丹參注射液合用黃芪注射液治療冠心病心絞痛的Meta分析

羅智浩 賴鈺 蔣璐 劉云濤 嚴夏 王大偉

摘要 目的：系統(tǒng)評價丹參注射液合用黃芪注射液治療冠心病心絞痛的療效及安全性。方法：計算機檢索PudMed、Cochrane、中國學術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（CSPD）、國家知識基礎設施數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）和中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（CCD）數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2020年3月，收集關(guān)于丹參注射液聯(lián)合黃芪注射液治療冠心病心絞痛的隨機對照試驗，由2位評價員根據(jù)疾病的納入和排除標準提取數(shù)據(jù)，按照Jadad量表進行質(zhì)量評價，應用RevMan 5.3軟件進行系統(tǒng)評價。結(jié)果：最后納入29個RCT，共2 880例患者。Meta分析結(jié)果顯示，在總有效率和心電圖改善情況方面，合用2種注射液比單用丹參注射液在治療冠心病心絞痛的效果更佳，差異有統(tǒng)計學意義（OR=4.77，95%CI為3.79～6.00，P<0.000 01;OR=3.96，95%CI為3.14～5.00，P<0.000 01）;在心絞痛的改善情況方面，觀察組的心絞痛發(fā)作頻率及連續(xù)時間優(yōu)于對照組;在血液流變學情況方面，部分指標差異有統(tǒng)計學意義;在不良反應方面，差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.22，95%CI為0.34～4.35，P=0.76）。結(jié)論：本研究結(jié)果顯示，冠心病心絞痛在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上，給予丹參聯(lián)合黃芪注射液與單用丹參注射液與單純西醫(yī)常規(guī)治療比較，其臨床療效、心電圖改善情況、心絞痛改善情況及血液流變學改善更加顯著。

關(guān)鍵詞 丹參注射液;黃芪注射液;冠心病;心絞痛;Meta分析

Abstract Objective：To systematically evaluate the efficacy and safety of Danshen Injection and Huangshen Injection in the treatment of coronary heart disease with angina pectoris.Methods：Computer searched PudMed，Cochrane，CNKI，Wanfang，VIP and CBM database from the establishment of the library to March 2020 to collect randomized controlled trial of Danshen Injection combined with Huangqin Injection in the treatment of coronary heart disease and angina pectoris.A total of 2 reviewers extracted data according to the inclusion and exclusion criteria of the disease.The quality was evaluated according to the Jadad scale，and the RevMan 5.3 software was used for systematic evaluation.Results：A total of 2880 patients in 29 RCTs were included in the study.Meta-analysis showed that in terms of total effective rate and ECG improvement，the combined use of two injections was better than Danshen Injection alone in the treatment of coronary heart disease angina pectoris，and the difference was statistically significant（OR=4.77，95%CI [ 3.79 to 6.00]，P<0.000 01; OR=3.96，95%CI [3.14 to 5.00]，P<0.000 01）; in terms of the improvement of angina pectoris，the frequency and duration of angina pectoris in the experimental group was superior to that of the control group; In terms of hemorheology，some indicators were statistically different; In terms of adverse reactions，the difference was not statistically significant（OR=1.22，95%CI [0.34 to 4.35]，P=0.76）.Conclusion：In the treatment of coronary heart disease angina pectoris，in the same case of conventional Western medicine treatment，the clinical efficacy，electrocardiogram improvement，angina pectoris improvement and hemorheology improvement of Danshen combined with Huangqi Injection compared with Danshen injection alone were more significant.

Keywords Danshen Injection; Huangqin Injection; Coronary heart disease; Angina pectoris; Meta analysis

中圖分類號：R256.22文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.14.016

國家心血管病中心最新發(fā)布的《中國心血管病報告2018》指出我國心血管患者達2.9億[1]。冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–oronary Atherosclerotic Heart Disease，CAHD），簡稱冠心病，致死率逐年上升。其病理過程為冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化引起管腔狹窄，導致心肌細胞缺血缺氧或壞死，損傷基本無法逆轉(zhuǎn)。冠心病心絞痛是該病中最常見的一種綜合征，由于脂質(zhì)代謝不正常，血液中的脂質(zhì)淤積在光滑的動脈內(nèi)膜上形成一些近似粥樣的白色斑塊樣脂類物質(zhì)聚集，這些斑塊逐漸增多，造成管腔狹窄，血行受阻，心肌缺血，發(fā)生心絞痛[2]。流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，冠心病的死亡率目前占心臟病死亡率的50%～75%，是導致死亡的最主要心血管疾病[3]。在心絞痛患者的冠狀動脈中存在著易損斑塊，為防止斑塊的破損，在治療中秉著擴張冠狀動脈、抑制斑塊的黏聚，并且降低心肌氧耗的原則[4]。

