益氣溫陽(yáng)、活血利水法聯(lián)合抗凝療法治療氣虛血瘀型慢性肺栓塞療效及安全性研究

劉則林，苗雅嬌，門 猛

(廊坊市人民醫(yī)院，河北 廊坊 065000)

慢性肺栓塞多由反復(fù)小的血栓栓塞肺動(dòng)脈所致，相對(duì)較為難治，隨著病情進(jìn)展可引起重度肺動(dòng)脈高壓和右心功能障礙，嚴(yán)重威脅患者生命安全和生活質(zhì)量[1]。目前，臨床多主張有效抗凝治療，但仍不能阻斷反復(fù)小的血栓形成。中醫(yī)治療在整體觀念和辨證論治的指引下，認(rèn)為慢性肺栓塞多屬氣虛血瘀型，因久病耗傷氣血，陽(yáng)氣虛弱，津液不行，日久痹阻于肺而發(fā)病。因此臨床治療應(yīng)以益氣溫陽(yáng)、活血利水為治療原則[2]。然而，目前臨床對(duì)慢性肺栓塞患者輔用中藥組方治療的研究報(bào)道相對(duì)較少。本研究觀察比較了常規(guī)抗凝療法聯(lián)合自擬益氣溫陽(yáng)、活血利水湯與單純常規(guī)抗凝療法治療慢性肺栓塞患者的療效及用藥安全性，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷符合《肺血栓栓塞癥規(guī)范化診治教程》[3]中肺栓塞診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)常規(guī)心臟超聲、螺旋CT肺動(dòng)脈造影(CPA)檢查確診；臨床表現(xiàn)為心悸、心慌、胸悶、下肢水腫，活動(dòng)后出現(xiàn)呼吸困難、氣促，咳嗽，胸痛，小量咯血，伴有血壓偏低、肺動(dòng)脈壓偏高、第二心音亢進(jìn)、心動(dòng)過(guò)速；心臟超聲提示右心房、右心室偏大；CPA顯示肺動(dòng)脈阻塞或充盈缺損。中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]中氣虛血瘀型辨證標(biāo)準(zhǔn)，證見呼吸困難、胸痛、心悸、咯血、面色淡白或晦滯、身倦乏力、氣少懶言、皮膚瘀斑或有靜脈曲張，苔少或薄，舌淡暗或有紫斑，脈沉澀。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 符合慢性肺栓塞的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和氣虛血瘀型中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；病情穩(wěn)定；可接受抗凝療法治療；年齡29～65歲；病程5～20周；患者及其家屬均對(duì)本次研究知情，自愿參與本研究，且自行按其意愿簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 伴嚴(yán)重心血管疾病、肝腎等重要臟器功能衰竭、凝血功能障礙及免疫性疾病者；近期接受抗血小板等藥物治療，而影響本研究試驗(yàn)結(jié)果判斷者；對(duì)本研究用藥存在過(guò)敏者；伴有慢性阻塞性肺部疾病、肺結(jié)核、支氣管哮喘、肺部惡性腫瘤等其他肺部疾病者；急性廣泛型肺栓塞、急性亞廣泛型肺栓塞及伴有其他部位栓塞者；妊娠期、哺乳期及有計(jì)劃妊娠者；未按醫(yī)囑接受治療、依從性差者；臨床資料不全而影響療效及安全性判定者；因嚴(yán)重不良反應(yīng)而終止本試驗(yàn)者。

1.4一般資料 選擇2016年9月—2019年8月在廊坊市人民醫(yī)院接受治療的120例慢性肺栓塞患者，根據(jù)給藥方案不同分為2組：觀察組60例，男35例，女25例；年齡29～63(41.3±5.9)歲；病程5～21(13.9±2.7)周。對(duì)照組60例，男37例，女23例；年齡30～65(45.8±4.2)歲；病程6～20(14.8±2.6)周。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，可進(jìn)行對(duì)比研究。本研究經(jīng)廊坊市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)(2021-YXLW-008)。

