過(guò)度抗凝與心臟瓣膜置換術(shù)后腎功能損傷的相關(guān)性研究

巢璟帆 王珺 周釔宏 沈振亞

摘要： 目的：探討心臟瓣膜置換術(shù)后過(guò)度抗凝與術(shù)后發(fā)生腎功能損傷的相關(guān)性。方法：選取32例行心臟瓣膜置換術(shù)后經(jīng)抗凝治療后出現(xiàn)腎功能損傷的患者納入腎功能異常組，隨機(jī)選取34例同期心臟瓣膜置換術(shù)后腎功能正常的患者納入對(duì)照組，收集兩組病例的臨床資料，并對(duì)兩組病例的過(guò)度抗凝情況進(jìn)行對(duì)比分析。結(jié)果：①單因素分析顯示，兩組患者的性別、既往病史、術(shù)前口服ACEI或ARB類藥物、術(shù)前EF%值、術(shù)中體外循環(huán)時(shí)間等因素差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;腎功能異常組中術(shù)前尿常規(guī)異常情況、多個(gè)瓣膜置換、術(shù)后過(guò)度抗凝治療（INR > 3.0）等因素相較于腎功能正常組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。②多因素Logistic回歸分析顯示術(shù)后過(guò)度抗凝治療（INR > 3.0）是心臟瓣膜置換術(shù)后腎功能損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P < 0.05）。結(jié)論：心臟瓣膜置換術(shù)后過(guò)度抗凝治療是術(shù)后發(fā)生腎功能損傷的高危因素。

關(guān)鍵詞：過(guò)度抗凝 心臟瓣膜置換 腎功能損傷

【中圖分類號(hào)】S941.42+7 ?【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ?【文章編號(hào)】1673-9026（2021）09-089-02

腎功能損傷是心臟術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重者需行血液透析治療，可導(dǎo)致多臟器功能衰竭甚至死亡，大大增加了術(shù)后住院時(shí)間及死亡率。心臟術(shù)后發(fā)生腎功能損傷有許多危險(xiǎn)因素，包括年齡、既往病史、術(shù)前使用ACEI或ARB類藥物、術(shù)前心功能情況、術(shù)中體外循環(huán)（CPB）時(shí)間等等。近年，美國(guó)俄亥俄州立大學(xué)中心病理部報(bào)道了一種由于使用華法林及其他抗凝劑過(guò)度抗凝引起的急性腎損傷[1]，該中心研究表明，接受抗凝治療的患者血清肌酐值（Scr）的升高與凝血酶原時(shí)間（PT - INR）的升高有相關(guān)性，且Scr與華法林呈劑量相關(guān)性[2];同時(shí)，在過(guò)度抗凝的條件下，有慢性腎功能不全的患者較正?；颊吣I功能更容易發(fā)生損害。本文通過(guò)隨機(jī)選取2019年1月至2020年12月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院部分行心臟瓣膜置換術(shù)的病例，旨在分析過(guò)度抗凝治療與心臟瓣膜術(shù)后腎功能損傷的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1臨床資料 選取蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院2019年1月至2020年12月行心臟瓣膜置換術(shù)的患者66例，其中男性37例，女性29例，年齡30 - 77歲，平均（61 ± 10）歲。2005年，急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)（Acute Kidney Injury Network， AKIN）對(duì)急性腎功能損傷（AKI）的診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，是目前使用最為廣泛的診斷標(biāo)準(zhǔn)。AKIN對(duì)AKI的定義如下[3-4]：①48小時(shí)內(nèi)至少兩次Scr升高的絕對(duì)值≥ 26.5?mol/L或Scr較基礎(chǔ)值升高 ≥ 50%;②尿量< 0.5ml/kg·h，時(shí)間超過(guò)6h。按照AKIN的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行AKI分期（表1）。根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)選取本研究術(shù)后經(jīng)抗凝治療后腎功能異常組病例32例，其中男性19例，女性13例，年齡49-77歲，平均（64 ± 9）歲。對(duì)照組病例34例，其中男性18例，女性16例，年齡30-75歲，平均（59 ± 12）歲。