冠心病心絞痛從中醫(yī)角度看來屬于“胸痹”的病癥范疇，其主要病機是氣虛血瘀。冠心病心絞痛的主要治則為活血化瘀、益氣養(yǎng)血。中藥丹參與黃芪是益氣活血的常用配伍藥物。中藥丹參有活血化瘀、排膿生肌之功，可去瘀生新，促進人體陰陽平衡，對心肌缺血損傷具有明確的臨床療效;現(xiàn)代藥理研究表明，丹參主要活性成分丹參酮ⅡA對心肌缺血損傷中細胞炎癥反應及凋亡具有抑制作用[5]。黃芪有益氣扶正之功，可補益人體正氣，加強人體陰陽自和，促進陰陽平衡。黃芪可促進T細胞的轉(zhuǎn)化和干擾素的合成，改善人體的免疫調(diào)控、抗菌抗病毒和抑制過敏作用;并可改善微循環(huán)、增加心肌收縮力、保護心肌細胞等作用[6]。亦有動物實驗研究提示黃芪與丹參共提物可以調(diào)節(jié)血脂紊亂，達到防治動脈粥樣硬化[7]。目前，黃芪注射液與丹參注射液用于治療心絞痛療效顯著，但各研究的數(shù)量有限，缺乏有說服力的系統(tǒng)評價。本研究運用Meta分析，對已發(fā)表的黃芪注射液聯(lián)合丹參注射液治療冠心病心絞痛的RCT的有效性和安全性進行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索中國學術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（China Science Periodical Database，CSPD）、國家知識基礎設施數(shù)據(jù)庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（China BioMedicine Literature Database，CBM）及中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（Chinese Citation Database，CCD）;外文數(shù)據(jù)庫：PudMed、Cochrane等公開發(fā)表的文獻;檢索時間為數(shù)據(jù)庫建庫至2020年3月;中文為“丹參注射液”“黃芪注射液”“冠心病”“心絞痛”“心痛”，英文為“Astragalus injection”“Salvia Miltiorrhiza injection”“coronary heart disease[mesh]”“angina pectoris[mesh]”。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 以冠心病心絞痛為研究對象的臨床隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT），中、英文文獻均可。

1.2.2 研究對象 臨床確診的冠心病心絞痛患者。

1.2.3 干預措施 所有分組均給予西醫(yī)常規(guī)治療，單藥組給予丹參注射液治療，聯(lián)合用藥組為丹參注射液聯(lián)合黃芪注射液治療。

1.2.4 質(zhì)量評價標準 通過2名研究員按照檢索要求及納入和排查標準對獲取的文獻進行篩查，納入合格文獻。根據(jù)Jadad質(zhì)量評分要求對納入文獻進行質(zhì)量評價，分為低質(zhì)量研究和高質(zhì)量研究;根據(jù)Cochrane偏倚風險評估工具進行評價，分為不明風險、低風險和高風險。

1.3 排除標準 1）動物實驗、綜述、回顧性研究等不屬于隨機對照臨床試驗;2）研究設計存在明顯缺陷或錯誤;3）重復發(fā)表、資料不全的文獻;4）使用除丹參注射液及黃芪注射液以外的中醫(yī)類藥物。

1.4 診斷標準 1）研究對象為冠心病心絞痛;2）RCT。

1.5 資料提取 基線資料、樣本量、干預措施、治療總有效率、心電圖（ECG）的改善情況、心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時間、血液流變學情況和不良反應等。

