陽(yáng)和湯加減治療橋本甲狀腺炎臨床療效及對(duì)血清炎性指標(biāo)的影響

楊 凡,莫 濤,周李芳,何興鴻,張林豐,陳 婧

(荊門(mén)市中醫(yī)醫(yī)院(荊門(mén)市石化醫(yī)院)，湖北 荊門(mén) 448000)

橋本甲狀腺炎屬于自身免疫性甲狀腺疾病的一種，其最早由日本橋本醫(yī)生發(fā)現(xiàn)并報(bào)道，根據(jù)其病理學(xué)特點(diǎn)(甲狀腺發(fā)生輕度或中度彌漫腫大，組織出現(xiàn)廣泛性的萎縮，間質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)淋巴細(xì)胞以及漿細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化)和臨床表現(xiàn)也被叫作慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎。橋本甲狀腺炎發(fā)病機(jī)制目前仍未有明確定論，因此也缺乏認(rèn)可、有效治療方法，西醫(yī)治療多是應(yīng)用藥物來(lái)緩解癥狀，長(zhǎng)期用藥有一定不良反應(yīng)，遠(yuǎn)期療效較差[1-2]。如何尋找一種安全有效的治療橋本甲狀腺炎的方法一直是臨床研究的熱點(diǎn)。中醫(yī)藥在我國(guó)具有悠久的應(yīng)用歷史，對(duì)多種疾病治療均有明顯效果，其在橋本甲狀腺炎的治療中因可改善臨床癥狀、整體調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)得到越來(lái)越多的關(guān)注。本研究觀察了在常規(guī)治療橋本甲狀腺炎的基礎(chǔ)上給予中藥陽(yáng)和湯加減聯(lián)合治療的效果，并從炎癥反應(yīng)角度探討了其可能作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 符合《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》[3]關(guān)于橋本甲狀腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)診斷參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[4]符合陽(yáng)虛痰瘀型；患者年齡>20歲并<60歲；患者對(duì)研究用藥的藥理特性以及可能發(fā)生的不良反應(yīng)有所了解，無(wú)研究用藥禁忌證；有一定文化水平，語(yǔ)言、認(rèn)知功能正常；知情同意本研究，簽署知情同意書(shū)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 有精神系統(tǒng)或心理方面疾病史者；疑似甲狀腺惡性腫瘤患者；嚴(yán)重感染者；其他系統(tǒng)或器官較嚴(yán)重病變者；過(guò)敏體質(zhì)者；辨證為其他類(lèi)型橋本甲狀腺炎者；妊娠或哺乳期者；依從性差，不能遵醫(yī)囑完成治療者；治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件者。

1.3一般資料 選取2018年6月—2019年11月在荊門(mén)市中醫(yī)醫(yī)院治療的68例橋本甲狀腺患者，均符合上述納入、排除標(biāo)準(zhǔn)。隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各34例，其中對(duì)照組男11例，女23例；年齡23～56(39.6±7.5)歲；病程(5.32±1.03)年(6個(gè)月～12年)。觀察組男10例，女24例；年齡24～55(39.7±7.4)歲；病程(5.34±1.20)年(8個(gè)月～12年)。2組性別、年齡、病程等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，有可比性。

1.4治療方法

1.4.1對(duì)照組 采取左甲狀腺素鈉片(優(yōu)甲樂(lè)，德國(guó)默克公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160065)口服，起始給藥劑量50 μg/次，1次/d，給藥4周后根據(jù)患者甲狀腺激素變化程度適當(dāng)調(diào)整劑量至100 μg/次，1～2次/d，藥物于餐前半小時(shí)溫水送服，連續(xù)治療12周。

1.4.2觀察組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上同時(shí)給予陽(yáng)和湯加減治療，方劑組成：熟地30 g、鹿角膠9 g、干姜2 g、肉桂3 g、白芥子6 g、麻黃2 g、甘草3 g、淮山藥15 g、黨參20 g、白術(shù)15 g、茯苓20 g、、仙茅18 g、郁金15 g。取上述藥物1劑，冷水浸泡后煎煮2次，兩煎混合，獲得藥汁300 mL，分早晚2次溫服，連續(xù)給藥12周。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1臨床療效 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]評(píng)估2組患者治療后效果。臨床痊愈：各項(xiàng)癥狀消失，甲狀腺腫緩解Ⅰ度以上，實(shí)驗(yàn)室檢查各項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常；顯效：主癥消失，甲狀腺腫評(píng)估較之前下降Ⅰ度，各項(xiàng)指標(biāo)基本正常；有效：癥狀有所好轉(zhuǎn)，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)有所改善；無(wú)效：癥狀、體征以及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)均無(wú)明顯變化。(臨床痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%計(jì)為治療總有效率。

