成年人抗接觸蛋白相關蛋白2抗體自身免疫性腦炎的臨床特征研究

吳蘭香，田勝，鄭合情，劉盼，吳偉

本研究價值：

（1）抗接觸蛋白相關蛋白2（Caspr 2）抗體自身免疫性腦炎發(fā)病率不高，臨床少見，本研究首次收集了68例該病患者的臨床資料，豐富了對該病臨床特征及輔助檢查的研究。

（2）部分患者完成了隨訪，使臨床對該病的預后評估有了更進一步的認識，有一定指導意義。

隨著關于自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）的研究進展，越來越多具有致病性的抗神經(jīng)細胞抗體被發(fā)現(xiàn)，其中抗接觸蛋白相關蛋白2（contact protein related protein-2，Caspr 2）抗體是電壓門控鉀通道自身抗體（VGKC）的一種。電壓門控鉀通道是調(diào)節(jié)神經(jīng)元動作電位的重要離子通道，出現(xiàn)功能障礙時會延長神經(jīng)元動作電位，導致癲癇發(fā)作、小腦性共濟失調(diào)、腦炎、神經(jīng)精神癥狀和其他臨床表現(xiàn)［1］?？笴aspr 2抗體的檢出率為1.30%（51/3 910）［2］，明顯低于其他AE相關抗體，臨床少見，且對其報道多見于VGKC復合物相關疾病患者中，限制了臨床醫(yī)生對其的認識。本文旨在對2016年4月至2020年12月南昌大學第二附屬醫(yī)院收治的14例成年人抗Caspr 2抗體相關腦炎患者的臨床資料進行回顧性分析，并復習相關文獻，以期提高臨床醫(yī)生對該病的認識，改善患者預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2016年4月至2020年12月于南昌大學第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的表現(xiàn)為急性或亞急性腦炎癥狀的成年患者中被確診為AE者共198例，回顧性選取其中血清或腦脊液抗Caspr 2抗體陽性患者14例為研究對象。收集研究對象的住院病歷資料，并由2名神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師重新評估其診斷依據(jù)。納入標準：（1）符合2017年中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會發(fā)布的《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》［3］及2016年在Lancet Neurology發(fā)表的AE診斷標準［4］；（2）所有患者血清或腦脊液至少有1項抗Caspr 2抗體陽性。排除標準：（1）可能的AE，但自身抗體檢測陰性者；（2）失訪或拒絕回訪者。

1.2 方法 （1）入院后評估患者顱腦磁共振成像、腦電圖（普通腦電圖或長程視頻腦電圖）、腰椎穿刺腦脊液檢測結(jié)果，并對血清腫瘤標志物、血清抗核抗體譜、甲狀腺抗體、胸部CT、腹部及盆腔彩超/CT檢查結(jié)果進行評估。（2）獲得所有患者及其家屬知情同意后，收集患者血液及腦脊液標本進行特異性抗體檢測。采用IIFT和間接免疫熒光試劑盒（德國，EUROIMMUNAG公司，No：FA112d-1005-1）檢測相關抗體：抗Caspr 2抗體、抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）抗體、α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異嗯唑丙酸受體（AMPAR）抗體、抗富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1（LGI1）抗體、抗γ-氨基丁酸B型受體（GABABR）抗體、抗γ-氨基丁酸A型受體（GABAAR）抗體、抗二肽基肽酶樣蛋白（DPPX）抗體、抗代謝型谷氨酸受體1（mGLuR）抗體、抗甘氨酸受體（GlyR α1）抗體、抗神經(jīng)黏附蛋白-5（lgLON5）抗體、抗多巴胺2型受體（D2R）抗體、抗突觸蛋白-3α（Neurexin3α）抗體、抗谷氨酸脫羧酶65（GAD65）抗體，該試劑盒含有猴小腦薄片。嚴格執(zhí)行試劑盒標注的檢驗步驟：取經(jīng)磷酸鹽緩沖液（phosphate buffer saline，PBS）按1∶10稀釋的血清及腦脊液原液30 μl加至標本反應區(qū)，讓生物薄片與標本在室溫下反應30 min，PBS沖洗2遍，每次至少5 min，再加入25μl異硫氰酸熒光素標記的山羊抗人IgG至反應區(qū)，蓋上生物薄片，室溫避光孵育30 min，使用PBS沖洗2遍，隨后封片，在熒光顯微鏡下觀察并判定結(jié)果（由武漢康圣達醫(yī)學檢驗所提供技術支持）。（3）采用間接免疫熒光法和線性免疫印跡法進行副腫瘤相關抗體檢測，包括抗Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2、amphiphysin抗體。血清、腦脊液抗體滴度分為弱陽性、強陽性兩個水平，其中弱陽性滴度包括 1∶1、1∶3.2、1∶10、1∶32，強陽性滴度包括 1∶100、1∶320。

