柴胡桂枝干姜湯加減治療功能性消化不良肝胃不和證80例臨床研究※

劉紅國(guó) 賈子亮 吳艷萍 張靈敏

(河北省張家口市中醫(yī)院脾胃科，河北 張家口 075000)

功能性消化不良是消化內(nèi)科常見病，臨床主要表現(xiàn)為上腹部疼痛、飽脹感、早飽、噯氣、惡心、嘔吐等，且癥狀反復(fù)發(fā)作，與進(jìn)食密切相關(guān)。最新版羅馬共識(shí)指導(dǎo)將本病分為餐后不適綜合征和上腹部疼痛綜合征[1]。調(diào)查顯示，功能性消化不良在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率為5%～10%，主要以餐后不適綜合征多見[2]，我國(guó)消化病門診調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，有50%左右的患者為功能性消化不良[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療功能性消化不良以對(duì)癥給予抑酸保護(hù)胃黏膜、促胃腸動(dòng)力、調(diào)節(jié)腸道菌群、改善自主神經(jīng)功能等藥物為主，雖在短期內(nèi)取得了較好的效果，但仍存在反復(fù)發(fā)作、遠(yuǎn)期效果不佳、對(duì)難治性功能性消化不良很難見效等問題。中醫(yī)治療功能性消化不良經(jīng)驗(yàn)豐富，并取得了較好的療效[4-7]。本研究采用柴胡桂枝干姜湯加減治療功能性消化不良肝胃不和證80例，并與奧美拉唑腸溶片聯(lián)合枸櫞酸莫沙必利片治療80例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017-01—2020-12河北省張家口市中醫(yī)院脾胃病科門診(93例)和住院(67例)的功能性消化不良肝胃不和證患者160例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組80例，男37例，女43例；年齡33～59歲，平均(46.57±12.63)歲；病程0.5～5.2年，平均(2.73±1.82)年；既往病史：消化性潰瘍19例，2型糖尿病11例，慢性乙型病毒性肝炎12例，無(wú)后遺癥腦梗死5例。對(duì)照組80例，男39例，女41例；年齡32～54歲，平均(43.27±10.84)歲；病程0.9～4.5年，平均(2.54±1.49)年；既往病史：消化性潰瘍22例，2型糖尿病9例，慢性乙型病毒性肝炎15例，無(wú)后遺癥腦梗死3例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。①符合1項(xiàng)或者多項(xiàng)臨床表現(xiàn)：餐后飽脹不適、早飽、中上腹疼痛、中上腹燒灼感；②癥狀>6個(gè)月，或近3個(gè)月持續(xù)或反復(fù)出現(xiàn)上述癥狀；③排除消化道器質(zhì)性疾病。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照文獻(xiàn)[2]中肝胃不和證的辨證要點(diǎn)[2]。主癥：胃脘痞滿，脅肋竄痛，常因情志不暢加重或誘發(fā)。次癥：反酸燒心，噯氣，急躁易怒，口干口苦。舌象：舌紅，苔白。脈象：弦或弦細(xì)。滿足主癥2項(xiàng)+次癥1項(xiàng)，或者主癥“胃脘痞滿”+次癥，結(jié)合舌脈即可確診。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～65周歲；入組前6個(gè)月內(nèi)有胃鏡檢查，且結(jié)果正常或?yàn)槁詼\表性胃炎；患者對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情同意，并自愿參加，簽署知情同意書；幽門螺桿菌陰性。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并胃食管反流、腸易激綜合征等其他功能性疾病者；肝、腎功能異常者；既往消化性潰瘍手術(shù)治療史，或其他腹部手術(shù)者；合并嚴(yán)重的膽道疾病、心腦血管疾病、血液系統(tǒng)疾??；嚴(yán)重的神經(jīng)性、精神性、心理性疾病者；妊娠期、哺乳期患者；6個(gè)月內(nèi)有相關(guān)治療者。

