恩他卡朋聯(lián)合左旋多巴治療帕金森病的臨床效果

陳志欽

（普寧市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二區(qū)，廣東揭陽 515300）

帕金森病多發(fā)于老年人，該病起病呈隱襲性，且進展緩慢，患者常表現(xiàn)為運動功能下降、平衡能力出現(xiàn)障礙、靜止性震顫等臨床癥狀，同時伴有睡眠障礙、便秘等非運動癥狀，病情發(fā)展至晚期時患者可伴有不同程度的癡呆。目前，我國65歲以上人群帕金森病的患病率高達1 700/10萬，且男性發(fā)病略高于女性；隨著人口老齡化的加重，預計2030年我國帕金森病患者將達到500萬[1]。目前臨床上尚無徹底根治帕金森病的方法，只能利用藥物改善患者癥狀。左旋多巴為治療帕金森病的常用藥，其能夠通過血腦屏障進入腦組織發(fā)揮作用，然而隨著疾病的進展和持續(xù)用藥時間的延長，多數(shù)患者會出現(xiàn)異動癥和運動波動，單獨使用該藥物不能產(chǎn)生持續(xù)的療效[2]。恩他卡朋作為一種可逆的、特異性的兒茶酚胺 - 氧位 - 甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑，能夠增加左旋多巴的生物利用度，并延長其半衰期[3]?；诖?，本文旨在探討恩他卡朋聯(lián)合左旋多巴在帕金森病治療中的應用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機數(shù)字表法將普寧市人民醫(yī)院2019年6月至2020年6月收治的66例帕金森病患者分為參照組和試驗組，各33例。參照組中男、女患者分別為19、14例；年齡62~75歲，平均（69.26±5.43）歲；疾病類型：強直型7例，震顫型15例，混合型11例。試驗組中男、女患者分別為21、12例；年齡63~76歲，平均（69.09±5.25）歲；疾病類型：強直型9例，震顫型16例，混合型8例。兩組患者一般資料相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），組間具有可比性。納入標準：符合《中國帕金森病治療指南》[4]中的診斷標準者；主要表現(xiàn)為運動遲緩、肌強直和或靜止性震顫者；入組前2月內(nèi)未接受過其他系統(tǒng)性治療者等。排除標準：對本研究藥物存在過敏史者；使用大劑量左旋多巴治療無效者；由代謝性疾病、腦炎、顱外傷等所致的繼發(fā)性帕金森綜合征者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學倫理委員會批準，且患者家屬對本研究知情同意。

1.2 方法 參照組患者口服左旋多巴片（上海福達制藥有限公司，國藥準字H31020888，規(guī)格：0.25 g/片），初始用量為0.125 g/次，2~4次/d，每隔7 d增加1次劑量，每日劑量增加范圍為0.125~0.75 g，每日最大劑量不得超過6 g。試驗組患者在參照組的基礎上加服恩他卡朋片（Orion Corporation，注冊證號H20160680，規(guī)格：0.2 g/片），每次服用左旋多巴時同時服用0.2 g恩他卡朋片。兩組患者均治療16周。

1.3 觀察指標 ①對比兩組患者治療前后統(tǒng)一帕金森病評定量表（UPDRS）[5]評分，其中第Ⅰ部分為精神、行為和情緒的評分（共4項）；第Ⅱ部分為日常生活活動的評分（共13項）；第Ⅲ部分為運動檢查的評分（共14項），各項分值范圍為0~4分，得分越低表示患者癥狀越輕。②對比兩組患者治療前后炎性因子和氧化應激指標水平，包括白細胞介素 -1β（IL-1β）、白細胞介素 -6（IL-6）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px），抽取患者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測IL-1β和IL-6水平；采用硫代巴比妥酸法檢測MDA水平；采用黃嘌呤氧化酶法檢測SOD水平；采用比色法檢測GSH-Px水平。③對比兩組患者治療期間惡心、頭痛、皮疹等不良反應的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料和計數(shù)資料分別以（±s）和[ 例(%)]表示，并分別采用t和χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 UPDRS評分 治療后兩組患者UPDRS第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ部分評分均較治療前下降，且試驗組低于參照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表1。

表1 兩組患者UPDRS評分比較(±s,分)

表1 兩組患者UPDRS評分比較(±s,分)

注：與治療前比，*P<0.05。UPDRS：統(tǒng)一帕金森病評定量表。

組別 例數(shù) 第Ⅰ部分 第Ⅱ部分 第Ⅲ部分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后參照組 33 2.71±0.56 2.47±0.26* 19.42±2.19 16.52±1.06* 32.32±2.45 28.16±3.53*試驗組 33 2.64±0.43 2.18±0.33* 19.95±2.06 13.87±1.33* 32.43±2.61 25.28±2.23*t值 0.570 3.965 1.013 8.951 0.177 3.962 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

2.2 炎性因子和氧化應激指標 治療后兩組患者IL-1β、 IL-6、MDA水平均較治療前下降，且試驗組低于參照組，而兩組患者SOD、GSH-Px水平均較治療前升高，且試驗組高于參照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表2。

表2 兩組患者炎性因子和氧化應激指標水平比較（±s）

表2 兩組患者炎性因子和氧化應激指標水平比較（±s）

注：與治療前比，*P<0.05。IL-1β：白細胞介素 -1β；IL-6：白細胞介素 -6；MDA：丙二醛；SOD：超氧化物歧化酶；GSH-Px：谷胱甘肽過氧化物酶。

