替米沙坦聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)糖尿病腎病患者血管內(nèi)皮功能及微炎癥狀態(tài)的影響

蔣霄翔　潘榮榮

[關(guān)鍵詞] 糖尿病腎病;替米沙坦;阿托伐他汀;血管內(nèi)皮功能;微炎癥狀態(tài)

[中圖分類號(hào)] R654.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）15-0042-04

The effect of telmisartan combined with atorvastatin on vascular endothelial function and micro-inflammatory state in the patients with diabetic nephropathy

JIANG Xiaoxiang? ?PAN Rongrong

Department of Internal Medicine， the People′s Hospital of Cixi City in Zhejiang Province， Cixi? ?315300， China

[Abstract] Objective To explore the effect of telmisartan combined with atorvastatin on vascular endothelial function （VEF） and micro-inflammatory state in the patients with diabetic nephropathy（DN）. Methods? A total of 92 patients with DN treated in the outpatient service from January to June 2019 were selected and randomly divided into the combination group and the control group，with 46 patients in each group. The two groups were given basic treatments such as strict diet control，appropriate physical exercise and drug use in the control of blood glucose， etc. The combination group was administered telmisartan （80 mg， qd， oral） combined with atorvastatin （10 mg， qd， oral）， while the control group was administered telmisartan tablets alone， with the same dosage and method as the combination group. The treatment for each of the two groups lasted 12 weeks. The changes of the indexes of VEF [endothelin-1（ET-1） and nitric oxide （NO）] and the levels of micro-inflammatory state [serum high sensitivity C-reactive protein （hs-CRP） and tumor necrosis factor-α（TNF-α）] in the two groups before and after treatment were observed， and the clinical effects were compared. Results After 12 weeks of treatment，the levels of serum ET-1 in the two groups decreased more significantly than that before treatment， while the levels of NO increased more significantly than that before treatment（P<0.05 or P<0.01）， and the changes in the combination group were more significant than that in the control group（P<0.05）. The levels of serum hs-CRP and TNF-α in the two groups decreased more significantly than that before treatment（P<0.05 or P<0.01）， and the decrease in the combination group was more significant than that in the control group （P<0.05）. Meanwhile， the total clinical effective rate in the combination group was 95.65%， which was higher than that of? 82.61% in the control group， with significant difference（χ2=4.040， P<0.05）. Conclusion The therapy of telmisartan combined with atorvastatin has a definite curative effect on the patients with DN. It can not only decrease the level of serum ET-1，increase the level of serum NO，and improve VEF more significantly，but also decrease the level of serum hs-CRP and TNF-α and ameliorate micro-inflammatory state.

[Key words] Diabetic nephropathy; Telmisartan; Atorvastatin; Vascular endothelial function; Micro-inflammatory state

糖尿病腎?。―iabetic nephropathy，DN）是糖尿病血管性病變的一種演變形式，是引起終末期腎病常見(jiàn)的病因[1-2]。DN的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，其中血管內(nèi)皮功能受損及微炎癥狀態(tài)改變?cè)诎l(fā)病中的作用越來(lái)越受重視[3-4]。他汀類調(diào)脂藥物具有改善動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制炎癥反應(yīng)作用，用于治療糖尿病腎病具有一定效果[5-6]。血管緊張素受體拮抗藥物是治療早期DN的理想藥物，除具有良好降壓作用外，還具有抑制氧化、改善血管內(nèi)皮功能作用，但其與阿托伐他汀聯(lián)合用于治療DN患者的效果及對(duì)血管內(nèi)皮功能及微炎癥狀態(tài)的影響國(guó)內(nèi)報(bào)道較少[7-8]。本研究旨在觀察替米沙坦聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)DN患者血管內(nèi)皮功能及微炎癥狀態(tài)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1—6月我院門診治療的DN患者92例。納入標(biāo)準(zhǔn)[9]：①符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10];②符合Mogensen 分期中的Ⅲ期糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。排除標(biāo)準(zhǔn)[12]：①糖尿病代謝紊亂者;②合并有嚴(yán)重肝腎或心腦血管疾病者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)用組和對(duì)照組，每組各46例。兩組患者性別、年齡、病程、空腹血糖及血肌酐比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，納入患者均簽署知情同意書。

表1? ?兩組一般情況比較

1.2 方法

兩組予嚴(yán)格飲食控制、適當(dāng)體育鍛煉及藥物控制血糖等基礎(chǔ)治療，維持空腹血糖為4.5～7.5 mmol/L，餐后2 h血糖為6.0～10.0 mmol/L。聯(lián)用組在基礎(chǔ)治療上加替米沙坦聯(lián)合阿托伐他汀治療，其中替米沙坦片（西安迪賽生物制藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040379）80 mg/次，1次/d，口服;阿托伐他汀片（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20120050）10 mg/次，1次/d，口服。對(duì)照組予單用替米沙坦片治療，其劑量、方法與聯(lián)用組相同。兩組連用12周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)[內(nèi)皮素-1（ET-1）和一氧化氮（NO）]和微炎癥狀態(tài)[血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]水平的變化，并比較臨床效果。

1.3.1 血清ET-1、NO、hs-CRP和TNF-α水平的測(cè)定? ? 取晨空腹外周靜脈血5～8 mL，低溫離心分離血清于低溫冰箱保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法（試劑盒購(gòu)自上海澤葉生物科技有限公司）測(cè)定血清ET-1和TNF-α水平，采用硝酸還原法（試劑盒購(gòu)自上海高創(chuàng)化學(xué)科技有限公司）測(cè)定血清NO水平，采用免疫比濁法（試劑盒購(gòu)自浙江伊利康生物技術(shù)有限公司）測(cè)定血清hs-CRP水平。

