氯吡格雷聯(lián)合磺酰脲類降糖藥治療缺血性腦卒中并糖尿病療效觀察*

史維靜，李云青，駱海坤，郝利亞，王麗華，袁耀輝，時繪繪

（河北省邢臺市第三醫(yī)院，河北 邢臺054000）

缺血性腦卒中是由于患者腦動脈狹窄或閉塞，出現(xiàn)腦供血不足導(dǎo)致腦內(nèi)各組織缺血、缺氧而引起的腦組織壞死，是一種常見的腦血管意外，復(fù)發(fā)率、致殘率、死亡率均較高，且預(yù)后差[1]，已成為影響中老年人群健康的公共衛(wèi)生問題。血糖升高及糖代謝功能紊亂是各類血管病變發(fā)生的高危因素。流行病學(xué)調(diào)查顯示，超過50%的缺血性腦卒中患者會并發(fā)糖尿病，進(jìn)一步加大治療難度[2]。目前，常規(guī)溶栓、抗血小板、調(diào)血脂、營養(yǎng)神經(jīng)、補(bǔ)液、降血糖、維持水電解質(zhì)平衡等基礎(chǔ)治療手段有一定療效，但起效較慢[3]。氯吡格雷是一種新型血小板聚集抑制劑，對血小板高度聚集引起的心、腦及其他動脈循環(huán)障礙疾病療效顯著[4]。對于合并糖尿病患者，由于胰島素抵抗作用，可能會影響氯吡格雷的抗血小板活性[5]。本研究中探討了氯吡格雷聯(lián)合磺酰脲類降糖藥治療缺血性腦卒中并糖尿病的臨床療效。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)并確診；未接受溶栓治療的輕型卒中[美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損量表(NIHSS)評分≤3分]；合并2型糖尿??；對本研究治療藥物無過敏反應(yīng)。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)其他腦血管病變；病情嚴(yán)重需手術(shù)治療；原發(fā)性神經(jīng)功能損傷；并發(fā)其他疾病影響治療。

脫落／剔除標(biāo)準(zhǔn)：未嚴(yán)格按本研究治療方案服用藥物；基礎(chǔ)資料、臨床檢測資料缺失或不全；研究未完成時自動退出本研究。

病例選擇與分組：選取我院2018年2月至2020年2月收治的缺血性腦卒中并糖尿病患者107例，按治療方法的不同分為觀察組（54例）和對照組（53例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups

1.2 方法

兩組患者均予常規(guī)治療聯(lián)合磺酰脲類降糖藥進(jìn)行干預(yù)，給予阿司匹林腸溶片（Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.，國藥準(zhǔn)字J20171021，規(guī)格為每片100 mg），每次1片，每日1次；格列美脲片（貴州天安藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010561，規(guī)格為每片2 mg），每次1片，每日1次，早餐前服用，或格列齊特片（Ⅱ）（華潤雙鶴利民藥業(yè)＜濟(jì)南＞有限公司，國藥準(zhǔn)字H20058875，規(guī)格為每片80 mg），每次1片，每日2次，餐前服用；同時，給予調(diào)脂固斑、營養(yǎng)神經(jīng)等藥物。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)加用硫酸氫氯吡格雷片[深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000542，規(guī)格為每片25 mg(按C16H16ClNO2S計)]口服，每次3片，每日1次。兩組均連續(xù)治療3周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：采用簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）評估患者認(rèn)知功能，滿分均為30分，分值越高，表明認(rèn)知功能越好。采用日常生活能力評定量表（ADL）評估患者生活質(zhì)量，得分范圍0～100分，分值越高表明患者的生活能力越好。分別于治療前后采集患者空腹靜脈血各3 mL，抗凝，離心、分離得血清樣本，采用AccuriC6 Plus型多功能流式細(xì)胞儀（美國BD公司）檢測血小板活化功能指標(biāo)CD62和CD63水平。采用PT－3502A多功能全波段酶標(biāo)儀（北京普天新橋技術(shù)有限公司）檢測患者的血清細(xì)胞因子[血管緊張素Ⅱ（Ang－Ⅱ）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP－9）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）]水平。檢測試劑盒購于安徽深藍(lán)醫(yī)療科技有限公司。統(tǒng)計患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

療效判定[7]：顯效，頭痛、嘔吐、意識障礙等各項癥狀基本消失，MMSE評分＞24分；有效，各項臨床癥狀均顯著減輕，MMSE評分為20～24分；無效，各項臨床癥狀均無明顯改善，MMSE評分＜20分?？傆行В斤@效＋有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups[case（%）]

表3 兩組患者認(rèn)知功能評分比較（±s，分）Tab.3 Comparison of cognitive function between the two groups（±s，point）

表3 兩組患者認(rèn)知功能評分比較（±s，分）Tab.3 Comparison of cognitive function between the two groups（±s，point）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表4和表5同。Note：Compared with those before treatment，*P＜0.05，as well as Tab.4 and Tab.5.