1.2.4 脫落標(biāo)準(zhǔn) 依從性差者；不滿療效要求退出者；治療中出現(xiàn)其他疾病需要治療，且可能干擾試驗(yàn)結(jié)果者。

1.2.5 終止標(biāo)準(zhǔn) 病情加重者；對(duì)治療藥物出現(xiàn)不良反應(yīng)需停止治療者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予奧美拉唑腸溶片(山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20044871)10 mg，早上空腹口服；枸櫞酸莫沙必利片(魯南貝特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990317)5 mg，每日3次飯前口服。療程共4周。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加柴胡桂枝干姜湯加減。藥物組成：北柴胡30 g，桂枝10 g，干姜10 g，天花粉30 g，黃芩10 g，生牡蠣30 g，炙甘草15 g。肝郁明顯者加醋香附、郁金各15 g；肝郁化火者去干姜，加炒梔子10 g，或龍膽草10 g；脾胃腎虛寒明顯者加制附子10～15 g，和(或)加大干姜用量(15 g)；胃氣上逆明顯者加姜半夏9 g、竹茹10 g、枳實(shí)10 g、厚樸10 g等；脾胃氣虛明顯者加黨參10 g、砂仁(包煎)5 g、炒白術(shù)15 g等。每日1劑，水煎取汁400 mL，早、晚飯后30 min各服1次。療程共4周。

1.4 觀察指標(biāo) 比較2組治療前、治療后、隨訪時(shí)(治療結(jié)束后的第30天)3個(gè)時(shí)間點(diǎn)以下指標(biāo)變化情況。

1.4.1 中醫(yī)癥狀評(píng)分 主癥按照無(wú)、輕度、中度、重度分別記0、2、4、6分；次癥按照無(wú)、輕度、中度、重度分別記0、1、2、3分。各項(xiàng)癥狀得分之和即為總評(píng)分[2]。

1.4.2 血清學(xué)指標(biāo) 清晨分別抽取2組患者空腹肘靜脈血3 mL，離心(3000 r/min，10 min)分離血清，置于-80 ℃冰箱保存?zhèn)溆谩２捎妹嘎?lián)免疫吸附(ELISA)法檢測(cè)血清降鈣素基因相關(guān)肽(試劑盒為上?？祈樕锟萍加邢薰?、白細(xì)胞介素6[試劑盒為福因德科技(武漢)有限公司]、神經(jīng)肽S受體1(試劑盒為上海潤(rùn)裕生物科技有限公司)。

1.4.3 安全性 分別對(duì)2組患者體溫、脈搏、呼吸、血壓等一般生命體征，以及心電圖、血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)、糞常規(guī)進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)異常者進(jìn)行詳細(xì)記錄。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：主要癥狀體征消失或基本消失，療效指數(shù)≥95%；顯效：主要癥狀體征明顯改善，70%≤療效指數(shù)<95%；有效：主要癥狀體征明顯好轉(zhuǎn)，30%≤療效指數(shù)<70%；無(wú)效：主要癥狀體征無(wú)改善甚或加重，療效指數(shù)<30%。療效指數(shù)=(治療前癥狀積分-治療后癥狀積分) /治療前癥狀積分×100%[2]。

2 結(jié)果

2.1 2組完成試驗(yàn)情況 2組患者均完成試驗(yàn)及隨訪，無(wú)脫落及終止者。

2.2 2組臨床療效比較 見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

由表1可見，治療組總有效率高于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.3 2組治療前后及隨訪時(shí)中醫(yī)癥狀評(píng)分變化比較 見表2。

表2 2組治療前后及隨訪時(shí)中醫(yī)癥狀評(píng)分變化比較 分，

由表2可見，治療后及隨訪時(shí)治療組各中醫(yī)癥狀評(píng)分及總積分均較本組治療前降低(P<0.05)；對(duì)照組治療后胃脘痞滿、脅肋竄痛、反酸燒心、噯氣、急躁易怒及總積分低于本組治療前(P<0.05)，隨訪時(shí)胃脘痞滿、脅肋竄痛、噯氣、急躁易怒及總積分低于本組治療前(P<0.05)。2組組間比較顯示，治療后治療組胃脘痞滿、脅肋竄痛、噯氣、急躁易怒及總積分低于對(duì)照組同期(P<0.05)，隨訪時(shí)胃脘痞滿、脅肋竄痛、反酸燒心、急躁易怒及總積分低于對(duì)照組同期(P<0.05)。

2.4 2組治療前后及隨訪時(shí)血清學(xué)指標(biāo)變化比較 見表3。

表3 2組治療前后及隨訪時(shí)血清學(xué)指標(biāo)變化比較

由表3可見，治療后及隨訪時(shí)，2組降鈣素基因相關(guān)肽、白細(xì)胞介素6水平均較本組治療前下降(P<0.05)，神經(jīng)肽S受體1水平均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組降鈣素基因相關(guān)肽、白細(xì)胞介素6水平均高于對(duì)照組同期(P<0.05)，神經(jīng)肽S受體1水平均低于對(duì)照組同期(P<0.05)。

