益氣活血方聯(lián)合大劑量阿托伐他汀治療氣陰兩虛證不穩(wěn)定型心絞痛療效及對血清炎癥因子水平的影響

聶 皓，李云超，陸 鵬，劉曉靜

(1. 保定市第一醫(yī)院，河北 保定 071000；2. 趙縣人民醫(yī)院，河北 趙縣 051530；3. 河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，河北 石家莊 050000；4. 中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心，北京 100048)

冠心病心絞痛的發(fā)生主要與冠狀動(dòng)脈管腔狹窄、堵塞有關(guān)，冠脈管腔阻塞導(dǎo)致心肌血流灌注減少，心肌區(qū)域發(fā)生缺血性反應(yīng)，是冠心病患者心肌缺血反應(yīng)反射到患者身體表面所表現(xiàn)出的疼痛感受。疼痛主要位于胸骨后部，也可能會擴(kuò)散至心前區(qū)、左上肢。而心絞痛往往會反復(fù)發(fā)作，尤其是在患者勞累、情緒過激、受寒等情況下，發(fā)作頻率較高，嚴(yán)重影響到患者的日常生活和身心健康，致使其生活質(zhì)量下降[1]。不穩(wěn)定型心絞痛是一種病情嚴(yán)重程度處于穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死之間的狀態(tài)，這類患者心絞痛癥狀較穩(wěn)定型心絞痛更加嚴(yán)重，隨著患者病情加重，其心絞痛癥狀逐漸加重，甚至可能會發(fā)展為心肌梗死，易引發(fā)心力衰竭、心律失常等不良心血管事件，具有心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。阿托伐他汀作為降血脂藥物，常被用于治療不穩(wěn)定型心絞痛，有穩(wěn)定斑塊、減輕炎癥反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮功能作用[4]，但一般與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。隨著近年來中醫(yī)學(xué)的發(fā)展，中西醫(yī)結(jié)合療法逐漸得到臨床認(rèn)可和肯定。氣陰兩虛證是不穩(wěn)定型心絞痛的常見中醫(yī)證型，中醫(yī)治療氣陰兩虛證多主張選擇益氣活血藥物，益氣活血方是一劑名方，在冠心病、腦梗死等心腦血管病變中應(yīng)用較多。本研究探討了短期阿托伐他汀大劑量應(yīng)用聯(lián)合益氣活血方治療氣陰兩虛證不穩(wěn)定型心絞痛的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]中冠心病不穩(wěn)定型心絞痛氣陰兩虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在40～80歲；③存在心肌缺血狀況。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴心力衰竭者；②合并高血壓、心律失常、肝腎功能不全者；③存在精神障礙者；④既往有藥物過敏史者；⑤中途失訪，脫落研究者。

1.3一般資料 將2017年1月—2018年12月保定市第一醫(yī)院收診的80例氣陰兩虛證不穩(wěn)定型心絞痛患者納入研究，遵循隨機(jī)數(shù)字表法分為2組各40例。對照組男18例，女22例；年齡43～78(65.8±11.4)歲。觀察組男19例，女21例；年齡43～79(66.1±11.4)歲。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。研究通過醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，患者對其知情同意。

1.4治療方法 2組均給予吸氧、口服血管緊張素受體拮抗劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、單硝酸異山梨酯以及抗血小板藥物等常規(guī)基礎(chǔ)治療，對于發(fā)作頻繁的患者給予硝酸甘油治療。對照組在此基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990258，規(guī)格：10 mg/片×7片)40 mg/次晚睡前口服，持續(xù)4周。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用益氣活血方：炙黃芪、制黃精、紅花各30 g，淫羊藿、制首烏各20 g，三七10 g。每天1劑，加水煎煮，取藥液200 mL，分早晚2次口服，持續(xù)口服4周。

1.5觀察指標(biāo) ①臨床療效；②心絞痛發(fā)作情況：主要指標(biāo)為心絞痛的發(fā)作次數(shù)、單次持續(xù)時(shí)間；③血脂指標(biāo)：主要指標(biāo)為總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，均采取酶法檢測；④血液流變學(xué)指標(biāo)：主要指標(biāo)為血細(xì)胞比容(HCT)、紅細(xì)胞電泳時(shí)間(EEP)、全血黏度(WBV)，HCT檢測方法為流式細(xì)胞法，EEP采用電泳儀檢測，WBV采用黏度計(jì)檢測；⑤血清炎癥因子指標(biāo)：包括高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)，采用全自動(dòng)免疫分析儀測定；⑥不良反應(yīng)。