1.3 治療及隨訪評估 14例患者均接受一線免疫治療，并對癲癇發(fā)作、精神癥狀進行對癥治療，并予相應的支持及康復治療，確診腫瘤患者建議其進行針對性抗腫瘤治療。所有患者通過門診或電話隨訪。采用改良Rankin量表（mRS）評分對患者的生活狀態(tài)進行評估。mRS評分≤2分表示預后良好，mRS評分≥3分表示預后不良。

復發(fā)定義：患者癥狀好轉(zhuǎn)或者穩(wěn)定2個月以后重新出現(xiàn)癥狀或者癥狀加重，mRS評分增加1分及以上。

1.4 觀察指標 回顧性收集14例抗Caspr2抗體AE患者的臨床特征、實驗室檢查結(jié)果、影像學檢查結(jié)果、腦電圖表現(xiàn)、治療和隨訪。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 14例抗Caspr 2抗體AE患者中，男11例，女3例；年齡為18～82歲，平均年齡（47.9±19.6）歲；2例有抗NMDAR腦炎病史，1例有乙型肝炎病史，1例有單純皰疹病毒性腦炎病史，1例有甲狀腺功能減退病史，余患者既往史無特殊。14例患者中，有前驅(qū)癥狀者5例（發(fā)熱3例、頭暈1例、頭痛3例），精神行為異常為最常見的首發(fā)癥狀；伴有邊緣性腦炎癥狀者11例，其中精神行為異常者9例，認知功能下降者7例，癲癇發(fā)作者6例；合并自主神經(jīng)功能障礙者10例，其中多汗癥8例，竇性心動過速6例，便秘2例，小便困難1例；合并失眠者6例；合并周圍神經(jīng)高興奮性癥狀者5例，主要表現(xiàn)為肌肉的不自主跳動、顫搐，以下肢為著；4例出現(xiàn)神經(jīng)性疼痛；合并小腦癥狀者3例（21.4%），主要表現(xiàn)為頭暈，步態(tài)不穩(wěn)，詳見表1。

表1 抗Caspr 2抗體相關腦炎患者的抗體檢測、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療及預后情況Table 1 The antibody examinations，clinical manifestations，auxiliary examinations，treatments and prognosis of patients with anti-Caspr 2 antibody autoimmune-associated encephalitis

2.2 實驗室檢查結(jié)果 所有患者風濕四項、腫瘤標志物檢測結(jié)果均正常?；颊呔屑谞钕俟δ軝z測：病例9和病例10出現(xiàn)甲狀腺功能異常：病例9游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）1.89 ng/L（參考范圍 2.3～4.2 ng/L），促甲狀腺激素（TSH） 0.324 mU/L（參考范圍0.55～4.78 mU/L）；病例10 FT31.39 ng/L，游離甲狀腺素（FT4）0.45 ng/dl，TSH 66.5 mU/L；11例患者行ANA、ANA3、ANCA檢測未見異常。低鈉血癥5例，血鈉125～134 mmol/L（ 參 考 范 圍 135～145 mmol/L）。9例 患 者 腦脊液壓力在參考范圍內(nèi)〔參考范圍：80～180 mm H2O（1 mm H2O=0.009 8 kPa）〕；1例患者腦脊液壓力升高，為190 mm H2O；2例患者腦脊液壓力降低，分別為50、70 mm H2O。病例3腦脊液水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）DNA PCR （+），病例7腦脊液培養(yǎng)示新型隱球菌陽性（第5天時），余病毒（單純皰疹病毒Ⅰ和Ⅱ型、風疹、巨細胞病毒）抗體、細菌、真菌涂片和培養(yǎng)均陰性。腦脊液常規(guī)檢查：8例患者腦脊液蛋白水平升高（0.56～4.14 g/L）；2例腦脊液葡萄糖水平下降；8例腦脊液白細胞計數(shù)升高（26×106/L～2 411×106/L），5例以淋巴細胞為主。