2.5 安全性 治療前、治療后及隨訪時(shí)，2組患者一般生命體征、心電圖，以及血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)、糞常規(guī)均未發(fā)生異常。

3 討論

功能性消化不良是臨床常見的功能性胃腸病，但其病因及發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，可能與胃腸動(dòng)力異常、內(nèi)臟高敏感性、腸道菌群紊亂、飲食習(xí)慣等有關(guān)。目前，尚未發(fā)現(xiàn)治療功能性消化不良的理想方法，臨床治療以緩解癥狀為目標(biāo)，質(zhì)子泵抑制劑和促胃腸動(dòng)力藥為主要用藥。奧美拉唑腸溶片屬于質(zhì)子泵抑制劑，可選擇性作用于胃黏膜壁細(xì)胞，降低H+-K+-ATP酶活性，從而抑制胃酸分泌[8]。枸櫞酸莫沙必利為新一代促胃腸動(dòng)力藥，可加快乙酰膽堿釋放，刺激胃腸道運(yùn)動(dòng)，增強(qiáng)胃排空能力，從而緩解消化不良癥狀[9]。兩藥聯(lián)合使用能改善癥狀，但易復(fù)發(fā)，其中心理因素發(fā)揮著重要作用。故積極尋找可替代或可以提高療效以及鞏固遠(yuǎn)期療效的治療方案是本研究的立足點(diǎn)和出發(fā)點(diǎn)。

功能性消化不良屬中醫(yī)學(xué)“痞證”“痞滿”“胃脘痛”等范疇，其證型繁多[10-11]，在《功能性消化不良中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(2017年)》中將本病常見的證候類型歸納為脾虛氣滯、肝胃不和、脾胃濕熱、脾胃虛弱(寒)、寒熱錯(cuò)雜5個(gè)證型[2]。一項(xiàng)針對(duì)我國(guó)的功能性消化不良中醫(yī)文獻(xiàn)回顧以及流行病學(xué)調(diào)查顯示[12]，在507例病例中，肝胃不和是最常見證型之一，并提出了肝郁、氣滯是本病的核心病機(jī)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，情志不暢，或急躁易怒，導(dǎo)致肝郁氣滯，橫逆犯脾，脾胃運(yùn)化失常，胃失和降，故出現(xiàn)胃脘痞滿，脅肋竄痛，噯氣，餐后早飽或上腹部脹滿，食欲下降；肝郁日久化熱，邪熱犯胃，故可出現(xiàn)反酸、燒心；肝火熏蒸膽腑, 膽火上炎，致口干口苦。肝胃不和證與肝、脾、心密切相關(guān)。肝喜條達(dá)而惡抑郁。七情所傷，肝失條達(dá)，疏泄失職，則氣機(jī)郁結(jié)，日久胃脘、胸脅或痞滿，或脹痛，或走竄不定，或口苦咽干，煩躁易怒，此為“怒氣暴傷，肝氣未平而痞”(《景岳全書·痞滿》)。脾在志為思，“思則心有所存，神有所歸，正氣圖而不行，故氣結(jié)矣”(《素問·舉痛論》)，憂思勞倦，邪犯中焦，則脾胃受損，水谷受納失職，故上腹胃脘部痞滿、脹痛，食少納呆。心為脾之母，若平素憂思勞慮，脾胃不和，則子病及母而心神不寧，所以功能性消化不良患者臨床上還可見心煩易怒、失眠多夢(mèng)等癥?？梢姡咔樗鶄?、憂思勞倦等情志失常可導(dǎo)致功能性消化不良肝胃不和證[13-14]。故治以調(diào)和肝脾為主要原則。柴胡桂枝干姜湯出自《傷寒論》，是調(diào)和肝脾(胃)的主要方劑。方中柴胡疏肝膽郁滯?？嗪S芩瀉肝經(jīng)郁火，與柴胡相伍，疏利肝膽，清解郁熱；天花粉清上焦肺熱，瀉中焦胃熱，且能滋陰生津；生牡蠣平肝潛陽(yáng)，重鎮(zhèn)安神，且藥性咸寒能除脅下痞滿，與天花粉合用，可滋陰清熱，又能散結(jié)除滿、安神；柴胡配桂枝，溫通經(jīng)脈，宣通郁滯，配合干姜、炙甘草能助陽(yáng)生氣，調(diào)和諸藥。全方清溫共用，寒熱并舉，通暢少陽(yáng)氣機(jī)，調(diào)和肝脾，又能安神除滿，則諸癥得愈。本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)；治療后治療組胃脘痞滿、脅肋竄痛、噯氣、急躁易怒及總積分低于對(duì)照組同期(P<0.05)，隨訪時(shí)胃脘痞滿、脅肋竄痛、反酸燒心、急躁易怒及總積分低于對(duì)照組同期(P<0.05)。提示柴胡桂枝干姜湯加減可以調(diào)節(jié)肝、胃、心功能，改善功能性消化不良肝胃不和證的臨床癥狀，提高臨床療效，且遠(yuǎn)期療效較好。

