對血管內皮功能的保護作用，為圍絕經期女性的健康保健提供參考。

對象與方法

1.對象：2018年1月～2019年12月我院收治的圍絕經期疑似冠心病女性患者92例，年齡40～60歲，納入標準：(1)具有胸痛、胸悶、心悸等癥狀；(2)行冠狀動脈(簡稱冠脈)造影或者冠脈CT檢查；排除標準：(1)合并其他心血管疾病(心肌病、風濕性心臟病、先天性心臟病、免疫性疾病所致冠狀動脈狹窄、外周血管疾病、高血壓)；(2)甲狀腺功能異常；(3)嚴重肝腎功能異常；(4)存在交流障礙或精神疾病。根據(jù)冠脈造影或冠脈CT檢查結果將92例患者分為冠心病組(1支或多支冠脈狹窄≥50%)44例和非冠心病組48例。根據(jù)是否停經將92例患者分為未停經組52例和停經組40例。本研究通過我院倫理委員會審核批準，所有患者均簽署知情同意書。

2.方法

(1)性激素水平檢測：所有患者均于入院次日清晨空腹狀態(tài)抽取肘正中靜脈血，采用電化學發(fā)光免疫分析技術檢測血清E2、總睪酮(TT)和性激素結合球蛋白(SHBG)水平，計算E2/TT比值，同時在線(http://www.issam.ch)計算血清游離睪酮(FT)和生物可利用睪酮(BT)水平。

(2)血管舒張功能檢測：FMD測定參照Celermajer等[5]推薦的方法：采用高分辨率超聲技術檢測,探頭頻率7.5 MHz，測定前患者休息15分鐘,取仰臥位,充分暴露左上臂,于肘橫紋上2～15 cm范圍內探測肱動脈,測量血管舒張末期(即同步心電圖記錄R波時)肱動脈內徑，重復3次取平均值，即為基礎肱動脈內徑(D0)；然后采用血壓計袖帶在前臂肱動脈遠端上充氣加壓至收縮壓之上50 mmHg,持續(xù)5分鐘后快速放氣(即反應性充血)；再放氣30～120秒,在相同位置再次測量舒張末期的肱動脈內徑(D1)，10分鐘后進行重復檢查，取平均值，計算肱動脈內徑變化百分率，F(xiàn)MD(%)=(D1-D0)/D0×100%。

結 果

1.冠心病組和非冠心病組患者臨床資料比較：冠心病組和非冠心病組患者年齡、BMI、有冠心病家族史和吸煙患者比例、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及D0比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。冠心病組合并高血壓、糖尿病患者比例及總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平均高于非冠心病組，而FMD低于非冠心病組(P<0.05)。見表1。

表1 冠心病組和非冠心病組患者臨床資料比較

2.冠心病組和非冠心病組患者性激素水平比較：冠心病和非冠心病組患者E2、TT、FT、BT水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而冠心病組患者SHBG、E2/TT水平均低于非冠心病組(P<0.05)。見表2。

表2 冠心病組和非冠心病組患者性激素水平比較

3.未停經組和停經組患者性激素水平及FMD比較：未停經組和停經組患者TT、FT、BT、SHBG水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而未停經組患者E2、E2/TT、FMD均高于停經組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 未停經組和停經組患者性激素水平及FMD比較

4.92例患者各項指標間的相關性分析：Pearson相關分析結果顯示，TT與E2呈正相關(P<0.01)；SHBG與FT呈負相關(P<0.01)；、E2/TT與E2呈正相關，與TT呈負相關(P<0.01)；BT、TC與LDL-C均呈正相關(P<0.01)；E2、TT、BT、E2/TT與年齡均呈負相關(P<0.01)；E2、SHBG、E2/TT與FMD均呈正相關(P<0.01)，F(xiàn)T、年齡與FMD均呈負相關(P<0.05)。見表4。進一步以FMD為因變量，根據(jù)上述相關性分析結果，以E2、SHBG、E2/TT、FT為自變量，進行多元線性逐步回歸分析，結果顯示，F(xiàn)T、E2/TT未進入模型，E2、SHBG與FMD呈正相關，調整后相關系數(shù)分別為0.337、0.407，Pearson偏相關系數(shù)分別為0.593、0.333(P均<0.01)。

表4 92例患者各項指標間相關性分析的r值

5.圍絕經期女性冠心病的危險因素分析：二元多因素logistic回歸分析結果顯示，F(xiàn)MD(B=-1.609,OR=0.203，95%CI0.091～0.441)、SHBG(B=-1.043,OR=0.190,95%CI0.052～0.721)、E2/TT(B=-1.415,OR=0.341，95%CI0.117～0.612)均與冠心病的發(fā)生呈負相關。