14例患者行副腫瘤抗體（抗Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2、amphiphysin抗體）檢測，結(jié)果均為陰性。血清及腦脊液標本抗Caspr 2抗體檢測結(jié)果：7例血清及腦脊液抗體陽性，6例單血清抗體陽性，1例單腦脊液抗體陽性。5例患者同時出現(xiàn)抗Caspr 2抗體、抗NMDAR抗體雙陽性。

2.3 影像學檢查結(jié)果 14例患者均通過胸部CT、腹部和淋巴結(jié)超聲檢查篩查潛在的惡性腫瘤，均未發(fā)現(xiàn)異常結(jié)果。14例患者均行顱腦磁共振成像檢查：病例1示左側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)異常信號，增強無強化。病例2示雙側(cè)額葉、島葉、右側(cè)顳葉腦回腫脹并腦膜增厚強化；病例3示雙側(cè)額、顳、島葉，雙側(cè)小腦半球，小腦蚓部皮層及皮層下腫脹并發(fā)多斑片異常信號（圖1）；雙側(cè)小腦半球見散在斑點狀輕度強化，雙側(cè)大、小腦半球軟腦膜增強并線性強化，出院時復查示病灶范圍較前明顯縮小（圖2）。病例10示胼胝體壓部T2WI高信號。病例14示雙側(cè)顳葉海馬硬化。9例患者腦電圖異常：3例患者出現(xiàn)癲癇放電，6例出現(xiàn)彌漫性低或中高波幅慢波。2例患者進行肌電圖檢查，其中1例出現(xiàn)雙下肢脛后神經(jīng)M波后發(fā)放電位；1例出現(xiàn)束顫電位及肌顫搐電位。

圖1 一例男性抗Caspr 2抗體AE患者入院顱腦磁共振檢查結(jié)果Figure 1 The results of admission brain MRI examination of a male patient with anti-Caspr 2 antibody autoimmune-associated encephalitis before treatment

圖2 一例男性抗Caspr 2抗體AE患者治療10 d后顱腦磁共振成像檢查結(jié)果Figure 2 The results of brain MRI examination of a male patient with anti-Caspr 2 antibody autoimmune-associated encephalitis after 10-day treatment

2.4 治療及隨訪評估 住院期間，14例患者急性期予以一線免疫治療，其中9例予以激素（靜脈甲潑尼龍沖擊+口服）聯(lián)合丙種球蛋白沖擊（0.4 mg·kg-1·d-1，5 d）治療，4例予以激素治療，1例予以丙種球蛋白沖擊治療。隨訪0～47個月，平均隨訪8.9個月。8例患者完全恢復正常（mRS評分0分）。2例患者（病例1、11）預后良好（mRS評分1分），遺留記憶力減退或癲癇發(fā)作，不影響日常生活。1例患者（病例6）自行停用激素后復發(fā)，出現(xiàn)性格改變，癥狀反復發(fā)作，未重新治療。1例患者（病例7）病情稍好轉(zhuǎn)，仍在住院治療過程中。1例患者（病例12）腦炎癥狀消失，并發(fā)左側(cè)股骨頭壞死（已行手術治療）。1例患者（病例10）在住院治療過程中發(fā)生惡性心律失常后死亡。

3 討論

Caspr 2是一種膜蛋白，屬于神經(jīng)毒素（neurexin）Ⅳ跨膜蛋白超家族成員之一，廣泛表達于周圍神經(jīng)和海馬、小腦等，與周圍神經(jīng)高興奮性和腦炎密切相關。Caspr 2通過與接觸蛋白2（contactin-2）形成功能復合體而發(fā)揮作用，可促進髓鞘軸突近旁節(jié)中鉀通道聚集，避免神經(jīng)元重復放電，進而穩(wěn)定細胞膜靜息電位?？笴aspr 2抗體通過與Caspr 2胞外段結(jié)合而阻斷功能復合體形成過程，使得細胞膜去極化，導致重復放電［5］。文獻研究表明，抗Caspr 2抗體相關相關腦炎患者中84.31%為男性［5-6］。自身免疫性疾病多好發(fā)于女性，但抗Caspr 2抗體腦炎以年長男性多見，可能由男性生殖系統(tǒng)儲存和釋放該抗體所致［7］；此外，女性患者發(fā)病有年輕化趨勢。本研究中男性患者所占比例為11/14，女性發(fā)病年齡為21～59歲，普遍低于男性患者，與上述文獻報道相符。

