分化型甲狀腺癌診治中甲狀腺球蛋白 和甲狀腺球蛋白抗體的應(yīng)用進(jìn)展

潘 偉，毛樹(shù)懌，張玲麗

（廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣西柳州 545006）

甲狀腺癌可根據(jù)組織學(xué)分為兩類(lèi)，一類(lèi)是未分化型，另一類(lèi)是分化型，分化型甲狀腺癌又分為濾泡狀與乳頭狀甲狀腺癌，是目前發(fā)病率較高的實(shí)體腫瘤。甲狀腺球蛋白是分化型甲狀腺癌患者術(shù)后常規(guī)的檢測(cè)指標(biāo)，但假陽(yáng)性率較高，甲狀腺球蛋白的檢測(cè)常被其干擾，致使甲狀腺球蛋白假陰性結(jié)果出現(xiàn)[1-2]。本研究旨在探討分化型甲狀腺癌診治中甲狀腺球蛋白和甲狀腺球蛋白抗體的應(yīng)用情況，現(xiàn)作如下綜述。

1 甲狀腺球蛋白和甲狀腺球蛋白抗體

1.1 甲狀腺球蛋白 血清甲狀腺球蛋白屬高分子量的可溶性糖蛋白，往往存儲(chǔ)于甲狀腺濾泡中，對(duì)于甲狀腺激素的合成與存儲(chǔ)有著關(guān)鍵性作用。甲狀腺球蛋白是主要由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞分泌的特異性蛋白釋放，另外濾泡細(xì)胞來(lái)源的甲狀腺腫瘤也可分泌該蛋白。由于甲狀腺球蛋白是一種正常的組織成分，有研究中發(fā)現(xiàn)，定量測(cè)定行甲狀腺全切或者近全切治療后的分化型甲狀腺癌患者的甲狀腺球蛋白含量，對(duì)于判定患者術(shù)后是否復(fù)發(fā)，或者腫瘤是否有轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)意義重大。血清甲狀腺球蛋白測(cè)定是評(píng)價(jià)療效的客觀指標(biāo)，在分化型甲狀腺癌治療過(guò)程中，不同病理類(lèi)型患者的甲狀腺球蛋白水平也有明顯差異，濾泡狀癌患者的甲狀腺球蛋白水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于乳頭狀癌，這與兩種類(lèi)型細(xì)胞分泌甲狀腺球蛋白的能力不同有關(guān)，從而決定了治療后甲狀腺蛋白含量。甲狀腺蛋白是甲狀腺中的一種碘化糖蛋白，判斷患者是否存在先天性甲狀腺功能低下[3]。檢測(cè)甲狀腺球蛋白的主要方法有免疫放射分析法與放射免疫分析法兩大類(lèi)，免疫放射分析法是以被測(cè)物、標(biāo)記過(guò)量抗原及被測(cè)抗原之間的非競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合為基礎(chǔ)的測(cè)定方法，其靈敏度較高；放射免疫分析法是以非標(biāo)記抗原、待測(cè)物及標(biāo)記抗原，競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合于特異性抗體，靈敏度可達(dá)10~11 mol/L[4]。

