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    CYP2C9與KCNJ11基因多態(tài)性對(duì)2型糖尿病患者格列美脲降血糖效果的影響*

    2021-09-12 05:23:50呂秋菊蒲強(qiáng)紅
    中國(guó)藥業(yè) 2021年17期
    關(guān)鍵詞:格列美降血糖波糖

    呂秋菊,徐 銳,蒲強(qiáng)紅

    (四川省樂山市人民醫(yī)院,四川 樂山614000)

    糖尿病是我國(guó)患病人數(shù)最多的非傳染性疾病[1]。降血糖可減少不同階段糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn),如微血管病變、心血管事件、死亡等[2]?;请孱愃幬锸侵委?型糖尿病的常用口服降血糖藥,其降血糖作用可能受遺傳因素CYP2C9與KCNJ11基 因 多 態(tài) 性 影 響[3]。2型 糖 尿 病CYP2C9*3患者服用格列齊特后空腹血糖(FBG)降幅高于CYP2C9*1[4]。但也有研究提示,CYP2C9*3并不影響磺脲類藥物格列苯脲的降血糖效果[5]。與此類似,KCNJ11 E23K基因突變可能影響格列齊特的降血糖效果[6],但也有研究提示KCNJ11 E23K基因突變并不會(huì)影響其降血糖效果[7]。本研究中探討了CYP2C9與KCNJ11基因多態(tài)性對(duì)2型糖尿病患者格列美脲降血糖效果的影響,為臨床精準(zhǔn)用藥提供參考?,F(xiàn)報(bào)道如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    納入標(biāo)準(zhǔn):符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]并確診;性別不限;年齡不小于18歲。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者簽署知情同意書。

    排除標(biāo)準(zhǔn):磺脲類藥物使用禁忌證;同時(shí)服用CYP2C9抑制劑或誘導(dǎo)劑。

    病例選擇:選取我院內(nèi)分泌內(nèi)科2016年6月至2020年5月收治的2型糖尿病患者102例。

    1.2 方法

    藥物治療:所有患者均口服格列美脲片(江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20031079,規(guī)格為每片1 mg),每日1~8 mg,可聯(lián)用二甲雙胍或阿卡波糖,連續(xù)用藥12周。

    DNA分離和基因型測(cè)定:提取總DNA后,采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)擴(kuò)增,瓊脂糖電泳檢測(cè),膠回收,對(duì)擴(kuò)增的PCR產(chǎn)物進(jìn)行檢測(cè)及純化,采用3730XL型測(cè)序儀(ABI公司)對(duì)PCR產(chǎn)物行Sanger法測(cè)定CYP2C9基因 多 態(tài) 性CYP2C9*2(rs1799853),CYP2C9*3(rs1057910)及KCNJ11基因多態(tài)性E23K(rs5219)。

    1.3 觀察指標(biāo)

    干預(yù)前后FBG與糖化血紅蛋白(HbA1C)水平下降值。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    采用GraphPad 8.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料如滿足正態(tài)性,則以±s表示,否則以四分位數(shù)Q50(Q25,Q75)表示;兩組數(shù)據(jù)如符合方差齊性與正態(tài)性,則采用t檢驗(yàn),否則選用Mann-Whitney檢驗(yàn)。多組數(shù)據(jù)如滿足方差齊性與正態(tài)性,則采用ANOVA檢驗(yàn),兩兩比較選用Dunnett檢驗(yàn);否則采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn),兩兩比較采用Dunn′s檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 基因型檢測(cè)結(jié)果

    未 見CYP2C9*1/*2,CYP2C9*2/*3,CYP2C9*2/*2,CYP2C9*3/*3等基因突變,僅發(fā)現(xiàn)野生型CYP2C9*1/*1 95例和突變型CYP2C9*1/*3 7例;KCNJ11基因E/E型35例,E/K型48例,K/K型19例。CYP2C9與KCNJ11基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡。

    2.2 不同基因型間患者一般資料比較

    CYP2C9*1/*1與CYP2C9*1/*3基因型患者間的一般資料比較,均無(wú)顯著差異(P>0.05);KCNJ11 E/E,E/K,K/K基因型患者間的一般資料比較,均無(wú)顯著差異(P>0.05)。詳見表1和表2。

    表1 CYP2C9*1/*1與CYP2C9*1/*3基因型患者間一般資料比較Tab.1 Comparison of the general data between patients with CYP2C9*1/*1 and CYP2C9*1/*3 genotypes

    表2 KCNJ11 E/E,E/K,K/K基因型患者間一般資料比較Tab.2 Comparison of the general data among patients with KCNJ11 E/E,E/K and K/K genotypes