研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）病毒感染（通常為單純皰疹病毒-1腦炎）后，部分患者會出現(xiàn)副感染性自身免疫性腦炎［8］，其中以抗NMDAR腦炎最常見［9］。除單純皰疹病毒外，人類免疫缺陷病毒（HIV）、風疹病毒、梅毒螺旋體（TP）、VZV、肺炎支原體、巨細胞病毒和愛潑斯坦-巴爾病毒也可誘發(fā)AE［10］。腦炎可能是由潛在的抗體/補體介導的免疫反應或T細胞介導的細胞毒性引起的［6］。本研究中有1例患者先出現(xiàn)左上臂外側(cè)條帶狀皰疹伴疼痛，5 d后出現(xiàn)腦炎綜合征，腦脊液檢查示VZV DNA PCR（+），考慮感染繼發(fā)AE。目前我國VZV疫苗已普及，VZV感染所致CNS感染發(fā)生率明顯下降。初次感染VZV后，病毒長期潛伏于脊髓神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)內(nèi)，機體免疫力下降時病毒重新激活，順行到皮膚引起帶狀皰疹或者入腦引起腦炎。皮膚損傷可以幫助識別VZV，然而，在沒有皮疹的情況下，神經(jīng)節(jié)內(nèi)VZV也可能會重新激活［11］。因此，臨床上可通過檢測腦脊液中VZV DNA或抗VZV抗體診斷相關疾病，并推薦阿昔洛韋抗病毒治療［12］。2019年，PRAKASH等［13］報道了1例VZV感染合并抗NMDAR抗體陽性患者，同時合并抗Caspr 2抗體陽性病例未見報道。與腸病毒（EV）、單純皰疹病毒相比，在CNS感染患者中并不經(jīng)常對VZV和帶狀皰疹進行檢測，尚不清楚在CNS感染之前或同時伴有病變的VZV原發(fā)性和再激活感染患者的確切比例及危險因素［14］。因此，筆者建議在伴有VZV陽性的AE患者中同時進行抗病毒治療，因為免疫抑制治療（大劑量激素）可能觸發(fā)重癥患者暴發(fā)性腦VZV或單純皰疹病毒再激活［15］。然而，病毒性腦炎進行抗病毒或丙種球蛋白治療能否預防AE發(fā)生和發(fā)展尚需進一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)1例新型隱球菌感染繼發(fā)抗Caspr 2抗體腦炎患者，SAKIYAMA等［16］和陳丹等［17］分別報道了結(jié)核性腦膜炎或隱球菌感染繼發(fā)抗NMDAR抗體腦炎病例，認為某些病毒或細菌感染會引起組織損傷并可能通過暴露神經(jīng)元中的NMDAR表位來誘導NMDAR抗體產(chǎn)生，破壞CNS的免疫耐受，或者與炎癥致血-腦脊液屏障損害有關，具體機制尚不清楚。因此，對于CNS感染患者，在進行病毒研究的脊髓穿刺時，儲存等量的腦脊液是很重要的。根據(jù)癥狀和臨床懷疑的程度，可以在進行腦脊液病毒、細菌、真菌檢測的同時啟動相關自身抗體檢測，也可以等到對最常見病毒的PCR或血清學研究完成后再進行研究。