1.2 甲狀腺球蛋白抗體 甲狀腺球蛋白抗體是自身免疫性甲狀腺疾病患者血清中的一種常見(jiàn)自身抗體，它主要由免疫球蛋白G10 （IgG10）、免疫球蛋白G2 （IgG2）和免疫球蛋白G4 （IgG4）組成，部分為免疫球蛋白A（IgA）和免疫球蛋白M（IgM）。甲狀腺球蛋白抗體作為甲狀腺疾病的重要血清標(biāo)記物，在腫瘤特異性方面較抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體好，在分化型甲狀腺癌患者中的陽(yáng)性率約是正常健康人群的2倍，監(jiān)測(cè)術(shù)前甲狀腺球蛋白抗體含量，對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性進(jìn)行評(píng)估，目前也備受學(xué)者關(guān)注。以往研究中表示，惡性甲狀腺結(jié)節(jié)患者的甲狀腺球蛋白抗體陽(yáng)性率較良性結(jié)節(jié)高，多因素分析發(fā)現(xiàn)甲狀腺球蛋白抗體陽(yáng)性與甲狀腺癌存在相關(guān)性，說(shuō)明甲狀腺球蛋白抗體陽(yáng)性，能夠作為惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的危險(xiǎn)因子用于臨床評(píng)估，甲狀腺球蛋白抗體濃度大的甲狀腺結(jié)節(jié)惡性率較濃度小患者高，術(shù)前甲狀腺球蛋白抗體水平升高，能夠增加甲狀腺結(jié)節(jié)患者的惡化風(fēng)險(xiǎn)，甲狀腺球蛋白抗體陽(yáng)性患者甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)胞學(xué)檢查，惡性率高于甲狀腺球蛋白抗體陰性患者[5]。以往研究中，已經(jīng)明確表示，甲狀腺球蛋白抗體能夠作為評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)患者是否發(fā)生惡化的獨(dú)立因子。甲狀腺球蛋白抗體屬于免疫球蛋白G類(lèi)，近半數(shù)的毒性彌漫性甲狀腺腫瘤患者與橋本甲狀腺炎患者抗體檢測(cè)呈陽(yáng)性，甲狀腺球蛋白抗體可在少數(shù)大于60歲的老年人與健康成年人血清中發(fā)現(xiàn)。甲狀腺細(xì)胞被大量破壞，可一定程度上誘導(dǎo)甲狀腺球蛋白抗體產(chǎn)生，同時(shí)骨髓中與頸部淋巴結(jié)的免疫細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生抗體[6]。有學(xué)者研究顯示，甲狀腺球蛋白抗體的持續(xù)性產(chǎn)生依賴(lài)于自身抗原，當(dāng)患者經(jīng)手術(shù)或藥物治療后，循環(huán)抗體逐漸消失，由此推論出甲狀腺球蛋白抗體或與免疫系統(tǒng) 有關(guān)[7]。

2 臨床診斷中甲狀腺球蛋白與甲狀腺球蛋白抗體的作用

2.1 臨床診斷中甲狀腺球蛋白的作用 甲狀腺球蛋白是一種由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞分泌的大分子糖蛋白，其中大多數(shù)都由甲狀腺細(xì)胞合成，然后分泌到甲狀腺濾泡的殘腔中。甲狀腺球蛋白是一種潛在的自身抗原，甲狀腺激素缺乏、甲狀腺體內(nèi)碘缺乏，以及甲狀腺刺激性免疫球蛋白等因素均可誘導(dǎo)甲狀腺球蛋白產(chǎn)生。同時(shí)，甲狀腺球蛋白被認(rèn)為是甲狀腺體型完整性的一個(gè)重要標(biāo)志，也可用于鑒別亞急性甲狀腺炎和甲狀腺毒癥。目前檢測(cè)甲狀腺球蛋白的方法主要有放射免疫分析法和免疫放射分析法兩大類(lèi)。免疫放射分析法靈敏度更高。通常術(shù)前評(píng)估甲狀腺球蛋白水平是為了預(yù)測(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)可能為惡性的程度，但有關(guān)學(xué)者提出，分化型甲狀腺癌與甲狀腺球蛋白之間雖有一定相關(guān)性，但并不支持將甲狀腺球蛋白作為分化型甲狀腺癌的篩查與診斷標(biāo)準(zhǔn)，其原因在于免疫測(cè)定法無(wú)法區(qū)分甲狀腺球蛋白是由惡性甲狀腺腫瘤還是正常甲狀腺組織分泌出的，因而發(fā)生結(jié)節(jié)性甲狀腺瘤、甲狀腺腫、亞急性甲狀腺炎和自身免疫性甲狀腺炎時(shí)，均可使甲狀腺球蛋白水平 升高[8]。