降鈣素基因相關(guān)肽作為腦腸肽分泌的一種活性多肽，廣泛存在于感覺神經(jīng)末梢，主要對(duì)痛覺起調(diào)控作用，還參與了內(nèi)臟高敏性的敏感化過程[15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，功能性消化不良大鼠腸黏膜組織中降鈣素基因相關(guān)肽蛋白的表達(dá)水平明顯升高，致使胃腸道功能失衡[16]。因此，改善內(nèi)臟高敏感性可能對(duì)功能性消化不良的治療具有積極作用。神經(jīng)肽S受體1主要由胃腸道細(xì)胞分泌，主要功能是調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動(dòng)和感覺功能，在炎癥、各種有害刺激以及焦慮或抑郁等神經(jīng)功能失調(diào)時(shí)，神經(jīng)肽S受體1分泌減少，導(dǎo)致胃腸運(yùn)動(dòng)及感覺功能異常，出現(xiàn)上腹部脹滿、早飽、惡心等胃腸道癥狀以及失眠、焦慮等神經(jīng)功能癥狀[17]。白細(xì)胞介素6是由單核-巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等分泌的一種炎癥細(xì)胞因子，可通過激活胃腸道黏膜下層的神經(jīng)元刺激胃腸蠕動(dòng)和分泌。但當(dāng)各種原因誘導(dǎo)血清白細(xì)胞介素6水平升高時(shí)，可導(dǎo)致炎癥激活或加重，對(duì)腎上腺應(yīng)激和胃腸蠕動(dòng)功能產(chǎn)生負(fù)面影響[18]。血清白細(xì)胞介素6水平升高還與焦慮抑郁的發(fā)生密切相關(guān)，功能性消化不良患者血清白細(xì)胞介素6水平與焦慮、抑郁評(píng)分呈正相關(guān)性，可作為一種潛在標(biāo)志物以診斷和提示功能性消化不良患者焦慮、抑郁的發(fā)生[19]?？梢?，功能性消化不良患者血清降鈣素基因相關(guān)肽、白細(xì)胞介素6表達(dá)顯著升高，神經(jīng)肽S受體1表達(dá)下降[20]，通過測(cè)定三者的水平可預(yù)測(cè)治療效果。本研究結(jié)果顯示，治療后及隨訪時(shí)，治療組降鈣素基因相關(guān)肽、白細(xì)胞介素6及神經(jīng)肽S受體1的改善均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。提示柴胡桂枝干姜湯加減可能通過調(diào)節(jié)降鈣素基因相關(guān)肽、白細(xì)胞介素6及神經(jīng)肽S受體1的表達(dá)來(lái)改善功能性消化不良肝胃不和證患者內(nèi)臟高敏感性、炎性反應(yīng)、不良情緒及胃腸道運(yùn)動(dòng)功能，改善臨床癥狀。

綜上所述，柴胡桂枝干姜湯加減治療功能性消化不良肝胃不和證可明顯提高臨床療效，改善患者內(nèi)臟高敏感性、炎性反應(yīng)、不良情緒及胃腸道運(yùn)動(dòng)功能，鞏固遠(yuǎn)期療效，并在一定程度上體現(xiàn)了中醫(yī)以人為本的辨證論治理念，重視對(duì)情志的治療[21]。但本研究仍為小樣本、單中心的試驗(yàn)，嚴(yán)重制約著本研究治療思路的推廣應(yīng)用，今后仍需多中心、大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。