1.3.2 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)? 顯效：臨床癥狀和體征基本消失，且血肌酐、尿素氮和24 h尿蛋白定量下降>50%;好轉(zhuǎn)：臨床癥狀和體征明顯改善，且血肌酐、尿素氮和24 h尿蛋白定量下降30%～50%;無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)[13]。總有效率=（顯效+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清ET-1和NO水平比較

治療前兩組血清ET-1和NO比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療12周后，兩組血清ET-1水平較治療前明顯下降，NO水平較治療前明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01），且聯(lián)用組變化幅度較對(duì)照組更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者治療前后血清hs-CRP和TNF-α水平比較

治療前兩組血清hs-CRP和TNF-α水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療12周后，兩組血清hs-CRP和TNF-α水平較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01），聯(lián)用組下降幅度較對(duì)照組更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 兩組患者治療后療效比較

治療12周后，聯(lián)用組臨床總有效率為95.65%，明顯高于對(duì)照組的82.61%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.040，P<0.05）。見(jiàn)表4。

3討論

DN是糖尿病嚴(yán)重的一種全身微血管性合并癥，早期主要表現(xiàn)為動(dòng)脈血壓升高、持續(xù)性蛋白尿和腎小球?yàn)V過(guò)率降低等，繼之出現(xiàn)腎功能異常、高血壓浮腫、多尿、低蛋白血癥，隨著病情發(fā)展至終末期腎病，引起嚴(yán)重的水電解質(zhì)酸堿代謝紊亂，此時(shí)只能通過(guò)透析或腎移植延長(zhǎng)生命，因此，對(duì)早期DN患者采取積極有效的治療措施，延緩其病情發(fā)展是DN治療難點(diǎn)[14-15]。DN的發(fā)病機(jī)制至今國(guó)內(nèi)外尚未完全明確，其中血管內(nèi)皮功能受損及其引起的微炎癥狀態(tài)改變?cè)谄浒l(fā)病中起重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞受損是DN微循環(huán)紊亂的始動(dòng)因素，在患者發(fā)生血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常時(shí)，可引起舒血管因子（NO）分泌釋放明顯減少，縮血管因子（ET-1）分泌釋放明顯增多，使得血管平衡舒縮的穩(wěn)態(tài)被打破，參與了微血管事件的發(fā)生;而血管內(nèi)皮細(xì)胞受損發(fā)生功能障礙繼而觸發(fā)炎癥因子網(wǎng)絡(luò)，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，使得機(jī)體釋放hs-CRP和TNF-α的炎癥因子，引發(fā)腎臟損傷的“瀑布”效應(yīng)，促進(jìn)DN的進(jìn)展[16-18]。因此，改善血管內(nèi)皮功能受損及其引起的微炎癥狀態(tài)改變有助于延緩DN的進(jìn)展。

替米沙坦作為代表性的血管緊張素受體拮抗藥，其不僅拮抗血管緊張素的作用強(qiáng)，而且能抑制炎癥反應(yīng)，減輕血管壁微炎癥狀態(tài)，從而改善腎小球的濾過(guò)功能，保護(hù)腎功能，減少尿蛋白的漏出，治療DN具有較好的效果[19]。阿托伐他汀是臨床常用的一種降脂藥，除具有良好的降脂作用外，還具有改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制單核細(xì)胞黏附，降低血清炎癥因子的表達(dá)水平;還能改善胰島素抵抗情況和血管內(nèi)皮功能，從而減少細(xì)胞外沉淀及炎癥介質(zhì)的分泌，延緩腎小球硬化作用[20]。楊強(qiáng)等[21]研究發(fā)現(xiàn)，替米沙坦聯(lián)合阿托伐他汀治療糖尿病腎病具有良好的協(xié)同增效作用，能控制患者血脂，減少尿微量白蛋白的排泄，保護(hù)腎功能。本研究結(jié)果顯示，治療12周后，兩組血清ET-1水平較治療前明顯下降，NO水平較治療前明顯上升（P<0.05或P<0.01），且聯(lián)用組變化幅度較對(duì)照組更顯著（P<0.05）;治療12周后，兩組血清hs-CRP和TNF-α水平較治療前明顯下降（P<0.05或P<0.01），聯(lián)用組下降幅度較對(duì)照組更顯著（P<0.05）;治療12周后，聯(lián)用組臨床總有效率為95.65%，明顯高于對(duì)照組的82.61%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.040，P<0.05），提示替米沙坦聯(lián)合阿托伐他汀治療DN患者的療效較確切，兩者具有良好的協(xié)同作用，不僅能明顯降低血清ET-1水平，升高血清NO水平，改善血管內(nèi)皮功能，而且可降低血清hs-CRP和TNF-α水平，改善微炎癥狀態(tài)。

綜上所述，替米沙坦聯(lián)合阿托伐他汀治療DN患者的療效較確切，不僅能明顯降低血清ET-1水平，升高血清NO水平，改善血管內(nèi)皮功能，而且可降低血清hs-CRP和TNF-α水平，改善微炎癥狀態(tài)。但本研究納入的病例數(shù)偏少及觀察時(shí)間偏短，其研究結(jié)果有待大樣本及長(zhǎng)時(shí)間研究進(jìn)一步分析探討。

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（收稿日期：2020-05-21）