腦膠質(zhì)瘤治療策略進(jìn)展

摘要：腦膠質(zhì)瘤是常見(jiàn)腦部腫瘤，其惡性程度高，浸潤(rùn)性強(qiáng)，患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)處于晚期，預(yù)后差，治療難度大，復(fù)發(fā)率高。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，對(duì)于腦膠質(zhì)瘤的治療也從最初的手術(shù)切除、放射療法、化療發(fā)展到現(xiàn)在的免疫治療、基因治療，干細(xì)胞治療等方法用于治療腦膠質(zhì)瘤。本文將對(duì)腦膠質(zhì)瘤目前的治療進(jìn)展情況進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹。

關(guān)鍵詞：腦膠質(zhì)瘤;放射療法;免疫治療;基因治療

【中圖分類號(hào)】R246.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2026-5328（2021）05-083-04

[Abstract] Glioma is the most common primary tumor. It is characterized by high degree of malignancy， infiltration growth， poor prognosis， difficulty in treatment， and high recurrence. With the development of biotechnology， the treatment of glioma has developed from surgical resection， radiotherapy and chemotherapy to immunotherapy， gene therapy， stem cell therapy and so on. In this work， the process in glioma therapy is introduced briefly.

[Key words] glioma;radiation therapy ;immunotherapy; gene therapy

1.前言

癌癥是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，而對(duì)于癌癥的治療也是困擾了科學(xué)家很多年，癌癥毫無(wú)疑問(wèn)是當(dāng)前醫(yī)學(xué)界的研究難題。腦膠質(zhì)瘤是來(lái)自神經(jīng)細(xì)胞的腫瘤，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的原發(fā)性腫瘤，在所有腦腫瘤中的占比高達(dá) 50%～60%，美國(guó)每年診斷出的22850例成人惡性原發(fā)性腦瘤病例中就有大約70%是惡性腦膠質(zhì)瘤[1-4]，發(fā)病率逐年上升。由于膠質(zhì)瘤常常呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，加之顱內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜性，使得手術(shù)根治性切除治療十分困難，且因?yàn)檠X屏障的作用，大部分化療藥在瘤區(qū)達(dá)到有效血藥濃度的能力不足，療效欠佳，然而普通的放射治療也無(wú)法實(shí)現(xiàn)根治性治療，因?yàn)槠浔旧硎苡行院头派湫該p傷的限制，因此，在臨床上膠質(zhì)瘤具有難治性、高復(fù)發(fā)性、高致死性的特點(diǎn)。

根據(jù)細(xì)胞異型性和異質(zhì)性等細(xì)胞形態(tài)學(xué)，WHO將膠質(zhì)瘤分為I-IV級(jí)，其中III、IV級(jí)為惡性膠質(zhì)瘤[2]。其中IV級(jí)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）作為一種惡性程度最高的腦瘤，極易復(fù)發(fā)，且GBM患者平均生存周期只有12-15個(gè)月，5年生存率低于5%，已被視為最致命的腦瘤之一[5]。隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展，對(duì)于腦膠質(zhì)瘤的治療也從最初的手術(shù)治療，到放化療，再到靶向治療，免疫治療，人類跟腦膠質(zhì)瘤的斗爭(zhēng)還在持續(xù)發(fā)生。本文主要根據(jù)目前的幾種治療手段，對(duì)腦膠質(zhì)瘤目前的治療進(jìn)展?fàn)顩r進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹。

2.放化療法

手術(shù)治療作為腦膠質(zhì)瘤的主要治療手段，單純的手術(shù)切除并沒(méi)有辦法達(dá)到完全切除，而且極易復(fù)發(fā)。單一的手術(shù)切除治療的5年生存率小于25%[6]。由于放射技術(shù)的發(fā)展，術(shù)后結(jié)合放療也被普遍用于腦膠質(zhì)瘤的治療，且療效也有了相應(yīng)的提高。