2.2 臨床診斷中甲狀腺球蛋白抗體的作用 于免疫性甲狀腺疾病中，最具有代表性的血清標(biāo)志物即為甲狀腺球蛋白抗體，與甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體相比，甲狀腺球蛋白抗體在腫瘤特異性方面較好，在分化型甲狀腺癌患者中的陽(yáng)性率約為普通人群的2倍，常通過(guò)術(shù)前測(cè)定甲狀腺球蛋白抗體水平預(yù)測(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性[9]。在甲狀腺球蛋白抗體陽(yáng)性患者隨訪中，甲狀腺球蛋白抗體升高人群的復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)高于下降人群的復(fù)發(fā)率，提示甲狀腺球蛋白陰性與陽(yáng)性的測(cè)定，可作為患者術(shù)后早期腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子[10]。若初始治療后2年內(nèi)甲狀腺球蛋白抗體水平保持不變，或者有下降趨勢(shì)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其抗體水平有升高趨勢(shì)，則表明患者腫瘤復(fù)發(fā)的可能性較小，反之，甲狀腺球蛋白抗體升高的患者則需要進(jìn)一步評(píng)估病情[11]。與甲狀腺球蛋白抗體陰性的分化型甲狀腺癌患者相比，甲狀腺球蛋白抗體陽(yáng)性患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高，也有更高的腫瘤持續(xù)復(fù)發(fā)率，認(rèn)為甲狀腺球蛋白抗體陽(yáng)性與分化型甲狀腺癌的不良預(yù)后有關(guān)，提示監(jiān)測(cè)甲狀腺球蛋白抗體，可作為分化型甲狀腺癌患者隨訪過(guò)程中，評(píng)估患者預(yù)后的一個(gè)因子。然而，由于甲狀腺球蛋白抗體的半衰期為10周，平均轉(zhuǎn)陰時(shí)間為3年，仍然需要相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)觀察變化趨勢(shì)，存在導(dǎo)致復(fù)發(fā)腫瘤診斷延誤的可能。此外，甲狀腺球蛋白抗體并非腫瘤特異性抗體，其在單側(cè)腺葉切除的分化型甲狀腺癌患者隨訪中的價(jià)值有限。因此，對(duì)于血清甲狀腺球蛋白抗體陽(yáng)性患者，仍然需要開(kāi)發(fā)新的血清標(biāo)志物來(lái)監(jiān)測(cè)疾病狀態(tài)。初步研究顯示，甲狀腺球蛋白抗體陽(yáng)性與甲狀腺球蛋白陰性患者的循環(huán)上皮細(xì)胞可作為甲狀腺疾病患者的檢驗(yàn)指標(biāo)，但其臨床應(yīng)用價(jià)值仍需要深入研究。甲狀腺結(jié)節(jié)中甲狀腺球蛋白抗體濃度≥ 40 IU/mL的惡性率高于甲狀腺球蛋白抗體濃度< 40 IU/mL，由此得出術(shù)前高水平的甲狀腺球蛋白抗體將增加甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)，與何宇等[12]學(xué)者的研究結(jié)果一致。羅吉紅等[13]通過(guò)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺球蛋白抗體濃度≥ 40 IU/mL時(shí)，甲狀腺自身抗體與甲狀腺結(jié)節(jié)惡性程度呈正相關(guān)。由此可見(jiàn)，多研究支持甲狀腺球蛋白抗體可作為預(yù)測(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)。

3 臨床治療中甲狀腺球蛋白與甲狀腺球蛋白抗體的作用

3.1 臨床治療中甲狀腺球蛋白的作用

3.1.1 治療后 甲狀腺球蛋白是術(shù)后對(duì)患者隨訪最重要的血清標(biāo)志物，在全切或近全切甲狀腺術(shù)后，甲狀腺球蛋白陽(yáng)性可持續(xù)數(shù)周甚至數(shù)月的時(shí)間，若甲狀腺球蛋白水平在此期間內(nèi)檢測(cè)，假陽(yáng)性結(jié)果可能存在，或在接受碘131（131Ⅰ）治療后檢測(cè)可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果，但大多數(shù)患者甲狀腺球蛋白在術(shù)后3~4周時(shí)，已經(jīng)降至最低水平，因此建議患者應(yīng)在術(shù)后3~6周期間進(jìn)行甲狀腺球蛋白水平的檢測(cè)[14]。孔繁云等[15]發(fā)現(xiàn)，在最佳臨界值52.75 μg/L時(shí)的刺激性甲狀腺球蛋白，其特異度與靈敏度均處于最佳狀態(tài)，對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分化型甲狀腺癌的診斷準(zhǔn)確性為90.16%，陰性預(yù)測(cè)值為95.28%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為65.71%，由此認(rèn)為，甲狀腺球蛋白值異常升高時(shí)，大概率可能存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。程旭等[16]研究發(fā)現(xiàn)，若刺激性甲狀腺球蛋白值 >40.58 μg/L時(shí)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移出現(xiàn)的可能性增大。由以往研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)后隨訪中，甲狀腺球蛋白的監(jiān)測(cè)有著關(guān)鍵作用。