組別 例數(shù) IL-1β(pg/mL) IL-6(pg/mL) MDA(μg/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后參照組 33 245.33±29.87 45.46±5.76* 17.59±1.87 6.71±0.78* 28.23±2.45 18.95±2.36*試驗組 33 252.46±30.14 31.19±0.65* 17.61±2.12 4.06±0.52* 28.35±3.04 14.51±2.18*t值 0.965 14.142 0.041 16.239 0.177 7.939 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05組別 例數(shù) SOD(ng/mL) GSH-Px(U)治療前 治療后 治療前 治療后參照組 33 596.23±104.68 651.85±113.95* 24.79±4.29 27.60±4.68*試驗組 33 602.45±119.38 705.29±98.89* 25.05±4.28 33.15±5.10*t值 0.225 2.035 0.246 4.606 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

2.3 不良反應 治療期間試驗組患者不良反應總發(fā)生率低于參照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應發(fā)生率比較[ 例(%)]

3 討論

帕金森病是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，該病的發(fā)生與環(huán)境、遺傳、氧化應激、細胞凋亡、免疫炎性機制等多種因素有關，腦黑質(zhì)致密部病變所致的多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡，導致外源性多巴胺未能有效進入腦內(nèi)為該病的主要發(fā)病原因。臨床研究認為，多巴胺和乙酰膽堿是人體內(nèi)兩種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，二者相互拮抗，對機體的運動功能進行調(diào)節(jié)，而腦內(nèi)多巴胺含量減少，將造成乙酰膽堿系統(tǒng)功能相對亢進，導致患者出現(xiàn)靜止性震顫、肌強直等癥狀，以及心理、神經(jīng)等非運動 癥狀[6]。

臨床中強調(diào)對帕金森病患者進行藥物、飲食保健、理療等多方面綜合干預，其中飲食保健、理療等能夠在一定程度上改善癥狀，而藥物治療是最主要的治療手段。目前，治療帕金森病最有效的藥物仍是左旋多巴，作為多巴胺前體藥物，其可經(jīng)多巴脫羧酶脫羧后轉(zhuǎn)化為多巴胺，從而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)替代內(nèi)源性多巴胺，導致腦內(nèi)多巴胺含量升高，控制患者臨床癥狀，但該藥物在腦外大部分就已轉(zhuǎn)化為多巴胺，致使藥物利用度降低，且長期使用易影響藥效，并造成“開 - 關現(xiàn)象”、不自主異動癥等運動障礙[7]。恩他卡朋作為左旋多巴的輔助藥，具有選擇性強、毒性小、患者耐受性良好的優(yōu)勢，其進入人體后可被快速吸收，并在外周發(fā)揮作用，通過抑制COMT活性，減少左旋多巴代謝為3 - 氧位 - 甲基多巴，從而提高左旋多巴的藥物濃度，增加左旋多巴在腦內(nèi)的生物利用度，增強左旋多巴的治療效果[8]。本研究中，治療后試驗組患者UPDRS評分均低于參照組，表明在左旋多巴的用藥基礎上，聯(lián)合恩他卡朋治療能夠提高帕金森病患者的治療效果。

帕金森病的發(fā)生發(fā)展與患者炎癥反應和抗氧化功能減退或缺陷有關，患者體內(nèi)IL-1β、IL-6等炎性因子水平過高可誘導多巴胺能神經(jīng)元細胞加速死亡并阻礙其抗氧化功能，進而使得機體清除自由基的能力持續(xù)下降，引起氧化應激性損傷造成功能障礙，致使腦黑質(zhì)內(nèi)的多巴胺能神經(jīng)元受損和凋亡。SOD可以直接清除自由基，分解過氧化氫和脂質(zhì)過氧化物，從而保護細胞免受損傷；GSH-Px是過氧化物分解酶，可使有毒的過氧化物還原成無毒羥基化合物，從而避免過氧化物干擾和損害細胞膜的結構和功能；MDA為脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)物，可評估機體氧化程度。多巴胺自身氧化可形成神經(jīng)黑色素，神經(jīng)黑色素中含有的大量還原性鐵離子可參與過氧化氫反應，從而生成具有毒性的羥自由基，導致脂質(zhì)過氧化，使得黑質(zhì)神經(jīng)元凋亡。恩他卡朋具有較強的可逆性和特異性，能夠有效清除兒茶酚胺，改善左旋多巴代謝，預防多巴胺降解，減少左旋多巴的毒性，并有效糾正帕金森病患者體內(nèi)活性氧水平，維持體內(nèi)氧化和抗氧化平衡，從而控制病情進一步發(fā)展[9]。本研究結果表明，治療后試驗組患者IL-1β、IL-6、MDA水平、不良反應總發(fā)生率均低于參照組，而SOD、GSH-Px水平高于參照組，表明相較于單獨使用左旋多巴治療，帕金森病患者采用恩他卡朋聯(lián)合左旋多巴進行治療可顯著改善體內(nèi)血清炎性因子和氧化應激指標水平，降低不良反應的發(fā)生，具有較高的安全性。

綜上，恩他卡朋聯(lián)合左旋多巴治療帕金森病，能夠改善患者體內(nèi)血清炎性因子和氧化應激指標水平，治療效果顯著，且能夠減少不良反應的發(fā)生，具有較高的安全性，值得臨床進一步研究。