1.6療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 顯效：心絞痛癥狀基本消失，心電圖恢復(fù)正常；有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)減少，單次時(shí)間縮短，心電圖顯示ST波改善幅度≥50%；無效：心絞痛發(fā)作次數(shù)未減少，單次時(shí)間未縮短，心電圖中ST波段改善幅度<50%。總有效率=顯效率+有效率。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，比較行2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較行t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 觀察組總有效率為97.5%，對照組為82.5%，觀察組明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組氣陰兩虛證不穩(wěn)定型心絞痛患者治療4周后臨床療效比較 例(%)

2.22組心絞痛發(fā)作情況比較 治療4周內(nèi)，觀察組心絞痛發(fā)作次數(shù)明顯少于對照組(P<0.05)，單次發(fā)作持續(xù)時(shí)間明顯短于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組氣陰兩虛證不穩(wěn)定型心絞痛患者治療4周內(nèi)心絞痛發(fā)作情況比較

2.32組治療前后血脂指標(biāo)比較 治療后2組TC、TG、LDL-C、HDL-C水平均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且觀察組各指標(biāo)改善更明顯(P均<0.05)。見表3。

表3 2組氣陰兩虛證不穩(wěn)定型心絞痛患者血脂指標(biāo)比較

2.42組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療后2組HCT、EEP、WBV均明顯低于治療前(P均<0.05)，且觀察組均低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組氣陰兩虛證不穩(wěn)定型心絞痛患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.52組治療前后血清炎癥因子指標(biāo)比較 2組治療后hs-CRP、IL-6水平均低于治療前(P均<0.05)，觀察組明顯低于對照組(P均<0.05)。見表5。

表5 2組氣陰兩虛證不穩(wěn)定型心絞痛患者血清炎癥因子指標(biāo)比較

2.62組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.5%，對照組為5.0%，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組氣陰兩虛證不穩(wěn)定型心絞痛患者不良反應(yīng)比較 例(%)

3 討 論

不穩(wěn)定型心絞痛主要是由于冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊破裂、血小板聚集黏附等導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈管腔狹窄或堵塞而引發(fā)的冠狀動(dòng)脈循環(huán)障礙，使心肌的血流灌注受到影響，往往會發(fā)生心肌缺血反應(yīng)表現(xiàn)為心絞痛[7-9]。不穩(wěn)定型心絞痛是指心絞痛癥狀持續(xù)加重或心絞痛時(shí)間逐漸延長的心絞痛類型，其發(fā)生與機(jī)體內(nèi)血小板聚集、冠脈斑塊破裂脂質(zhì)沉積有關(guān)[10-11]，故西醫(yī)治療不穩(wěn)定型心絞痛常加用降血脂藥物。阿托伐他汀是臨床上常用的降血脂藥物，其藥效主要作用部位為肝臟，可阻斷肝臟內(nèi)膽固醇合成，激活肝臟內(nèi)低密度脂蛋白受體，促進(jìn)肝臟內(nèi)低密度脂蛋白膽固醇代謝、排出，減少肝臟內(nèi)脂質(zhì)沉積，起到降低血脂的作用；且該藥對血管內(nèi)皮功能、T細(xì)胞亞群等均有影響，其可能通過多種機(jī)制發(fā)揮作用[12]。但該藥的應(yīng)用劑量仍存在爭議。