抗Caspr 2抗體AE具有多樣的臨床譜，主要有7項核心癥狀：邊緣系統(tǒng)癥狀（精神行為異常、認知功能下降、癲癇發(fā)作）、周圍神經(jīng)高興奮性癥狀（肌肉顫搐、束顫、痙攣）、自主神經(jīng)功能失調(diào)（多汗癥、心動過速、便秘）、小腦性共濟失調(diào)、失眠、神經(jīng)性疼痛、體質(zhì)量下降，且大多數(shù)癥狀有疊加［18］?？笴aspr 2抗體AE的另一重要表現(xiàn)是獲得性神經(jīng)肌強直，又名Isaacs綜合征，是一種周圍神經(jīng)過度興奮（peripheral nerve hyperexcitability，PNH）綜合征，主要表現(xiàn)為肌肉顫搐、束顫、痙攣和萎縮。當CNS癥狀和周圍神經(jīng)過度興奮同時出現(xiàn)時，伴隨著自主神經(jīng)功能障礙和失眠，稱之為莫旺綜合征（Morvan綜合征）。莫旺綜合征主要表現(xiàn)為獲得性神經(jīng)性肌強直、肌肉顫搐、嚴重失眠、多汗癥和由腦病引起的意識模糊、幻覺和波動性認知功能障礙［19］，以自主神經(jīng)功能障礙尤為嚴重，可表現(xiàn)為心律失常（心動過速或過緩）、多汗癥、血壓異常、小便功能障礙及性功能障礙、便秘等多種形式。本研究4/14的患者出現(xiàn)神經(jīng)性疼痛，疼痛表現(xiàn)多樣，包括肌肉痛、胸痛、關節(jié)痛、腰痛以及手和腳部燒灼感等，以肌肉痛為主，這是既往容易被忽略的癥狀。有研究顯示，周圍神經(jīng)小纖維功能及結(jié)構受累會導致神經(jīng)性疼痛：抗Caspr 2抗體下調(diào)感覺神經(jīng)小纖維近節(jié)旁區(qū)VGKC的表達，使得痛覺過敏神經(jīng)傳導性升高，產(chǎn)生疼痛癥狀［20］。本研究中11/14的患者出現(xiàn)邊緣性腦炎癥狀，最常見的癥狀是精神行為異常，而單一癥狀早期容易誤診為精神分裂癥，有的患者表現(xiàn)為突出的幻覺、抑郁和性格改變，這與抗Caspr 2抗體靶向海馬、杏仁核中抑制性神經(jīng)元有關［2］。本研究中6/14的患者經(jīng)心電圖檢查發(fā)現(xiàn)心動過速，其中1例82歲的男性患者住院期間發(fā)生惡性心律失常后死亡，提示心臟并發(fā)癥具有潛在的生命危險。據(jù)報道，QT間期延長、心動過緩和心源性猝死均與抗Caspr 2抗體有關，特別是在Morvan綜合征患者中［21］，這些患者多合并失眠，可能導致其更頻繁地接觸安定類藥物，兩者之間可能具有協(xié)同作用，因此，對于這類患者應加強心臟評估，以防止猝死的發(fā)生。本研究中6/14的患者合并失眠，明顯高于其他類型腦炎，其原因為抗Caspr 2抗體與廣泛分布在海馬、小腦、藍斑核及中縫核和丘腦的Caspr 2結(jié)合，引起覺醒系統(tǒng)（藍斑核、中縫核及丘腦）神經(jīng)元功能紊亂，繼而出現(xiàn)嚴重失眠［7］。本研究中3/14的患者出現(xiàn)小腦性共濟失調(diào)，如頭暈、步態(tài)不穩(wěn)等癥狀，與Caspr 2在小腦顆粒神經(jīng)元軸突中高表達相關。據(jù)報道，10%的抗Caspr 2抗體AE患者可表現(xiàn)為小腦性共濟失調(diào)，部分患者可出現(xiàn)帕金森綜合征、舞蹈癥、脊髓性肌陣攣、直立性肌陣攣及眼瞼痙攣等其他運動障礙表現(xiàn)［22］。

目前，免疫熒光法（CBA）已廣泛用于抗Caspr 2抗體檢測，研究表明血清抗Caspr 2抗體陽性與莫旺綜合征和神經(jīng)性肌強直有關，腦脊液抗Caspr 2抗體陽性則與腦炎有關［23］。有研究報道，當血清抗Caspr 2抗體滴度≥1∶200時可以確診，靈敏度達85%，特異度達81%，但由于只有較高滴度的血清抗體才有助于診斷，低滴度抗體可能是神經(jīng)系統(tǒng)破壞過程中的附帶現(xiàn)象，因此，檢測出低滴度抗體患者需結(jié)合流行病學特征（如年齡和性別等），以及特征性臨床表現(xiàn)等協(xié)助診斷［24］。腦脊液抗Caspr 2抗體的特異度高于血清抗體，但靈敏度較低，因此血清抗Caspr 2抗體的高滴度更具診斷價值，腦脊液抗體檢測陰性不宜作為合適的排除標準［2］。本研究中13/14的患者出現(xiàn)血清抗Caspr 2抗體陽性，僅有1例患者腦脊液抗Caspr 2抗體陽性。