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表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups[case（%）]

3 討論

糖代謝功能紊亂是糖尿病患者發(fā)生缺血性腦卒中的高危因素，可進(jìn)一步導(dǎo)致機(jī)體血液黏度增高、腦動脈粥樣硬化、血管內(nèi)皮功能受損等病理改變，形成腦血栓，引發(fā)缺血性腦卒中[8]。缺血性腦卒中并糖尿病將進(jìn)一步增加患者的治療難度，腦組織缺血缺氧會對神經(jīng)組織功能產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)面影響，機(jī)體糖代謝功能紊亂及胰島素抵抗會影響治療缺血性腦卒中藥物的作用[9]。

表4 兩組患者血小板活化指標(biāo)比較（±s，%）Tab.4 Comparison of platelet activation indexes between the two groups（±s，%）

表4 兩組患者血小板活化指標(biāo)比較（±s，%）Tab.4 Comparison of platelet activation indexes between the two groups（±s，%）

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表5 兩組患者血清細(xì)胞因子水平比較（±s）Tab.5 Comparison of serum cytokine levels between the two groups（X±s）

表5 兩組患者血清細(xì)胞因子水平比較（±s）Tab.5 Comparison of serum cytokine levels between the two groups（X±s）

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本研究中，觀察組患者的臨床療效顯著提升，表明氯吡格雷對輕型卒中并糖尿病的效果顯著，并未受到糖尿病的影響。氯吡格雷可選擇性地抑制二磷酸腺苷(ADP)與血小板受體結(jié)合及ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb／Ⅲa復(fù)合物活化，進(jìn)而對血小板的聚集發(fā)揮較好抑制作用[9]。與阿司匹林聯(lián)用，可從不同途徑發(fā)揮抗血小板聚集作用，提高缺血性腦卒中患者的治療效果[10]。治療后觀察組患者的MMSE，MoCA，ADL評分均顯著高于對照組，表明氯吡格雷聯(lián)合治療后可緩解患者的顱內(nèi)缺血、缺氧狀態(tài)，使腦內(nèi)各組織結(jié)構(gòu)功能逐步恢復(fù)正常，逆轉(zhuǎn)修復(fù)神經(jīng)功能缺損，提高精神狀態(tài)、生活能力等評分，明顯改善認(rèn)知功能。

血小板活化狀態(tài)也是缺血性腦卒中發(fā)生的高危因素。在某些因素的作用下，血小板體積增大、外形圓球化、致密顆粒增多，稱為血小板活化狀態(tài)，活化后的血小板更易聚集形成微栓子或血栓栓塞性物質(zhì)釋放進(jìn)入血液，誘發(fā)顱內(nèi)血管堵塞，引發(fā)缺血性腦卒中。CD62和CD63均為血小板活化過程中的重要參數(shù)，血小板活化過程中其水平明顯升高[11]。本研究中，觀察組患者治療后的CD62和CD63水平均顯著低于對照組，表明氯吡格雷能有效抑制血小板活化狀態(tài)。觀察組患者的Ang－Ⅱ和MMP－9水平均顯著低于對照組，VEGF水平顯著高于對照組，表明氯吡格雷能改善患者的血清細(xì)胞因子標(biāo)志物水平。Ang－Ⅱ是一種敏感的縮血管物質(zhì)，其水平的升高可引起機(jī)體血管收縮和痙攣，增加血管壁上不穩(wěn)定斑塊的脫落和栓塞風(fēng)險[12]。MMP－9可降解細(xì)胞外基質(zhì)，破壞機(jī)體血腦屏障功能，增加腦損傷程度。VEGF可促進(jìn)新生血管形成，可促進(jìn)缺血性腦卒中缺血組織新生血管形成和側(cè)支循環(huán)建立，改善腦內(nèi)血流供應(yīng)[13]。氯吡格雷的應(yīng)用可促進(jìn)顱內(nèi)缺血缺氧組織區(qū)域的新生血管形成，改善腦組織血流灌注情況，并保持動脈斑塊、附壁血栓的穩(wěn)定性，有效緩解病情。觀察組患者的不良反應(yīng)未顯著增加，提示該聯(lián)合治療方案安全性良好。

綜上所述，氯吡格雷聯(lián)合磺酰脲類降糖藥治療缺血性腦卒中并糖尿病療效良好，能改善患者的認(rèn)知功能和血清細(xì)胞因子標(biāo)志物水平，提高日?；顒幽芰?，降低血小板活化水平，且治療安全性良好。