血漿β2微球蛋白水平與老年輕度認(rèn)知障礙的關(guān)系研究

李捷思，潘梓末，陳陵霞，王晶桐

輕度認(rèn)知障礙（MCI）是指至少在一個(gè)領(lǐng)域有可測量的認(rèn)知缺陷，但個(gè)人在日常生活活動(dòng)中無功能障礙，且未達(dá)到癡呆癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。盡管MCI亞型的相對患病率在不同的研究中有所不同，但遺忘型MCI（aMCI）是最常見的亞型，與非遺忘型MCI（NaMCI）的比例為2∶1［2-3］，而aMCI通常被認(rèn)為是阿爾茨海默病的先兆［4］。不同的記憶測試可能有不同的靈敏度和特異度，且沒有哪一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)可以適用于所有人群，這種局限性證明了臨床判斷的必要性［5］。

β2微球蛋白（β2M）是一種分子量為11.8 kDa的非糖基化多肽，其基因位于染色體15q21.1上，編碼的功能性蛋白在所有有核細(xì)胞表面形成人類白細(xì)胞抗原（HLA）-Ⅰ類分子的β鏈，與主要組織相容性復(fù)合體（MHC）-Ⅰ類抗原的重α鏈非共價(jià)結(jié)合［6］。在大腦中，β2M和MHC-Ⅰ分子可以調(diào)節(jié)正常的大腦發(fā)育、突觸可塑性和行為［7］。大量研究證實(shí)，β2M與衰老、虛弱、某些類型的認(rèn)知障礙有關(guān)［8-10］。然而，關(guān)于β2M在衰老和認(rèn)知調(diào)節(jié)中的作用還存在很大爭議。目前國內(nèi)關(guān)于血漿β2M水平與老年MCI關(guān)系的研究較少，為了給臨床提供早期識別MCI的可靠指標(biāo)，提高M(jìn)CI的診斷準(zhǔn)確性，本研究將進(jìn)一步探究二者之間的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年6月至2019年6月在北京大學(xué)人民醫(yī)院老年科住院的患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60歲；（2）能配合完成蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有嚴(yán)重的血管性腦損傷、先天性認(rèn)知障礙；（2）既往明確有帕金森病、癲癇、精神疾病、癡呆；（3）近1個(gè)月內(nèi)有血液制品輸注史；（4）血清C反應(yīng)蛋白水平升高（＞1 mg/dl）、發(fā)熱（＞37.5 ℃）、肝腎功能損傷或在過去2周內(nèi)接受過手術(shù)。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者共233例，其中男136例，女97例；年齡60～95歲，平均年齡（77.5±8.3）歲。本研究經(jīng)北京大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批件號：2017PHB002-01）。

1.2 分組 依據(jù)MoCA評分將所有患者分為MCI組108例，認(rèn)知正常（NC）組125例。MCI的診斷符合美國精神病學(xué)協(xié)會(huì)發(fā)布的《第五版精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊（DSM-5） 》［11］中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 方法 收集兩組患者人口學(xué)特征及入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。采用化學(xué)發(fā)光法、英國西門子IMMULITE試劑盒檢測β2M；批內(nèi)：變異系數(shù)（CV）＜8%，批間：CV＜11%。三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）采用酶法測定；高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）采用均相酶比色法測定；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）采用速率法測定；總蛋白（TP）、白蛋白（Alb）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）采用終點(diǎn)法測定?？崭寡牵‵PG）采用葡萄糖氧化酶法測定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；符合非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數(shù)Mann-Whintney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Spearman秩相關(guān)分析探究兩組患者基線資料比較中有意義的指標(biāo)與MoCA評分的關(guān)系；以Spearman秩相關(guān)分析中有意義的指標(biāo)為自變量，以MCI為因變量，控制年齡為協(xié)變量，進(jìn)行二元Logistic回歸分析。雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者人口學(xué)特征、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、MoCA評分比較 MCI組患者年齡、血漿β2M水平高于NC組，受教育年限少于NC組，MoCA評分低于NC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者性別、高血壓所占比例、糖尿病所占比例、TG、HDL-C、TC、LDL-C、FPG、ALT、AST、TP、Alb、Cr、UA比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組人口學(xué)特征、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、MoCA評分比較Table 1 Comparison of demographic characteristics，laboratory indicators，and MoCA score between older patients with mild cognitive impairment and those with normal cognitive function

2.2 MoCA評分與年齡、受教育年限、血漿β2M水平的相關(guān)性 Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，年齡（rs=-0.361，P＜0.001）、血漿β2M水平（rs=-0.283，P＜0.001）與MoCA評分呈負(fù)相關(guān)，受教育年限與MoCA評分呈正相關(guān)（rs=0.305，P＜0.001）。

2.3 老年患者發(fā)生MCI影響因素的二元Logistic回歸分析 以老年患者發(fā)生MCI為因變量（賦值：未發(fā)生=0，發(fā)生=1），以年齡（賦值：實(shí)測值）、受教育年限（賦值：實(shí)測值）、血漿β2M水平（賦值：實(shí)測值）為自變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、血漿β2M水平是老年患者發(fā)生MCI的危險(xiǎn)因素，受教育年限是老年患者發(fā)生MCI的保護(hù)因素（P＜0.05），見表2。

表2 老年患者發(fā)生MCI影響因素的二元Logistic回歸分析Table 2 Binary Logistic regression analysis of influencing factors of mild cognitive impairment in elderly patients

以老年患者發(fā)生MCI為因變量，以受教育年限、血漿β2M水平（賦值同上）為自變量，將年齡作為協(xié)變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，血漿β2M水平是老年患者發(fā)生MCI的危險(xiǎn)因素，受教育年限是老年患者發(fā)生MCI的保護(hù)因素（P＜0.05），見表3。