1.5.2中醫(yī)癥狀積分 按病情嚴(yán)重程度對(duì)橋本甲狀腺炎治療前后主要中醫(yī)癥狀甲狀腺腫、神疲乏力、畏寒肢冷、膝酸軟以及次要中醫(yī)癥狀面色淡白、少氣懶言、面浮肢腫、納呆少食進(jìn)行評(píng)分，主癥：無(wú)，0分；輕，2分；中，4分；重，6分。次癥無(wú)，0分；輕，1分；中，2分；重，3分。

1.5.3甲狀腺激素及炎性指標(biāo)水平 檢測(cè)2組患者治療前后血清總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)、總甲狀腺素(TT4)、促甲狀腺激素釋放激素(TSH)水平和腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-17A(IL-17A)、γ-干擾素(IFN-γ)水平。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 治療12周后，觀察組治療總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組橋本甲狀腺炎患者治療12周后臨床療效比較 例(%)

2.22組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較 2組治療前中醫(yī)癥狀評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)； 2組治療12周后中醫(yī)癥狀評(píng)分均明顯下降(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組橋本甲狀腺炎患者治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較分)

2.32組治療前后甲狀腺激素水平比較 2組治療前TT3、TT4、TSH水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組TT3、TT4水平均明顯升高(P均<0.05)，TSH水平均明顯下降(P均<0.05)，觀察組TT3、TT4升高以及TSH下降幅度均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組橋本甲狀腺炎患者治療前后甲狀腺激素水平比較

2.42組治療前后血清炎性因子水平比較 治療前2組TNF-α、IL-17A、IFN-γ水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組TNF-α、IL-17A、IFN-γ水平均明顯下降(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組橋本甲狀腺炎患者治療前后血清炎性因子水平比較