抗Caspr 2抗體并非AE特異性抗體，目前認為帕金森綜合征、舞蹈病、克雅病、吉蘭-巴雷綜合征、額顳葉癡呆樣綜合征和肌萎縮側(cè)索硬化也可能與該抗體有關，且在多達10%的特發(fā)性小腦性共濟失調(diào)患者中可檢測到抗Caspr 2抗體［25］。隨著抗體譜的擴展和檢測手段的更新，雙重抗神經(jīng)元抗體陽性的現(xiàn)象也越來越受到關注。任海濤等［26］報道531例AE患者中10例合并多重抗體陽性，其中以抗GABABR合并抗Hu抗體陽性最常見，有的多種抗體同時共存，有的復發(fā)后出現(xiàn)新的抗體。本研究中5例抗Caspr 2抗體患者合并抗NMDAR抗體陽性，查閱相關文獻發(fā)現(xiàn)，LIU等［27］曾報道1例抗Caspr 2抗體、NMDAR抗體、MOG抗體三抗體陽性患者。雖然兩種或多種自身抗體共存的機制尚不清楚，但這種現(xiàn)象可以部分地用表位擴散的概念來解釋，即對自身抗原的持續(xù)識別和激活導致慢性免疫反應，同時伴隨著針對同一抗原內(nèi)（分子內(nèi)）或不同抗原（分子間）不同優(yōu)勢表位的抗體的產(chǎn)生［28］。目前認為，患者有1種以上的自身抗體陽性則表明其免疫系統(tǒng)紊亂更加廣泛。本研究中3例抗NMDAR、Caspr 2抗體陽性患者以精神行為異常為首發(fā)癥狀，兩種抗體均屬于神經(jīng)元表面抗體，可直接作用于突觸或細胞表面特定抗原，產(chǎn)生神經(jīng)傳導功能障礙。有學者認為，多重抗神經(jīng)元抗體與疾病快速進展或神經(jīng)綜合征的疊加相關，本研究中1例患者出現(xiàn)抗NMDAR抗體腦炎和抗Caspr 2抗體腦炎癥狀的結(jié)合，出現(xiàn)邊緣性腦炎癥狀和自主神經(jīng)癥狀；2例患者雖出現(xiàn)多重抗體（NMDAR和Caspr 2）陽性，但只出現(xiàn)抗NMDAR抗體陽性的臨床表現(xiàn)，考慮其臨床特征取決于責任抗體。有研究表明，抗NMDAR抗體持續(xù)的鞘內(nèi)合成是抗NMDAR抗體腦炎復發(fā)的基礎，其鞘內(nèi)合成可能與B淋巴細胞和漿細胞在CNS定植有關［29］。本研究中2例患者雖出現(xiàn)多重抗體（NMDAR和Caspr 2）陽性，但主要表現(xiàn)為莫旺綜合征或神經(jīng)性肌強直以及共濟失調(diào)等癥狀。據(jù)文獻報道，約50%的Caspr 2抗體陽性者存在肌肉顫搐、痙攣、多汗、失眠等周圍和自主神經(jīng)受累表現(xiàn)。因此，本研究2例患者盡管抗Caspr 2和NMDAR抗體共存，但最初的治療與單獨抗體陽性患者相似。抗NMDAR、Caspr 2抗體均為致病性抗體，有產(chǎn)生臨床癥狀的潛能，但是否引起癥狀還與抗體滴度和個體耐受差異有關。因此，強調(diào)對AE患者進行血清和腦脊液全面檢測；多種抗體的共存及復發(fā)等提示AE臨床癥狀及病情的復雜性，此時應注意區(qū)分責任抗體和致病性抗體，但其臨床意義和具體機制尚需進一步研究。

抗Caspr 2抗體AE患者實驗室檢查結(jié)果大多正常。25%的抗Caspr 2抗體AE患者會出現(xiàn)腦脊液白細胞計數(shù)升高，大多以淋巴細胞升高為主，腦脊液蛋白水平增高，可出現(xiàn)寡克隆帶（OB）陽性，但特異度不高。腦電圖檢查可見癇性放電或彌漫性低至中高波幅慢波活動，但部分患者腦電圖檢查結(jié)果可正常?；仡櫸墨I發(fā)現(xiàn)，僅1/3抗Caspr 2抗體AE患者顯示顱腦磁共振成像異常，特異性表現(xiàn)包括單側(cè)或雙側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉T2高信號，海馬萎縮，以及內(nèi)側(cè)顳葉或海馬硬化［30］，免疫治療后病灶可減輕或消失。此外，未見抗Caspr 2抗體AE累及大腦、腦干、脊髓和視神經(jīng)的急性播散性腦脊髓炎（ADEM）樣損害的報道?？笴aspr 2抗體AE可通過特異性抗體檢測，并以顱腦磁共振成像檢查結(jié)果作為診斷依據(jù)。