1.2方法 對(duì)于術(shù)前心功能Ⅲ - Ⅳ級(jí)或有心功能不全的病人，常規(guī)予以口服呋塞米、安體舒通、地高辛行強(qiáng)心利尿治療，術(shù)前積極控制原發(fā)基礎(chǔ)疾病如高血壓、糖尿病等，積極調(diào)整心肺功能。所有病例均為心臟直視下的體外循環(huán)手術(shù)，術(shù)中常規(guī)予以靜脈全身麻醉并行氣管插管，在中低溫CPB（鼻咽溫30-32℃）下進(jìn)行手術(shù)。術(shù)中間斷予以停搏液灌注保護(hù)心肌，術(shù)中平均動(dòng)脈壓維持在60 - 75mmHg。術(shù)后返回ICU后予以血管活性藥物維持循環(huán)、呼吸機(jī)輔助通氣等支持治療，予以低分子肝素皮下注射橋接抗凝治療，拔除心包縱膈引流管后予以口服華法林抗凝治療。對(duì)于術(shù)后出現(xiàn)腎功能損傷的病人，積極予以強(qiáng)心、利尿、護(hù)腎、擴(kuò)血管等治療。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，采用T檢驗(yàn)或者卡方檢驗(yàn)，選取相關(guān)有臨床意義的因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

單因素分析顯示，兩組患者的性別、高血壓病史、糖尿病病史、腎病病史、術(shù)前使用ACEI或ARB類藥物、術(shù)前EF%值、術(shù)中CPB時(shí)間等因素?zé)o明顯差別;術(shù)前尿常規(guī)異常情況、多個(gè)瓣膜置換、術(shù)后過(guò)度抗凝治療（INR > 3.0）在兩組之間有明顯差別。在腎功能異常組中，術(shù)后過(guò)度抗凝治療（INR > 3.0）的例數(shù)共有13例，而在腎功能正常組中共有3例，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P = 0.003）（表2）。選取單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）的因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示心臟瓣膜置換術(shù)后接受過(guò)度抗凝治療可明顯影響術(shù)后腎功能，提示過(guò)度抗凝治療（INR > 3.0）是心臟瓣膜置換術(shù)后腎功能損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P < 0.05）（表3）。

3 討論

腎功能損傷是心臟體外循環(huán)手術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，可造成多器官功能衰竭甚至死亡等嚴(yán)重后果，不僅增加了住院時(shí)間及住院費(fèi)用，也大大提高了術(shù)后的死亡率。而影響心臟瓣膜置換術(shù)后腎功能的因素也有很多：包括血流動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定、腎臟缺血再灌注損傷、炎癥反應(yīng)、溶血反應(yīng)、酸堿失衡及藥物毒性等[5]。上述因素可引起腎小管的水腫、變性、壞死，從而引起腎功能損傷。