心絞痛在中醫(yī)學(xué)中屬于“胸痹”范疇，“胸痹”這一病名最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，張仲景在《傷寒雜病論》的《金匱要略》中指出，胸痹的病機(jī)為陽微陰弦，即上焦陽氣虛衰、下焦陰寒內(nèi)盛。至隋唐以后，中醫(yī)學(xué)學(xué)者普遍認(rèn)為胸痹的病機(jī)以內(nèi)虛為先，再受寒邪入侵而致病，《類證治裁·胸痹》中記載有“陽氣素虛，復(fù)為寒邪所侵，以為胸痹”，這一言論是對張仲景胸痹理論的延伸?！蹲C治準(zhǔn)繩·心痛胃脘痛》中記載有“心統(tǒng)性情，始由怵惕思慮則傷神，神傷臟乃應(yīng)而心虛矣，心虛則邪干之，故手心主包絡(luò)受其邪而痛也”，分析了情志與胸痹發(fā)作的關(guān)系。清代曹仁伯在《繼志堂醫(yī)案》中明確提出，“胸痛徹背，是名胸痹，此痛不唯痰濁，且有瘀血交阻膈間”。至此，中醫(yī)學(xué)關(guān)于胸痹的病因、病機(jī)趨于完善，胸痹的病因?yàn)楹叭肭?、情志失調(diào)、年老體虛，病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜，心虛、脾虛、腎虛為本，寒邪、痰濁、血瘀為標(biāo)，中醫(yī)主張標(biāo)本同治。不穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)證型以氣陰兩虛證較為多見，針對這一證型，中醫(yī)主張從氣血虧虛、痰濁血瘀對患者進(jìn)行論治，即針對該病癥選擇具有補(bǔ)氣養(yǎng)血、活血化瘀功效的中藥進(jìn)行治療[13-14]。益氣活血方是養(yǎng)氣活血名方，該藥方的基礎(chǔ)方組方嚴(yán)謹(jǐn)，其中炙黃芪益氣補(bǔ)中，制黃精補(bǔ)脾益氣、滋腎潤肺，紅花活血化瘀，淫羊藿補(bǔ)益精氣，制首烏補(bǔ)益精血、養(yǎng)肝安神，三七活血化瘀、消腫止痛，諸藥合用，可發(fā)揮活血化瘀、益氣補(bǔ)中的作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，炙黃芪的有效化學(xué)成分以黃芪多糖、黃芪皂甙為主，黃芪多糖可調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，對體液免疫、細(xì)胞免疫均可進(jìn)行調(diào)節(jié)，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的活性，刺激自然殺傷細(xì)胞增殖，增強(qiáng)免疫功能[15]，還可作用于心血管系統(tǒng)，通過抑制氧自由基和Na+，K+-ATP酶的活性，抑制血小板黏附，對急性心肌缺血具有明顯的保護(hù)作用，可改善心肌收縮功能，減輕心肌損傷[16]；而黃芪皂甙可提高細(xì)胞外的鈣離子濃度，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外的鈣離子濃度，有利于恢復(fù)心肌收縮力，從而增加心肌血流灌注，減輕心肌缺血損傷[17]。制黃精可阻斷膽固醇的合成，減少膽固醇生成，降低血脂，有利于促進(jìn)冠脈復(fù)流[18]。紅花可抑制血小板黏附和聚集，降低血流阻力，從而改善血液流變學(xué)[19]，其有效成分紅花苷、紅花黃素還可對心肌起到保護(hù)作用。淫羊藿可選擇性阻斷心肌β1受體，促使血管擴(kuò)張，增加冠脈血流灌注，減輕心肌缺血反應(yīng)[20]。制首烏可減少機(jī)體內(nèi)的膽固醇含量，減少冠狀動(dòng)脈內(nèi)脂質(zhì)沉積，糾正脂質(zhì)代謝紊亂，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[21]。三七可擴(kuò)張血管，恢復(fù)冠脈血流，可抑制動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展，對心肌損傷有保護(hù)作用[22]。

本研究結(jié)果顯示，臨床總有效率觀察組明顯高于對照組，治療4周內(nèi)心絞痛發(fā)作次數(shù)、單次持續(xù)時(shí)間均少于對照組，說明大劑量阿托伐他汀與益氣活血方聯(lián)合應(yīng)用可提高不穩(wěn)定型心絞痛患者的臨床療效，更好地控制心絞痛發(fā)作；治療后，觀察組TC、TG、LDL-C水平均低于對照組，HDL-C水平高于對照組，血液流變學(xué)指標(biāo)均低于對照組，說明在阿托伐他汀基礎(chǔ)上加用益氣活血方可增強(qiáng)對患者的降血脂作用，促使其血液流變學(xué)改善；治療后觀察組血清炎癥因子指標(biāo)明顯低于對照組，說明在阿托伐他汀基礎(chǔ)上加用益氣活血方還可減輕不穩(wěn)定型心絞痛患者的炎癥反應(yīng)；不良反應(yīng)發(fā)生率2組間比較無明顯差異，說明在應(yīng)用阿托伐他汀治療的同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用益氣活血方不會增加不良反應(yīng)，安全性良好。

綜上所述，益氣活血方聯(lián)合大劑量阿托伐他汀治療氣陰兩虛證不穩(wěn)定型心絞痛患者的臨床療效更好，可有效控制病情，更好地降低血脂、血黏度，減輕炎癥反應(yīng)，從而減少誘發(fā)心血管疾病的危險(xiǎn)因素，且具有良好的用藥安全性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。