3.1.2 預(yù)后 分化型甲狀腺癌預(yù)后良好，但部分患者也會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)性或持續(xù)性腫瘤，極少患者因甲狀腺癌死亡，所以，應(yīng)加強(qiáng)分化型甲狀腺癌轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)，分化型甲狀腺癌患者隨訪常采用甲狀腺球蛋白和全身核素掃描提供依據(jù)。將甲狀腺激素停用后，全身核素掃描陰性提示患者完全緩解，可測(cè)到甲狀腺球蛋白提示有遠(yuǎn)處或局部轉(zhuǎn)移，可能需重新進(jìn)行131Ⅰ治療。李曉明[17]對(duì)分化型甲狀腺癌患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，在隨訪期間出現(xiàn)的甲狀腺球蛋白陰性患者與甲狀腺球蛋白陽(yáng)性患者相比，無(wú)病生存期顯著延長(zhǎng)。陳鵬等[18]研究表明，轉(zhuǎn)移組患者的刺激性甲狀腺球蛋白為37.42 μg/L，顯著高于非轉(zhuǎn)移組的刺激性甲狀腺球蛋白的1.05 μg/L。由此可得，在臨界值2.06 μg/L時(shí)的刺激性甲狀腺球蛋白，對(duì)診斷遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移存在一定價(jià)值。

3.2 臨床治療中甲狀腺球蛋白抗體的作用

3.2.1 治療后 分化型甲狀腺癌術(shù)后因清除甲狀腺濾泡細(xì)胞，甲狀腺球蛋白抗體失去抗原的刺激，其水平隨之下降，不論是否伴有橋本甲狀腺炎、甲亢等疾病，甲狀腺球蛋白抗體轉(zhuǎn)陰的中位時(shí)間為3年。全切甲狀腺術(shù)后在中位隨訪5.98年時(shí)63.21%的患者轉(zhuǎn)為陰性，甲狀腺球蛋白抗體每年以46.85%的比例下降，甲狀腺球蛋白抗體的消失表明其可通過(guò)手術(shù)與術(shù)后131Ⅰ治療而消退，但治療后甲狀腺球蛋白抗體并未迅速下降，由此得知甲狀腺球蛋白抗體的多渠道來(lái)源[19]。研究認(rèn)為，定性甲狀腺球蛋白抗體狀態(tài)比定量甲狀腺球蛋白抗體變化更能預(yù)測(cè)疾病發(fā)展情況，甲狀腺球蛋白抗體持續(xù)升高應(yīng)懷疑腫瘤復(fù)發(fā)，反之，則可表明患者腫瘤并沒(méi)有復(fù)發(fā)現(xiàn)象，甲狀腺球蛋白抗體水平穩(wěn)定的患者較甲狀腺球蛋白抗體水平下降患者復(fù)發(fā)率增高，視為不確定性[20]。

3.2.2 預(yù)后 張娜等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在隨訪中甲狀腺球蛋白抗體陽(yáng)性患者，甲狀腺球蛋白抗體下降 < 50%的復(fù)發(fā)率為38.46%，>50%的復(fù)發(fā)率為0.16%，認(rèn)為甲狀腺球蛋白抗體的變化是預(yù)測(cè)因子，可預(yù)測(cè)患者術(shù)后經(jīng)131Ⅰ治療后腫瘤是否早期復(fù)發(fā)。如果甲狀腺球蛋白抗體水平在初始治療3年內(nèi)穩(wěn)定或下降，甲狀腺球蛋白水平并未出現(xiàn)升高，則可忽略不計(jì)腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，患者甲狀腺球蛋白抗體升高應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估病情。最近一項(xiàng)研究中顯示，甲狀腺球蛋白抗體陽(yáng)性患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較陰性患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高，腫瘤復(fù)發(fā)率與腫瘤持續(xù)性更高，由此認(rèn)為甲狀腺球蛋白抗體陽(yáng)性與分化型甲狀腺癌的預(yù)后不良有關(guān)，表明甲狀腺球蛋白抗體可以作為隨訪時(shí)分化型甲狀腺癌患者的預(yù)后指標(biāo)[22]。

4 小結(jié)與展望

在術(shù)前診斷分化型甲狀腺癌單一使用甲狀腺球蛋白與甲狀腺球蛋白抗體并不能作為特定的診斷指標(biāo)，僅能作為輔助檢查診斷指標(biāo)，而兩則聯(lián)合，能夠更好地評(píng)估分化型甲狀腺癌患者的預(yù)后是否良好，但關(guān)于甲狀腺球蛋白抗體對(duì)甲狀腺球蛋白的干擾仍存在一定的挑戰(zhàn)與局限性，應(yīng)加大樣本量，進(jìn)一步深入研究與 解決。