本研究單變量分析表明了多個(gè)瓣膜置換、術(shù)前尿常規(guī)結(jié)果異常、術(shù)后過(guò)度抗凝（INR > 3.0）可對(duì)心臟瓣膜置換術(shù)后的腎功能產(chǎn)生影響。術(shù)前尿常規(guī)結(jié)果異常提示了尿蛋白及尿RBC陽(yáng)性，表明術(shù)前腎功能即有一定程度的損傷，相較于術(shù)前腎功能正常的患者，術(shù)后發(fā)生腎功能損傷的幾率更高。而多個(gè)瓣膜的置換則增加了手術(shù)流程，并延長(zhǎng)了術(shù)中CPB時(shí)間，有研究表明，體外灌注時(shí)間越長(zhǎng)，腎小球?yàn)V過(guò)率減少的程度越明顯，從而對(duì)術(shù)后腎功能產(chǎn)生影響[6]。而本研究中兩組病例中CPB時(shí)間差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究的樣本量不足有關(guān)。多因素Logistic回歸分析表明術(shù)后過(guò)度抗凝（INR > 3.0）治療是心臟瓣膜置換術(shù)后發(fā)生腎功能損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2009年，美國(guó)俄亥俄州立大學(xué)中心病理部的一項(xiàng)臨床研究取了5年期間2801個(gè)腎臟活檢標(biāo)本，其中35個(gè)標(biāo)本為接受華法林治療的AKI患者，而其中有9位患者出現(xiàn)了無(wú)法解釋的AKI，并發(fā)現(xiàn)與過(guò)度升高的INR有關(guān)[1]。病理結(jié)果顯示，這些AKI患者的腎小管和腎小囊腔中發(fā)現(xiàn)了許多紅細(xì)胞，同時(shí)在電鏡下發(fā)現(xiàn)腎小管內(nèi)有紅細(xì)胞管型，提示腎小球?yàn)V過(guò)屏障受到損傷。該中心將這種與過(guò)度抗凝相關(guān)的AKI命名為抗凝劑相關(guān)腎?。ˋnticoagulant - Related Nephropathy， ARN）。目前對(duì)于ARN的機(jī)制仍不清楚，相關(guān)文獻(xiàn)闡述了其可能機(jī)制[7]：①?gòu)牟±砩韺W(xué)角度來(lái)說(shuō)，腎小球?yàn)V過(guò)屏障的損傷導(dǎo)致出血進(jìn)入了腎小囊腔和腎小管中，腎小管中形成了紅細(xì)胞管型，從而引起梗阻、缺血并最終閉塞;②從分子機(jī)制上來(lái)說(shuō)，可能是抗凝劑的使用降低了凝血酶原的水平，從而引起了血管內(nèi)皮屏障的破壞，導(dǎo)致了腎小球出血。研究表明[8]，ARN多出現(xiàn)在在華法林治療的8周內(nèi)，且INR > 3.0后1周內(nèi)Scr增加≥ 0.3mg /dl;部分患者可能出現(xiàn)血尿，隨后發(fā)現(xiàn)Scr異常增高;尿常規(guī)可發(fā)現(xiàn)變形的紅細(xì)胞，偶爾出現(xiàn)紅細(xì)胞管型;腎小球影像學(xué)無(wú)特征性改變，腎臟超聲結(jié)果通常正常。因此，對(duì)于任何接受抗凝治療且近期發(fā)生AKI且INR > 3.0的患者，在鑒別診斷時(shí)應(yīng)考慮ARN（表4）。但是此類腎功能損傷在臨床上極易被忽視和漏診，主要原因是臨床醫(yī)生通常不會(huì)對(duì)正在行抗凝治療的患者開展腎臟活檢，同時(shí)AKI可出現(xiàn)在基礎(chǔ)CKD和心血管疾病的患者中，故會(huì)被臨床醫(yī)生忽視[9]。華法林作為心臟瓣膜置換術(shù)后患者長(zhǎng)期甚至終生口服的基石類抗凝藥物，對(duì)其影響的PT-INR值的定期監(jiān)測(cè)顯得尤為重要。相較于歐美的心臟瓣膜置換術(shù)后的抗凝標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)患者卻表現(xiàn)出較高的出血率和較低的栓塞率[10]，這可能是由于東西方人種凝血功能的差異所致。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)醫(yī)院普遍采用低強(qiáng)度抗凝治療，將INR值的大致范圍控制在1.5 - 2.5，但尚無(wú)統(tǒng)一的抗凝標(biāo)準(zhǔn)。有研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)探討了華人心臟瓣膜置換術(shù)后的抗凝標(biāo)準(zhǔn)，建議將抗凝標(biāo)準(zhǔn)控制在INR 1.5 - 2.0[11]。由于華人的體質(zhì)原因，我國(guó)心臟瓣膜置換術(shù)后的患者在臨床中過(guò)度抗凝的情況更應(yīng)被予以重視。

本研究結(jié)果提示了在心臟瓣膜置換術(shù)后的過(guò)度抗凝可能是導(dǎo)致術(shù)后腎功能損傷的獨(dú)立因素之一。因此，術(shù)后密切監(jiān)測(cè)患者血凝指標(biāo)、積極行護(hù)腎及擴(kuò)血管等內(nèi)科治療、盡快將血凝指標(biāo)調(diào)整至治療水平等一系列臨床措施是心臟瓣膜置換術(shù)后腎功能損傷預(yù)防中需要重點(diǎn)關(guān)注的因素。

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