目前主要的放療方法包括常規(guī)外照射（EBRT），三維適形放療及適形調(diào)強(qiáng)放療。其中EBRT是目前最常用、最有效、最安全的治療腦膠質(zhì)瘤方法，主要用于單純放射治療或術(shù)后2至4周治療，對(duì)計(jì)量有要求。另放射部位對(duì)療效有較大影響，研究顯示術(shù)后局部放療比全腦放療生存率有明顯優(yōu)勢(shì)[7]。近年來(lái)，局部輔助放療技術(shù)興起，逐漸取代了全腦放療，并改進(jìn)了在放射增敏劑的應(yīng)用、放射劑量和放射時(shí)間間隔，以期優(yōu)化放療效果，且抑制腫瘤進(jìn)展。而三維適形放療及適形調(diào)強(qiáng)放療治療劑量，即使將靶區(qū)局部劑量提高至90Gy，對(duì)高分級(jí)膠質(zhì)瘤病人的生存率都沒(méi)有明顯提升。所以，簡(jiǎn)單地增加放療劑量可能并不是增加療效的好辦法，而且還會(huì)帶來(lái)更加嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此，目前研究的重點(diǎn)在于在高分級(jí)膠質(zhì)瘤中放射治療中要利用精確放療以保護(hù)正常腦組織，進(jìn)行局部放射治療，并進(jìn)一步尋找最佳劑量和正常組織的耐受性，以期提高療效。

研究表明，化療可以延長(zhǎng)腦膠質(zhì)瘤患者的生存期，但是血腦屏障的阻礙使得藥物難以到達(dá)腫瘤內(nèi)部，故而靶向性的缺失也就增加了化療藥物的毒性。目前治療腦膠質(zhì)瘤最有效的藥物為二代烷化劑替莫唑胺（TMZ），口服易吸收，能透過(guò)血腦屏障，生物利用度高。有報(bào)道表示，手術(shù)切除術(shù)后結(jié)合放療及TMZ化療與單純化療相比能提高生存率，但是隨著腫瘤惡性程度的增加，術(shù)后治療愈加困難，放化療結(jié)合治療就沒(méi)有顯著優(yōu)勢(shì)了，即膠質(zhì)瘤的病理分級(jí)嚴(yán)重制約了病人的預(yù)后，應(yīng)該根據(jù)腫瘤分級(jí)采取不同的腦膠質(zhì)瘤治療方案[8]。目前研究發(fā)現(xiàn)，激素、抗生素、鉑類化合物以及酶抑制劑等在殺死腫瘤細(xì)胞上都有作用，因此可以將它們作為新型藥物加以開(kāi)發(fā)、治療或者輔助治療癌癥。由于腫瘤對(duì)化療藥耐受的特性也很大程度上阻礙了化療藥的效果，因此急需設(shè)計(jì)新的治療策略減低毒性，達(dá)到治療效果。

有研究報(bào)道將納米技術(shù)和化療藥物相結(jié)合的策略能增加化療藥透過(guò)血腦屏障的能力，減低毒副作用。利用甲氧基聚乙二醇-聚己內(nèi)酯（MPEG-PCL）制備的阿霉素，厚樸醇雙載系統(tǒng)能自組裝形成膠束，疏水性的PCL鏈段在內(nèi)部形成內(nèi)核，將疏水的紫杉醇進(jìn)行包裝，在降低了阿霉素的毒性的同時(shí)，能將紫杉醇這種受疏水性限制的抗癌藥物裝載起來(lái)，在裸鼠和斑馬魚(yú)模型中展現(xiàn)出良好的腦膠質(zhì)瘤治療效果[9]。另有研究制備了芥子酸-聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷膽堿（PMPC）-替莫唑胺納米粒，用于增加血腦屏障透過(guò)性治療腦膠質(zhì)瘤，結(jié)果顯示鈣治療系統(tǒng)能導(dǎo)致腫瘤部位細(xì)胞的凋亡，且芥子酸這種新型配體為藥物經(jīng)靜脈注射遞送至腦部提供了強(qiáng)有力的治療方式[10]。

3.靶向治療

放化療的無(wú)選擇性讓腦膠質(zhì)瘤的治療如其他癌癥一樣副作用很大，膠質(zhì)瘤對(duì)射線不敏感又對(duì)化療藥耐藥的特征大大限制了傳統(tǒng)治療的治療效果。

惡性腫瘤的分子靶向治療是近些年根據(jù)腫瘤的分子病理學(xué)特征提出的新的腫瘤治療理念，指在分子水平上針對(duì)明確的致癌位點(diǎn)或特異性的靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)相應(yīng)的靶向藥物，特異性地與靶點(diǎn)結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，同時(shí)不會(huì)影響腫瘤周圍的正常組織的治療手段。