1.6 統(tǒng)計分析 采用RevMan5.3統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用比值比（Odds Ratio，OR），計量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD），以95%置信區(qū)間（Confidence Interval，CI）作為效應指標。選用I2檢驗納入文獻的異質(zhì)性，若各研究之間異質(zhì)性較?。↖2≤50%），分析采用固定效應模型;若各研究之間異質(zhì)性較大（I2>50%），采用隨機效應模型，對納入的文獻進行敏感性分析和亞組分析。若主要指標中納入的文獻數(shù)量超過10篇，則采用倒漏斗圖分析評估潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初檢獲得文獻233篇（CNKI 60篇、CSPD 55篇、CBM 82篇、CCD 36篇），閱讀數(shù)據(jù)庫中文獻的題目和摘要，進行篩選及剔除，對剩余的49篇（CNKI 38篇、CSPD 38篇、CBM 77篇、CCD 31篇）文獻進行整合，剔除雷同文獻19篇及觀察性研究1篇，最終納入文獻29篇，均為中文文獻。

2.2 納入研究特征 最后納入29篇文獻（2 880例）。納入的文獻Jadad評分結(jié)果均為1～3分，總體質(zhì)量評價較差。納入的全部文獻都提到了隨機分組，1篇報道了隨機數(shù)字表法[9]，1篇報道了硬幣法隨機分組[10]，其他文獻未提及具體的隨機方法;2篇報道了采用單盲法隨機分組[8-11]，其余的文獻未提及;所有文獻均未報道隨機分配的隱藏方式;所有文獻均報道脫落數(shù)及原因。納入文獻基本特征見表1。

2.3 質(zhì)量評價 1）隨機方法：29篇報道了“隨機”，使用硬幣法1項，隨機數(shù)字表法1項，就診順序4項，余23項研究未提及具體隨機方法，為“不明風險”。2）分配隱藏：所有研究均未提及，均為“不明風險”。3）受試對象盲法及結(jié)果評價者盲法：2篇使用了單盲隨機分組，評為“低風險”;余27項研究均未提及，評為“不明風險”。見圖1～2。

2.4 總有效率的Meta分析 28項研究報道了治療后的總有效率[9-13，15-37]，異質(zhì)性檢驗結(jié)果表示各組間無明顯異質(zhì)性（I2=0%）。采用固定效應模型進行分析，結(jié)果顯示：觀察組與對照組比較，治療冠心病心絞痛在總有效率方面效果更佳，差異有統(tǒng)計學意義（OR=4.77，95%CI為3.79～6.00，P<0.000 01）。見圖3。

2.4.2 ECG改善 17篇報道了心電圖治療情況[9，15-16，18-20，22，26-34，36]，異質(zhì)性檢驗結(jié)果表明各分組間無明顯異質(zhì)性（I2=24%），采用固定效應模型分析。分析結(jié)果顯示：針對冠心病心絞痛患者在心電圖改善情況效果方面，觀察組比對照組效果更明顯，差異有統(tǒng)計學意義（OR=3.96，95%CI為3.14～5.00，P<0.000 01）。見圖4。

2.4.3 心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時間 5項納入文獻報道了心絞痛的發(fā)作相關(guān)指標[10-11，23-24，30]，干預措施為丹參注射液+黃芪注射液+常規(guī)治療對比丹參注射液+常規(guī)治療，報告發(fā)作頻率和持續(xù)時間共2個指標。由于各結(jié)局指標異質(zhì)性較大，結(jié)果顯示：觀察組的心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù)時間優(yōu)于對照組。心絞痛發(fā)作頻率：MD-3.28，95%CI為-5.77～-0.79，I2=99%，Z=2.58，P=0.010。心絞痛持續(xù)時間：MD=-2.98，95%CI為-4.25～-1.71，I2=95%，Z=4.60，P<0.000 01。見圖5。