討 論

以血管內皮功能障礙和大彈性動脈硬化為特征的血管老化是年齡相關心血管疾病的主要危險因素。隨著年齡增長，女性內源性性激素水平降低是導致冠心病發(fā)病的重要因素，不同類別的性激素水平隨年齡變化表現(xiàn)出不同特點。雌激素的主要活性產物E2水平下降導致絕經后女性冠心病的發(fā)病率明顯高于年輕女性，而TT水平的雙向變化均可能與冠心病的發(fā)病相關[6]。

雌激素是血管擴張劑NO的刺激物，內源性NO由內皮細胞合成，通過促進血管擴張和防止血小板粘附調節(jié)血管張力，這些因素可以減緩動脈粥樣硬化的進展。雌激素缺乏導致內皮依賴性血管舒張受損，增加高血壓和冠心病的風險。女性絕經后性激素來源及水平發(fā)生明顯改變，絕經早期性激素由殘存的卵巢和腎上腺共同合成，并借助由肝臟合成的SHBG進行調控和轉運；絕經晚期腎上腺成為絕經后期性激素合成的主要來源，總體表現(xiàn)為雌、孕激素水平降低。隨著圍絕經期性激素水平的改變，女性承受著伴隨癥狀(如潮熱、情緒低落、焦慮、睡眠障礙)對生活質量的影響和心血管疾病風險因素增加的雙重影響，血管內皮功能逐漸下降，大動脈彈性降低，這種血管老化的加速可能是由于E2對擴張血管、抗氧化、抗炎和抗增殖作用的喪失。本研究結果顯示，E2與FMD呈正相關，表明E2可能對內皮依賴的血管舒張功能具有保護作用，但冠心病組和非冠心病組患者E2水平比較差異無統(tǒng)計學意義。對于絕經后女性的研究表明，雌激素治療被證明對亞臨床心血管疾病標志物如內皮功能具有有益的作用[7]，但在隨機臨床試驗中，它并不影響動脈粥樣硬化的進展或減少心血管事件的發(fā)生[8-11]。

女性卵巢分泌的TT是雄激素的主要成分，TT主要與SHBG及血清蛋白結合，在外周血循環(huán)中小部分(1%～2%)未與蛋白質結合的為FT，只有游離部分才能進入細胞并發(fā)揮雄激素活性。睪酮與血清蛋白結合的親和力低于與SHBG結合的親和力，在組織毛細血管中容易解離生成FT。因此FT與血清蛋白結合的睪酮總和稱為BT。女性絕經后，雖然E2水平下降，但卵巢繼續(xù)產生TT，這種雄激素的合成模式與絕經后動脈粥樣硬化相關心血管疾病的增加有關[12-13]。近年來有學者提出，性激素對女性心血管系統(tǒng)的影響與E2/TT比值的平衡有關[14]。對絕經后女性性激素比值的觀察研究表明，與對照組比較，絕經后女性E2/TT比值顯著降低(5.35/2.78比3.88/2.51,P<0.01)[15]。隨后采用不同比例的E2/TT混合對人臍靜脈內皮細胞灌注實驗結果表明，一定比例的E2/TT具有顯著的抗細胞凋亡作用[16]。本研究結果顯示，絕經后女性E2水平明顯降低，但TT、FT、BT水平的下降均不明顯，E2/TT、SHBG對FMD有保護作用，且與冠心病的發(fā)生呈負相關，表明雌激素與雄激素的平衡狀態(tài)及低水平活性的雄激素對血管內皮功能具有保護作用。

本研究中，未停經組患者FMD高于停經組，E2與FMD呈正相關，與冠心病的發(fā)生無相關性，但E2/TT比值、SHBG與FMD及冠心病均具有相關性，表明圍絕經期不僅是雌激素水平的絕對變化，同時伴有雄激素的相對變化，而兩者的水平及均衡關系對血管內皮功能的影響更為顯著。絕經后女性的生理變化(如人體成分、血壓)與更長期的雌激素缺乏協(xié)同加速血管內皮功能損害導致動脈硬化的發(fā)生，提示臨床應關注單純雌激素水平降低對血管的影響。

綜上所述，圍絕經期女性內源性E2、E2/TT降低并伴有FMD的下降，性激素水平降低與FMD的下降及冠心病的發(fā)生均具有相關性。但本研究未能納入更多年齡層次女性冠心病患者，其內源性性性激素水平及FMD有待未來進一步深入研究。