分子靶向治療的發(fā)展將人們的視線轉(zhuǎn)移到腦膠質(zhì)瘤的特殊傳導(dǎo)通路上的特殊分子，并利用適當(dāng)?shù)姆肿优潴w或抗體進(jìn)行結(jié)合，殺滅腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞。常用的分子通路包括：RAS通路，細(xì)胞因子相關(guān)通路，p53通路，PI3K/AKT通路，腫瘤轉(zhuǎn)移侵襲相關(guān)通路等。這些通路都具有很大潛力發(fā)展成為有效的治療策略[11]。

Fan等[12]將mTOR激酶抑制劑（TORKi）和雷帕霉素結(jié)合制備了RapaLink-1用于腦膠質(zhì)瘤的治療，作者發(fā)現(xiàn)RapaLink-1和雷帕霉素比單一的TORKi而言作用更加持久，同時(shí)將RapaLink-1和FKBP12連用能增加RapaLink-1的累積，RapaLink-1比雷帕霉素和TORKi能更有效的阻斷腫瘤進(jìn)程。RapaLink-1-FKBP12復(fù)合物能同時(shí)結(jié)合FRB結(jié)構(gòu)域和mTORC1激酶結(jié)構(gòu)域，此性質(zhì)可進(jìn)一步增加作用力和穩(wěn)定性，從而提高有效性。

尼妥珠單抗是第一個(gè)靶向表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）的單抗藥物，可以阻斷由EGFR介導(dǎo)的下游信號(hào)通路，Wang等[13]報(bào)道在臨床II期研究中，23例EGFR陽(yáng)性的患者，在用尼妥珠單抗聯(lián)合化療治療后，中位無(wú)進(jìn)展生存期為比單獨(dú)放化療患者相比延長(zhǎng)3個(gè)月。

最近有研究表示，可以通過(guò)協(xié)同抑制細(xì)胞自噬和酪氨酸激酶活性增強(qiáng)神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療[14]。自噬是可以重新引起多種腫瘤細(xì)胞耐藥的細(xì)胞保護(hù)機(jī)制，作者將有膠質(zhì)瘤殺傷效果的羥氯喹和激酶抑制劑ZD6474共同裝載在由多肽R6dGR修飾的脂質(zhì)體中，試驗(yàn)結(jié)果表明ZD6474/HCQ-R6dGR-Lip復(fù)合物比起沒(méi)有加羥氯喹的脂質(zhì)體能增加荷瘤小鼠1.2倍的中位生存期。

隨著腦膠質(zhì)瘤分子信號(hào)通路和特異性靶點(diǎn)的不斷認(rèn)識(shí)和發(fā)現(xiàn)，相信會(huì)有更多的靶點(diǎn)被開(kāi)發(fā)、應(yīng)用于膠質(zhì)瘤藥物的開(kāi)發(fā)。

4.免疫治療

免疫療法是一種在腫瘤微環(huán)境中，特異的增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞免疫反應(yīng)的治療策略，近年在治療實(shí)體腫瘤取得巨大成功。通過(guò)操縱和活化細(xì)胞毒性T細(xì)胞，免疫治療在特定的臨床環(huán)境下對(duì)減少與癌癥相關(guān)的發(fā)病率和死亡率有著顯著的影響。免疫治療正在為診斷及治療復(fù)發(fā)性高級(jí)別膠質(zhì)瘤進(jìn)行臨床測(cè)試。目前腦膠質(zhì)瘤的免疫治療制劑包括抗體藥、嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）、多肽疫苗、樹(shù)突細(xì)胞疫苗、溶瘤病毒、檢查點(diǎn)阻斷抑制劑等[15]。

近年來(lái)，多靶點(diǎn)個(gè)性化癌癥疫苗正測(cè)試用于更廣泛的患者提升臨床有效性，兩例臨床試驗(yàn)正在評(píng)估從熱休克蛋白衍生的疫苗的作用效果，熱休克蛋白是病人自身腫瘤裂解物中純化的肽復(fù)合物（NCT01814813，NCT03018288）。同時(shí)臨床試驗(yàn)NCT03018288中包括一組接受抗體介導(dǎo)的PD1阻斷治療的患者，以評(píng)價(jià)這兩種治療策略是否具有協(xié)同作用。樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）疫苗一直是免疫治療研究的熱點(diǎn)，疫苗ICT-107目前已進(jìn)入臨床III期試驗(yàn)，而疫苗DCVax?-L也已進(jìn)入臨床III期，并且在臨床I、II中表現(xiàn)出優(yōu)異的安全及有效性[16]。DC疫苗在延長(zhǎng)患者的總生存期和增加無(wú)進(jìn)展生存期方面有一定的應(yīng)用前景。