1.5治療方法 2組患者入院后均根據(jù)病情給予對(duì)癥治療，包括止痛、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)靜、吸氧等。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予常規(guī)抗凝治療：低分子肝素鈣注射液(深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060191，規(guī)格：0.5 mL∶5 000 IU)5 000 IU皮下注射，12 h/次，連用7 d；華法林鈉片(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021314，規(guī)格：2.5 mg/片)口服，初始劑量2.5～5.0 mg/次，1次/d，隨后根據(jù)凝血功能國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)，間隔2 d調(diào)整1次劑量，每次加減0.25%劑量為基準(zhǔn)，INR目標(biāo)值為2～3倍；注射用尿激酶(天津生物化學(xué)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020492，規(guī)格：10萬(wàn)IU/支)2萬(wàn)IU/kg靜脈滴注，2 h內(nèi)滴注完畢，1次/d，間隔24 h重復(fù)1次，最多使用3次。觀察組在對(duì)照組抗凝治療基礎(chǔ)上給予自擬益氣溫陽(yáng)、活血利水湯治療，組方：黃芪30 g，地龍、茯苓、川芎、丹參各20 g，麥冬、五味子、生附子、水蛭各10 g。其中陽(yáng)氣虧虛重者加人參30 g、熟地黃20 g；氣滯明顯者加柴胡、乳香各15 g；瘀血重甚者加紅花、三七各12 g；濕熱甚者加桑白皮20 g；疼痛明顯者加玄胡、沒藥各12 g。1劑/d，分早晚溫服，連續(xù)治療4周。2組用藥期間需密切監(jiān)測(cè)患者凝血功能。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1治療效果 參照《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》[5]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]評(píng)定治療效果。顯效：呼吸困難、氣促、咯血、胸痛等癥狀均明顯緩解，心肺功能改善，中醫(yī)癥狀積分減少≥75%；有效：主要癥狀及體征減輕，心肺功能有一定緩解，中醫(yī)癥狀積分減少40%～74%；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，甚至病情加重，中醫(yī)癥狀積分減少<40%?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6.2凝血功能指標(biāo) 采集2組患者治療前后靜脈血10 mL，常規(guī)離心取上清液后存放于-20 ℃冰箱中待檢，采用EB-2600A血液流變檢測(cè)儀檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)，采用免疫比濁法檢測(cè)血清纖維蛋白原(FIB)水平，采用ELISA法檢測(cè)血清D-二聚體(D-D)水平，試劑盒由法國(guó)曼報(bào)醫(yī)藥技術(shù)有限公司提供，并嚴(yán)格按照說(shuō)明書操作。

1.6.3心肺功能指標(biāo) 2組治療前后取靜脈血，應(yīng)用Denley dragon wellscan mk2型酶標(biāo)儀，采用酶聯(lián)免疫分析法檢測(cè)血高遷移率族蛋白-1(HMGB-1)水平，試劑盒由日本Shino-test株式會(huì)社提供；應(yīng)用80SE全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光自動(dòng)分析儀，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定心肌肌鈣蛋白I(cTnI)水平；采用AS-507肺功能儀進(jìn)行肺功能檢測(cè)，記錄第1秒用力呼氣容積(FEV1)、第1秒用力呼氣量占用力肺活量比值(FEV1/FVC)。

1.6.4安全性 記錄2組患者治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況，比較2組用藥安全性。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將數(shù)據(jù)納入SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，比較用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P<0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療效果比較 觀察組和對(duì)照組治療總有效率分別為88.3%和68.3%，觀察組治療總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

2.22組治療前后凝血功能比較 2組治療前PT、FIB、D-D比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組PT均明顯延長(zhǎng)(P均<0.05)，F(xiàn)IB、D-D均明顯降低(P均<0.05)，其中觀察組改善情況較對(duì)照組更顯著(P均<0.05)。見表2。

表2 2組氣虛血瘀型慢性肺栓塞患者治療前后凝血功能各指標(biāo)比較

2.32組治療前后心肺功能比較 2組治療前血HMGB-1、cTnI水平及FEV1、FEV1/FVC比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療后血HMGB-1、cTnI水平均明顯降低(P均<0.05)，F(xiàn)EV1、FEV1/FVC均明顯升高(P均<0.05)，其中觀察組治療后各指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組氣虛血瘀型慢性肺栓塞患者治療前后心肺功能指標(biāo)比較

組別例數(shù)FEV1/L治療前治療4周后tPFEV1/FVC/%治療前治療4周后tP觀察組601.25±0.422.01±0.3911.634<0.0559.24±2.5882.04±2.9310.362<0.05對(duì)照組601.29±0.391.63±0.357.302<0.0560.56±3.7171.58±2.867.693<0.05t0.7268.9360.6926.725P>0.05<0.05>0.05<0.05

2.42組治療安全性比較 觀察組和對(duì)照組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為8.3%和16.7%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組氣虛血瘀型慢性肺栓塞患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

3 討 論

慢性肺栓塞是一種致死率較高的心血管疾病，多見于急性肺血栓栓塞患者肺動(dòng)脈血栓未完全溶解、反復(fù)發(fā)生較小范圍的肺栓塞，該癥因靜脈血液瘀滯、靜脈血管內(nèi)皮受損、血液高凝狀態(tài)等導(dǎo)致內(nèi)源性、外源性栓子栓塞肺動(dòng)脈及分支，使肺動(dòng)脈在機(jī)械作用下引起異常收縮，致使肺動(dòng)脈血管阻力增加，并引起肺動(dòng)脈壓增高，繼而引起右心室功能產(chǎn)生異常改變，并因栓子阻塞肺部，使肺擴(kuò)張受限，引起血流動(dòng)力學(xué)異常改變，影響凝血與抗凝血的平衡，使機(jī)體處于高凝狀態(tài)，繼而引發(fā)一系列病理生理變化[7-8]。目前臨床對(duì)慢性肺栓塞尚無(wú)特效治療手段，臨床多采用以華法林、低分子肝素、尿激酶為主的抗凝溶栓療法治療，但仍有部分患者達(dá)不到理想治療效果，甚至出現(xiàn)病情惡化，嚴(yán)重者會(huì)誘發(fā)心力衰竭，繼而危及患者生命安全，且抗凝療法可增加出血風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。因此，探尋新療法以提高慢性肺栓塞療效及治療安全性則成為臨床醫(yī)師重點(diǎn)研究課題之一。