據(jù)文獻報道，0～32%的抗Caspr 2抗體AE患者可篩查出腫瘤，以胸腺瘤最多見，膀胱癌、肺癌、子宮內(nèi)膜癌等也有少量報道［31］。有研究顯示，腦脊液抗Caspr 2抗體陽性AE和腫瘤相關性較小，僅血液抗Caspr 2抗體陽性AE通常伴有惡性胸腺瘤［23］，表現(xiàn)為莫旺綜合征或神經(jīng)性肌強直的女性患者出現(xiàn)胸腺瘤的概率更大［25］。腫瘤相關蛋白可能組成性表達在神經(jīng)元表面，然后通過免疫特權的破壞或細胞死亡后的吞噬作用暴露于免疫系統(tǒng)，使得神經(jīng)元表面抗原表達降低［32］，體內(nèi)存在抗Caspr 2抗體與軸突生長誘向因子1 受體（DCC、UNC5a）抗體者同胸腺瘤尤為相關。本研究中14例患者經(jīng)廣泛的腫瘤篩查后未發(fā)現(xiàn)腫瘤，腫瘤發(fā)現(xiàn)率遠低于上述文獻報道。雖然隨訪時間太短而不能明確排除腫瘤，但對個體患者的評估結(jié)果表明，這種疾病可能是一種自身免疫性非腫瘤性綜合征。

至今為止，抗Caspr 2抗體AE的治療仍缺乏統(tǒng)一方案，抗癲癇、抗精神癥狀及其他對癥治療雖能在一定程度改善癥狀，但無法改善長期預后。AE的一線免疫治療包括單獨或聯(lián)合應用糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、血漿置換等［6］，在一線免疫治療效果不佳、病情加重或復發(fā)時，可啟用免疫抑制劑進行二線免疫治療［3］。目前廣泛應用的長程免疫治療藥物包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等［3］。據(jù)文獻報道，在不伴腫瘤情況下，抗Caspr 2抗體AE傾向于單相病程，在快速的激素減停過程中及免疫抑制劑減量或中斷時，20%～30%的患者容易出現(xiàn)復發(fā)［2，33］。本研究中1例患者復發(fā)，系自行停用潑尼松治療，復發(fā)率低于上述文獻報道，至于多重抗體陽性是否會增加復發(fā)風險尚需進一步擴大樣本量研究。本研究中10/14的抗Caspr 2抗體AE患者采用一線免疫治療（激素或丙種球蛋白）反應良好，與上述文獻報道相符?？笴aspr 2抗體的主要亞型是IgG4，IgG4與 Fcγ 受體親和力較低，而免疫球蛋白主要通過競爭性阻斷Fcγ受體、阻止補體激活發(fā)揮治療作用，因此，有學者認為免疫球蛋白在治療抗Caspr 2抗體AE時并非所有患者均會有明顯療效［34］。由于這種疾病少見，對上述治療方法缺少科學的比較，因此對于不伴有腫瘤的抗Caspr 2抗體AE患者可采用一線免疫治療觀察效果，另外，激素減量過程應注意個體化。

總之，抗Caspr 2抗體AE臨床較為少見，表現(xiàn)多樣，無統(tǒng)一的診斷標準。對于急性或亞急性起病的AE綜合征表現(xiàn)，尤其是伴有失眠、肌肉顫搐、疼痛和多汗者，應及時進行特異性抗體檢測以明確診斷。由于此類患者伴有自主神經(jīng)受累，因此需警惕猝死的發(fā)生。部分抗Caspr 2抗體AE部分可合并其他自身免疫抗體陽性，臨床上需要根據(jù)具體的抗體類型與臨床表現(xiàn)予以分析，多抗體陽性者是否預后較差，尚需進行下一步研究。

作者貢獻：吳蘭香、吳偉進行文章的構思與研究的設計，研究的實施與可行性分析，撰寫論文，論文的修訂，負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理；吳蘭香、田勝負責結(jié)果的分析與解釋；田勝、鄭合情、劉盼進行數(shù)據(jù)收集，數(shù)據(jù)整理。

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