CAR-T細(xì)胞療法也因其在白血病治療上的出色表現(xiàn)受到關(guān)注，現(xiàn)在也有研究者將CAR-T運(yùn)用于治療腦膠質(zhì)瘤。試驗(yàn)NCT02209376運(yùn)用T細(xì)胞來(lái)識(shí)別腦膠質(zhì)瘤中的EGFR的突變片段EGFRvIII，所有患者在輸注7-10天后出現(xiàn)了CAR-T擴(kuò)展跡象，5名患者發(fā)現(xiàn)存在CAR-T細(xì)胞[17]。此外，一位腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)患者用CAR-T細(xì)胞進(jìn)行治療后，在腦脊液中有持續(xù)的免疫浸潤(rùn)，病情緩解了7.5個(gè)月[18]。雖然報(bào)道CAR-T確實(shí)在某些時(shí)候?qū)δX膠質(zhì)瘤的治療是有效的，但是CAR-T技術(shù)的療效還是需要做進(jìn)一步的探索。

腫瘤免疫治療前途光明且療效突出，雖然推動(dòng)了預(yù)后標(biāo)志物的探索與精準(zhǔn)醫(yī) 療的進(jìn)程，但是獲益人群有限，亟待精準(zhǔn)治療。在免疫治療方案的制定上，應(yīng)該重視患者個(gè)體化差異，制定個(gè)性化免疫治療。并且由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺乏免疫器官，血-腦脊液屏障對(duì)腫瘤細(xì)胞的保護(hù)作用等原因，腦膠質(zhì)瘤的免疫治療仍面臨重重挑戰(zhàn)，將需進(jìn)一步探索。

5.基因治療

基因治療是指將外源基因或者基因編輯系統(tǒng)導(dǎo)入靶細(xì)胞或者組織，以糾正或補(bǔ)償基因缺陷和異常，達(dá)到治療目的的技術(shù)[6]?；蛑委熥鳛檫^(guò)去20年間新型有效的治療腦膠質(zhì)瘤的手段，已被廣泛用于臨床前試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)。常用的基因治療包括miRNA介導(dǎo)的基因沉默技術(shù)，自殺基因治療，免疫基因治療，抑癌基因治療，抗血管生成因子治療等?；蛑委煶Ｓ玫幕蜉d體可以分為病毒載體和非病毒載體，病毒載體例如腺病毒，感染效率高;非病毒基因例如殼聚糖等，價(jià)格低廉[19]。

抑癌基因是對(duì)癌癥發(fā)生有阻礙作用的基因，負(fù)責(zé)抑制細(xì)胞的不正常增殖及遷移，同時(shí)對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)周期和細(xì)胞狀態(tài)進(jìn)行調(diào)控。腫瘤的產(chǎn)生一部分原因就是抑癌基因發(fā)生突變或是丟失，導(dǎo)致機(jī)體無(wú)法調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)周期。TP53、PTEN和CDKN2A等基因在大多數(shù)腦膠質(zhì)瘤患者細(xì)胞中都有突變或者缺失，其中p53是研究最多的抑癌基因，可修復(fù)損傷的DNA，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。早在1996年，有研究顯示將突變的p53基因用野生型p53基因替換之后，裸鼠試驗(yàn)結(jié)果顯示體外轉(zhuǎn)染野生型p53能抑制腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生[20]。

腫瘤的快速生長(zhǎng)常常導(dǎo)致腫瘤低氧狀態(tài)，從而促進(jìn)血小板源生長(zhǎng)因子（PDGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等血管活性因子的產(chǎn)生，進(jìn)而誘導(dǎo)血管生成，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，是抑制腫瘤血管生成最重要的靶點(diǎn)，貝伐單抗是針對(duì)VEGF的單克隆抗體[20]。有臨床試驗(yàn)表明，利用VEGF拮抗劑可以延長(zhǎng)腦膠質(zhì)瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存期，但總體生存率并沒(méi)有得到明顯提高[21]。并且患者本身的腫瘤中還存在異質(zhì)性，不同亞型之間的預(yù)后也存在差異，估要想做到個(gè)體化治療，必須先了解患者的基因亞型。