中醫(yī)根據(jù)慢性肺栓塞癥狀，將其歸屬于“支飲”“血證”“胸痹”“喘證”等范疇，因患者久臥、久病等耗傷氣血，臟腑失調(diào)，使肺心腎陽(yáng)氣不足，氣虧無(wú)力推動(dòng)血液，并形成血瘀，痹阻于脈絡(luò)，同時(shí)，陽(yáng)氣虛則津液不行，日久化生痰濁，血瘀和痰濁相互作用，并共同作用于心肺，使肺失宣降，肺氣痹阻，無(wú)力貫心朝百脈，導(dǎo)致心肺受損。針對(duì)上述病機(jī)，臨床治療應(yīng)以益氣溫陽(yáng)、活血利水為治法[11-12]。本研究采用自擬益氣溫陽(yáng)、活血利水湯治療，該組方中的生附子回陽(yáng)救逆，祛風(fēng)散寒，補(bǔ)火助陽(yáng)，是臨床常用溫陽(yáng)之藥；黃芪益氣升陽(yáng)，固表內(nèi)托，是治療氣虛之要藥，亦是補(bǔ)肺氣之佳品；地龍、水蛭活血化瘀，逐瘀消癥，善通經(jīng)絡(luò)；麥冬養(yǎng)陰潤(rùn)肺；五味子斂肺止咳，益氣生津；茯苓健脾利水；丹參活血祛瘀，通經(jīng)止痛，還可通心包絡(luò)，祛心腹邪氣，破癥除瘕，且可補(bǔ)血養(yǎng)血；川芎為血中之氣藥，即可活血，又可行氣。全方配伍共奏補(bǔ)肺氣、振陽(yáng)氣、化痰瘀、通血瘀之效?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)生附子為溫陽(yáng)之藥，可改善心肺組織血液及氧氣供應(yīng)，清除氧自由基，有助于修復(fù)受損組織，增強(qiáng)心肌收縮力，保護(hù)心肌細(xì)胞，減輕心臟阻力負(fù)荷[13-14]；地龍、丹參等活血化瘀之藥可阻斷凝酶對(duì)纖維蛋白的作用，發(fā)揮良好的促纖溶、抗凝血功能，以防止血栓形成，還可抑制血小板聚集，降低血管阻力，并有助于擴(kuò)張肺小動(dòng)脈及外周血管，降低血液黏度，改善局部血液循環(huán)，降低肺動(dòng)脈壓及心臟負(fù)荷[15-16]；黃芪、五味子等養(yǎng)肺益氣之藥，可改善毛細(xì)血管通透性，減輕炎癥反應(yīng)，可解除支氣管平滑肌痙攣，從而有助于改善肺部通氣功能[17-18]。

血管病變及肺動(dòng)脈血流異常所致的凝血功能障礙是誘發(fā)慢性肺栓塞的主要病因之一，因此檢測(cè)凝血功能可作用評(píng)估病情變化及治療效果的重要指標(biāo)。cTnI是反映心肌細(xì)胞損傷的特異性標(biāo)志物，當(dāng)心肌損傷時(shí)，cTnI快速釋放入血液循環(huán)，具有敏感性高、特異性強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)，可作為評(píng)估心臟功能的重要檢測(cè)指標(biāo)[19]。D-D是一種纖維蛋白降解產(chǎn)物，若其水平升高，提示機(jī)體處于高凝狀態(tài)、繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn)[20]。血HMGB-1是一種高度保守的核蛋白，是一種重要的晚期促炎性細(xì)胞因子，可促進(jìn)多種炎癥因子合成、釋放，抑制局部血管血栓溶解，參與重塑肺血管過(guò)程，繼而加重慢性肺栓塞病情，且該指標(biāo)與心肌損傷關(guān)系密切，通過(guò)參與心肌細(xì)胞凋亡過(guò)程，使心肌收縮功能受損，繼而引起心功能障礙，由此可見，該指標(biāo)可反映慢性肺栓塞病情及心功能變化[21]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對(duì)照組，治療后的PT明顯高于對(duì)照組，血FIB、D-D、HMGB-1、cTnI水平及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組，F(xiàn)EV1、FEV1/FVC高于對(duì)照組。提示自擬益氣溫陽(yáng)、活血利水湯與抗凝療法起協(xié)同作用，從不同角度發(fā)揮抗凝作用，可進(jìn)一步提高治療效果，改善機(jī)體高凝狀態(tài)，控制慢性肺栓塞病情，改善心肺功能，且治療安全。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。