    此外,聯(lián)用二甲雙胍患者33例,聯(lián)用阿卡波糖患者12例,單用格列美脲患者57例。CYP2C9*1/*1與CYP2C9*1/*3基因型中二甲雙胍服用患者分別為29例和4例;KCNJ11 E/E,E/K,K/K基因型中二甲雙胍服用患者分別為10例、17例、6例,服用人數(shù)比較均無(wú)顯著差異(P>0.05)。CYP2C9*1/*1與CYP2C9*1/*3基因型中阿卡波糖服用患者分別為10例和2例,KCNJ11 E/E,E/K,K/K基因型中阿卡波糖服用患者分別為6例、4例、2例,服用人數(shù)比較均無(wú)顯著差異(P>0.05)。CYP2C9*1/*1基因型患者服用二甲雙胍劑量為0.75 g(0.75 g,1.5 g),阿卡波糖劑量為150 mg(100 mg,150 mg),CYP2C9*1/*3基因型患者服用二甲雙胍劑量為0.75 g(0.82 g,1.5 g),阿卡波糖劑量為150 mg(150 mg,150 mg),基因型間比較均無(wú)顯著差異(U=49.0,7.0,P>0.05);KCNJ11 E/E基因型患者服用二甲雙胍劑量為0.75 g(0.50 g,1.5 g),阿卡波糖劑量為125(88 mg,150 mg),KCNJ11 E/K基因型患者服用二甲雙胍劑量為1.5 g(0.75 g,1.5 g),阿卡波糖劑量為150 mg(113 mg,150 mg),KCNJ11 K/K基因型患者服用二甲雙胍劑量為1.13 g(0.63 g,1.76 g),阿卡波糖劑量為225 mg(150 mg,300 mg),基因型間比較均無(wú)顯著差異(H=3.0,3.4,P>0.05)。

    2.3 基因型與降血糖效果間的關(guān)系

    野生型CYP2C9*1/*1與突變型CYP2C9*1/*3患者間的FBG和HbA1C與基線的差值比較均無(wú)顯著差異(P>0.05),KCNJ11 E/E,E/K,K/K基因型患者間的FBG和HbA1C與基線的差值比較亦無(wú)顯著差異(P>0.05)。詳見圖1和圖2。

    圖1 CYP2C9*1/*1和CYP2C9*1/*3基因型2型糖尿病患者格列美脲治療后FBG和HbA1C比較箱式圖A.Reductions from baseline in FBG B.Reductions from baseline in HbA1CFig.1 Box plots of comparison of FBG and HbA1C levels after glucose-lowering treatment with glimepiride between T2DM patients with 1CYP2C9*1/*1 and CYP2C9*1/*3 genotypes

    圖2 KCNJ11 E/E,E/K,K/K基因型2型糖尿病患者格列美脲治療后FBG和HbA1C比較箱式圖A.Reductions from baseline in FBG B.Reductions from baseline in HbA1CFig.2 Box plots of comparison of FBG and HbA1C levels after glucose-lowering treatment with glimepiride among T2DM patients with KCNJ11 E/E,E/K,K/K genotypes

    3 討論

    CYP2C9為細(xì)胞色素P450(CYP450)的代謝酶,負(fù)責(zé)代謝大約20%的常用藥物。CYP2C9基因突變可引起CYP2C9酶代謝活性變化,從而引起藥物有效性與安全性的個(gè)體差異[9]。CYP2C9常見突變型為CYP2C9*3,該突變導(dǎo)致CYP2C9酶活性降低[8-10]。如健康中國(guó)人群中服用格列苯脲2 h后,與CYP2C9*1/*1人群相比,CYP2C9*1/*3人群的血糖濃度降幅更高[11]。本研究中發(fā)現(xiàn),CYP2C9*3突變并不會(huì)影響格列美脲服用患者FBG和HbA1C與基線的差值,可能的原因是CYP2C9*3突變并不影響格列美脲的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。SUZUKI等[12]研究發(fā)現(xiàn),CYP2C9*1/*3基因型患者的HbA1C水平降幅明顯高于CYP2C9*1/*1基因型患者。與本研究結(jié)果不同,推測(cè)原因可能是由于研究周期與樣本量不同造成的。本研究周期為12周,SUZUKI等[12]的研究周期為6個(gè)月;本研究納入的患者為102例,SUZUKI等[12]的研究?jī)H納入了42例(其中,CYP2C9*1/*3基因突變患者2例)。

    KCNJ11基因編碼內(nèi)向整流鉀通道6.2(Kir 6.2),與磺脲類受體1(SUR1)共同組成胰島B細(xì)胞的ATP-敏感鉀通道,在胰島B細(xì)胞分泌胰島素的過程中發(fā)揮著重要作用。KCNJ11的常見突變?yōu)镋23K突變(rs5219),既往研究表明,KCNJ11 E23K突變會(huì)引起胰島素分泌異常,導(dǎo)致糖尿病風(fēng)險(xiǎn)升高。本研究中發(fā)現(xiàn),KCNJ11 E23K突變并不影響格列美脲的降血糖效果,即不影響FBG和HbA1C與基線的差值。這與陳莉麗等[7]認(rèn)為E23K不影響格列齊特降血糖的效果類似??赡茉蚴荅23K突變位于Kir 6.2的N端,并不影響SUR1與格列美脲結(jié)合,故不影響格列美脲發(fā)揮降血糖作用。

    綜上所述,CYP2C9*1/*3與KCNJ11 E23K基因多態(tài)性并不影響2型糖尿病患者格列美脲的降血糖效果,提示使用格列美脲時(shí)可能不需考慮CYP2C9與KCNJ11基因多態(tài)性。但本研究樣本量較小,還需進(jìn)行大樣本臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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