2.4.4 血液流變學情況 共納入4篇文獻進行血液流變學情況分析，其中有關(guān)低切全血黏度、紅細胞體積的文獻報道各3篇[9，14，29]，高切全血黏度、血漿黏度的文獻報道各4篇[9，14，26，29]，有關(guān)血小板聚集的文獻報道1篇[26]，纖維蛋白原的文獻報道2篇[26，29]。由于各結(jié)局指標異質(zhì)性較大，結(jié)果顯示：除紅細胞體積及血小板聚集功能2組結(jié)果差異無統(tǒng)計學意義。紅細胞體積：MD=-1.20，95%CI為-3.30～-0.91，I2=58%，Z=1.11，P=0.27。血小板聚集功能：MD=-3.09，95%CI為-9.67～-3.49，Z=0.92，P=0.36。其他結(jié)局指標示觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。全血黏度低切：MD=-0.79，95%CI為-1.44～-0.14，I2=78%，Z=2.39，P=0.02。全血黏度高切：MD=-0.74，95%CI為-1.19～-0.28，I2=76%，Z=3.16，P=0.002。血漿黏度：MD=0.06，95%CI為0.12～0.00，I2=78%，Z=2.09，P=0.04。纖維蛋白原：MD=-0.87，95%CI為-0.98～-0.76，I2=0%，Z=15.08，P<0.000 01。見圖6。

2.4.5 不良反應 在29項研究中，有3篇研究報道了用藥后的不良反應，1篇文獻[17]報道了觀察組出現(xiàn)體溫稍高1例，對照組出現(xiàn)皮疹過敏反應2例，但癥狀均較輕，均可自行緩解，未對結(jié)果造成影響;其中1篇文獻[9]報道了觀察組出現(xiàn)用藥后有口干現(xiàn)象1例;另1篇文獻[10]報道了患者出現(xiàn)不良反應，但未詳細描述出現(xiàn)何種不良反應，然而對結(jié)果未造成影響。異質(zhì)性檢驗結(jié)果表明各組同質(zhì)性尚可（I2=0%）。采用固定效應模型進行分析，結(jié)果顯示2組差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.22，95%CI為0.34～4.35，P=0.76），說明黃芪注射液和丹參注射液臨床應用安全。見圖7。

2.5 敏感性分析 基于上述結(jié)果，以治療后總有效率及心電圖改善情況為主要療效指標的文獻超過10篇，故對這2項的Meta分析結(jié)果進行敏感性分析，結(jié)果提示在總有效率及心電圖改善文獻中，剔除隨意1篇文獻對結(jié)果都無影響，提示結(jié)果穩(wěn)定。

2.6 發(fā)表偏倚評價 結(jié)局指標中臨床總有效率、心電圖改善情況文獻數(shù)量均超過10篇，故繪制漏斗圖。2幅圖表結(jié)果均示散點多集中于中上部，左右對稱存在不完全一致，提示存在一定的發(fā)表偏倚。見圖8～9。

3 討論

本研究最終納入29篇文獻，2 880例患者，對丹參注射液聯(lián)合黃芪注射液治療效果以及安全性進行Meta分析。分析結(jié)果提示，在常規(guī)治療的基礎上，聯(lián)合使用2種注射液比單純使用一種注射液具有突出優(yōu)勢，尤其在總有效率、心電圖改善情況、心絞痛癥狀改善情況及血液流變學變化等方面。其次在不良反應上，2組差異無統(tǒng)計學意義。上述結(jié)果的敏感性分析提示結(jié)果較可靠。

本研究亦有局限性。在方法學質(zhì)量方面，僅有2項研究使用正確的隨機方法，大部分文獻未提及隨機分組方法，且所有研究均未說明分配隱藏的實施方法，對所有納入文獻的評價均為低質(zhì)量報道，導致選擇性偏倚風險增高。另外，納入文獻均為陽性結(jié)果，可能是陽性結(jié)果較利于成果發(fā)表，不排除有人為因素對真實治療結(jié)果的修正或夸大，導致出現(xiàn)發(fā)表性偏倚。

由Meta分析結(jié)果可知，丹參注射液聯(lián)合黃芪注射液在治療冠心病心絞痛方面的良好療效不可否認，主要凸顯在能使心電圖、心絞痛的發(fā)作頻率及發(fā)作次數(shù)、血液流變學的數(shù)據(jù)指標改善明顯。但是本研究尚不能得到聯(lián)合用藥比單純用藥不良反應更低的結(jié)論。鑒于納入文獻質(zhì)量較低，建議在以后的臨床研究應嚴格按照科研原則設計研究方案，加大對臨床研究方法學的應用以及臨床報告書寫規(guī)范性的重視，同時期待多中心聯(lián)合的大樣本臨床隨機對照試驗，為丹參注射液與黃芪注射液治療冠心病心絞痛的臨床研究提供可靠支持。

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（2019-06-14收稿 責任編輯：楊燕）