3 討 論

橋本甲狀腺炎是一種具有特異性的自身免疫性疾病，在各年齡層均有發(fā)病，以30～50歲人群最為多見(jiàn)，兒童群體也有發(fā)病，有遺傳傾向，10%可有家族史[6]。橋本甲狀腺炎起病隱匿，病變發(fā)展較為緩慢，早期可無(wú)明顯或是典型的臨床表現(xiàn)，隨著病程延長(zhǎng)，甲狀腺組織不斷被破壞，出現(xiàn)間質(zhì)萎縮、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、腺泡細(xì)胞嗜酸性變等，甲狀腺功能減退癥狀隨之逐步出現(xiàn)，其中質(zhì)地堅(jiān)韌的甲狀腺出現(xiàn)中度腫大，可隨吞咽活動(dòng)更為突出也是其最為常見(jiàn)的首發(fā)表現(xiàn)[7]。橋本甲狀腺炎發(fā)病機(jī)制到目前尚未明確，其發(fā)生與遺傳、環(huán)境、細(xì)胞等多種因素相關(guān)，普遍認(rèn)為其是在遺傳易感基礎(chǔ)上發(fā)生的先天免疫缺陷，由此誘發(fā)機(jī)體免疫功能紊亂，從而產(chǎn)生對(duì)甲狀腺組織具有針對(duì)性的細(xì)胞、體液免疫反應(yīng)，破壞甲狀腺濾泡，導(dǎo)致疾病發(fā)生，這一病變過(guò)程與機(jī)體自身的免疫強(qiáng)度密切相關(guān)[8]。橋本甲狀腺炎病變過(guò)程同時(shí)也是炎性細(xì)胞因子異常表達(dá)的過(guò)程，這其中以慢性淋巴細(xì)胞以及漿細(xì)胞浸潤(rùn)的炎癥反應(yīng)為主。有研究發(fā)現(xiàn)Th17常常在自身免疫性甲狀腺疾病中檢測(cè)出異常升高，Th17主要分泌IL-17A細(xì)胞因子，是具有強(qiáng)烈效應(yīng)的促炎因子，在自身免疫性疾病中具有介導(dǎo)作用，其作用機(jī)制可能與其強(qiáng)烈的促炎性能夠破壞濾泡上皮細(xì)胞，使其萎縮，從而誘發(fā)甲狀腺自身免疫功能紊亂有關(guān)[9-10]。IFN-γ同樣是橋本甲狀腺炎病變過(guò)程中重要的炎性因子，異常升高的IFN-γ可對(duì)甲狀腺細(xì)胞鈉碘離子同向轉(zhuǎn)運(yùn)產(chǎn)生抑制，破壞甲狀腺結(jié)構(gòu)，致使甲狀腺功能障礙發(fā)生[11]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療橋本甲狀腺炎方法眾多，主要有免疫治療、甲狀腺激素替代治療等藥物治療手段，當(dāng)出現(xiàn)較為嚴(yán)重的壓迫癥狀，不能通過(guò)藥物治療緩解時(shí)還可采取手術(shù)治療，但有些患者病情控制不理想，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。有研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥能夠從整體考慮，通過(guò)辨證論治，從多途徑和多靶點(diǎn)發(fā)揮治療作用[12]，中醫(yī)藥在橋本甲狀腺炎治療中的應(yīng)用也引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。中醫(yī)學(xué)根據(jù)橋本甲狀腺炎主要病理學(xué)改變將其歸于“癭病”范疇，認(rèn)為其發(fā)生是因素體不足同時(shí)內(nèi)傷七情，肝氣郁結(jié)，不能調(diào)達(dá)所致，這也是病變發(fā)生的基本病機(jī)，隨著病變發(fā)展，則氣血失調(diào)，血脈痹阻，陰陽(yáng)失衡，誘發(fā)脾腎功能下降，嚴(yán)重的甚至出現(xiàn)脾腎虧虛，脾腎不足，水濕運(yùn)化失常，又會(huì)形成痰濁，促使氣滯、痰凝和血瘀于頸前互結(jié)，形成惡性循環(huán)，加速病情發(fā)展[13-14]?？偟膩?lái)說(shuō)，橋本甲狀腺炎由氣滯、痰凝、血瘀引發(fā)，病所位于肝、脾、心、腎，肝脾疏泄、健運(yùn)能力下降，腎陽(yáng)溫煦不足，終致機(jī)體氣血失和，臟腑失調(diào)，疾病發(fā)生，因此臨床治療主要是維護(hù)機(jī)體免疫功能動(dòng)態(tài)平衡，也就是調(diào)節(jié)全身陰陽(yáng)氣血平衡[15]。陽(yáng)和湯最早是治療陰疽的重要方劑，具有溫陽(yáng)補(bǔ)血以及散寒通滯效果，我院在陽(yáng)和湯的基礎(chǔ)上進(jìn)行加減化裁，形成新的益方以期脾腎俱補(bǔ)，痰瘀得化，達(dá)到治療目的。方劑中熟地黃入肝腎經(jīng)，具有養(yǎng)血滋陰、填精益髓功效，其與鹿角膠相互配伍應(yīng)用可養(yǎng)血助陽(yáng)，治其根本；仙茅補(bǔ)腎壯陽(yáng)作用顯著，可補(bǔ)命門(mén)之火；淮山藥、黨參、茯苓以及白術(shù)可共同發(fā)揮益氣健脾功效；郁金入肝膽心三經(jīng)，具有活血化瘀作用；白芥子能夠化痰、散結(jié)、利氣。方中諸藥合用，化痰散瘀治其標(biāo)，同時(shí)補(bǔ)陽(yáng)培其源?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，陽(yáng)和湯加減方劑中所含主要活性成分能增加橋本甲狀腺炎患者血清甲狀腺激素濃度，這一藥物機(jī)制與溫補(bǔ)腎陽(yáng)藥能夠促進(jìn)受損甲狀腺組織功能恢復(fù)，刺激激素分泌增加有關(guān)[15-16]。有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，陽(yáng)和湯加減相對(duì)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療并不能直接生成類(lèi)似甲狀腺激素物質(zhì)發(fā)揮治療作用，而是通過(guò)自身有效成分整體調(diào)節(jié)機(jī)體狀態(tài)，以達(dá)到改善甲狀腺以及全身組織細(xì)胞代謝功能，提高機(jī)體免疫狀態(tài)這一目的，從而發(fā)揮治療作用，其與西醫(yī)激素替代作用不同，其能夠改善多個(gè)系統(tǒng)癥狀[17]。

本次研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率明顯高于對(duì)照組，中醫(yī)癥狀評(píng)分及血清TSH、TNF-α、IL-17A、IFN-γ水平明顯低于對(duì)照組，TT3、TT4水平明顯高于對(duì)照組。這說(shuō)明陽(yáng)和湯加減治療橋本甲狀腺炎充分顯現(xiàn)出了中醫(yī)辨證論治的優(yōu)勢(shì)，可有效維持甲狀腺激素水平穩(wěn)定，且可顯著降低血清炎性因子表達(dá)水平，控制細(xì)胞毒性作用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。