表3 老年患者發(fā)生MCI影響因素的二元Logistic回歸分析（控制年齡）Table 3 Binary Logistic regression analysis of influencing factors of mild cognitive impairment in elderly patients after controlling for age

3 討論

衰老不僅會(huì)導(dǎo)致成年人大腦的認(rèn)知和再生功能損傷，還會(huì)增加健康人對神經(jīng)退行性疾病的易感性［12-14］。本研究結(jié)果顯示，年齡是老年患者發(fā)生MCI的危險(xiǎn)因素（OR=1.075），與既往研究結(jié)果一致［15］；受教育年限是老年患者發(fā)生MCI的保護(hù)因素（OR=0.884），表明受教育程度越高則MCI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越低。意大利的一項(xiàng)研究評估了374例MCI患者在記憶診所環(huán)境中恢復(fù)正常認(rèn)知的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與進(jìn)展為癡呆癥的患者相比，認(rèn)知恢復(fù)正常的受試者受教育程度更高［16］，本研究結(jié)果與之一致。但是值得注意的是，即使病前智力較高的個(gè)體在神經(jīng)心理測試中的得分在參考范圍內(nèi)，但如果臨床醫(yī)生確定與基線認(rèn)知相比有改變，那么這些患者仍有患MCI的可能。

本研究結(jié)果顯示，MCI組患者血漿β2M水平高于NC組。目前臨床用于輔助識別MCI的指標(biāo)/檢查包括腦脊液或血漿總Tau蛋白、磷酸化Tau-181蛋白及β-淀粉樣蛋白、血漿載脂蛋白E、磁共振成像（MRI）、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET）等，但上述指標(biāo)的獲取和檢查價(jià)格昂貴且創(chuàng)傷性較大，因此尋找價(jià)格低廉、易獲取、創(chuàng)傷性小的新的生物標(biāo)志物至關(guān)重要。獲取血液樣本相對無痛且價(jià)格低廉，因此基于血液的生物標(biāo)志物比基于腦脊液的標(biāo)志物更有優(yōu)勢。一項(xiàng)前瞻性研究將92例老年人分為健康高齡組、血管性輕度認(rèn)知障礙（Va-MCI）組、血管性癡呆（VaD）組、阿爾茨海默病認(rèn)知障礙（Ad-MCI）組和阿爾茨海默病癡呆（AdD）組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿β2M水平在這5組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；重新將所有認(rèn)知障礙患者分為健康高齡組、MCI組與癡呆組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿β2M水平在健康高齡組和癡呆組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但健康組和MCI組間血漿β2M水平未觀察到顯著差異［17］。本研究結(jié)果顯示，血漿β2M水平是老年患者發(fā)生MCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而本研究中MCI組年齡高于NC組，且既往有研究證實(shí)年齡是影響血漿β2M水平的主要因素［17-18］，因此本研究又將年齡作為協(xié)變量再次進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血漿β2M水平仍是老年患者發(fā)生MCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對于血漿β2M水平促進(jìn)老年MCI發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，目前尚不十分明確。有研究發(fā)現(xiàn)，β2M是MHC-Ⅰ分子的一種成分，也是一種循環(huán)因子，以一種年齡依賴的方式負(fù)面調(diào)節(jié)成年人海馬的認(rèn)知和再生功能［19］。目前，β2M已被確認(rèn)為一種潛在的促衰老因子［19］。人類全基因組研究已經(jīng)將染色體6p21上的MHC位點(diǎn)與退行性衰老疾病聯(lián)系起來，進(jìn)一步表明這些分子在年齡依賴性損傷中起著積極的作用［20］。有研究顯示，注射β2M的幼鼠與未注射幼鼠相比，其海馬神經(jīng)發(fā)生減少［21］。對經(jīng)β2M處理分離的海馬神經(jīng)前體細(xì)胞（NPC）的研究結(jié)果表明，β2M引起的認(rèn)知障礙部分來自β2M對NPC的直接作用［17］。血漿β2M水平的升高可能會(huì)導(dǎo)致微炎癥等的發(fā)生，從而進(jìn)一步加快衰老進(jìn)程和與年齡相關(guān)的認(rèn)知障礙［17］。加利福尼亞州的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，年輕人血液對老年阿爾茨海默病患者有益處［22］。本研究結(jié)果表明血漿β2M水平與老年MCI的發(fā)生具有相關(guān)性，臨床醫(yī)生有望通過檢測血漿β2M水平而實(shí)現(xiàn)對老年MCI的早期發(fā)現(xiàn)，并且血漿β2M水平有望成為老年MCI治療的靶點(diǎn)。

綜上，血漿β2M水平與老年MCI的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，對老年人進(jìn)行血漿β2M水平檢測有可能實(shí)現(xiàn)對老年MCI的早期發(fā)現(xiàn)。本研究尚存在一定的局限性：僅提示血漿β2M水平與老年MCI相關(guān)，但此生物標(biāo)志物在疾病的發(fā)展中如何變化尚未進(jìn)行觀察，還需通過對研究對象進(jìn)行進(jìn)一步的隨訪來完善。

作者貢獻(xiàn)：李捷思、陳陵霞進(jìn)行文章的構(gòu)思與研究的設(shè)計(jì)；陳陵霞、王晶桐進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，并負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；李捷思、潘梓末負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集和整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；李捷思、潘梓末、陳陵霞進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；李捷思撰寫論文；陳陵霞負(fù)責(zé)論文的修訂，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突