目前，相關(guān)研究針對(duì)腦膠質(zhì)瘤的基因治療主要還是傾向利用納米技術(shù)采用非病毒基因載體結(jié)合CRISPR/CAS9基因編輯技術(shù)，利用該編輯系統(tǒng)，可以對(duì)腦膠質(zhì)瘤中的特定基因或者多個(gè)進(jìn)行精準(zhǔn)編輯，探討其功能及調(diào)節(jié)機(jī)制，也可以對(duì)突變位點(diǎn)進(jìn)行修復(fù)，還可以進(jìn)行藥物篩選，為腦膠質(zhì)瘤的綜合治療提供幫助，為開(kāi)發(fā)新藥提供理論基礎(chǔ)，對(duì)膠質(zhì)瘤基因中對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖，遷移有促進(jìn)作用的基因進(jìn)行敲除，相關(guān)工作正在進(jìn)行當(dāng)中，希望能找到治療膠質(zhì)瘤的有效策略。

6.干細(xì)胞治療

隨著腦膠質(zhì)瘤研究的逐漸深入，干細(xì)胞治療概念也被用于腦膠質(zhì)瘤的治療中。干細(xì)胞是一類具有自我復(fù)制能力的全能細(xì)胞，能在一定條件下分化成多種祖細(xì)胞乃至分化下游的成熟細(xì)胞。有文章指出骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSC）也可以用于膠質(zhì)瘤的治療[22]。另有研究報(bào)道，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，運(yùn)用誘導(dǎo)性神經(jīng)干細(xì)胞（iNSC）不會(huì)形成畸胎瘤，且因?yàn)閕NCS能向腫瘤細(xì)胞部位遷徙，對(duì)GBM具有親和力，同時(shí)釋放出抑癌物質(zhì)，可用于個(gè)體化的細(xì)胞移植，治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。Chakraborty等從皮膚成纖維細(xì)胞中誘導(dǎo)出iNCSs，轉(zhuǎn)入膠質(zhì)瘤起特異性殺死腫瘤細(xì)胞作用，將iNSCs注射到GBM小鼠模型的與瘤體同側(cè)大腦半球時(shí)，能抑制腫瘤生長(zhǎng)，動(dòng)物生存期延長(zhǎng)，將iNSCs注射到腫瘤對(duì)側(cè)大腦半球內(nèi)，此現(xiàn)象仍存在，此外作者還發(fā)現(xiàn)iNSCs能遷移到載瘤一側(cè)大腦中去攻擊膠質(zhì)瘤細(xì)胞[23]。這個(gè)特性也許能將iNSCs作為藥物遞送到載體運(yùn)用于腦膠質(zhì)瘤的治療。

7.總結(jié)

目前腦膠質(zhì)瘤的治療主要還是以外科手術(shù)為主輔以放化療的方式常見(jiàn)，但是這樣的治療方式已經(jīng)被證實(shí)預(yù)后差，腫瘤易復(fù)發(fā)。隨著分子生物學(xué)、干細(xì)胞等學(xué)科知識(shí)的迅猛發(fā)展，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念不斷深入，各種創(chuàng)新的治療方案也在膠質(zhì)瘤治療中起著重要的作用。但是尚沒(méi)有完美的治療策略用以針對(duì)膠質(zhì)瘤的治療，在看到新技術(shù)發(fā)展的同時(shí)，我們也不能忽視其中存在的弊端。要研發(fā)更高效的治療方案，不斷創(chuàng)新治療技術(shù)，探究癌癥本質(zhì)。從一開(kāi)始的不治之癥，到后來(lái)首例白血病被成功治愈，癌癥似乎變得不再可怕，但是要想真正“治愈”癌癥，還需要人類在“抗癌”這條路上不斷奮斗。

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作者簡(jiǎn)介：鄧謙亦，女，漢，1993年11月生，四川南充人，碩士研究生，學(xué)生（西南民族大學(xué)青藏高原研究院、遺傳學(xué)、2018級(jí)），研究方向：分子遺傳學(xué)與基因工程。

西南民族大學(xué)，四川 成都 610064