清熱利膽自擬方對侖伐替尼聯(lián)合卡瑞麗珠單抗治療晚期原發(fā)性肝癌患者炎癥因子、免疫細胞水平和生活質(zhì)量的影響

王 瑛,袁鶴立,趙 利,馬向明,袁 楠,王清賢

(1. 開灤總醫(yī)院(河北省中西醫(yī)結(jié)合肝膽病研究所),河北 唐山 063000；2. 華北理工大學附屬醫(yī)院，河北 唐山 063000；3. 唐山市中醫(yī)醫(yī)院，河北 唐山 063000)

原發(fā)性肝癌是最常見的惡性消化道腫瘤疾病之一，2019年1月國家癌癥中心相關數(shù)據(jù)表明，中國原發(fā)性肝癌新發(fā)病例37萬例，約占全球的44%；死亡病例32.6萬例，約占全球的42%；該病發(fā)病率在我國居于惡性腫瘤疾病的第4位，死亡率高居惡性腫瘤疾病的第2位，且在消化道系統(tǒng)惡性腫瘤性疾病中肝癌的病死率最高[1]。臨床對中晚期原發(fā)性肝癌患者的治療方法主要有射頻消融術(shù)、肝動脈化學治療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)治療、靶向藥、生物免疫治療、化學治療及體外放射治療[2-5]。近年來國內(nèi)外研究表明靶向藥及抗腫瘤免疫治療為晚期原發(fā)性肝癌患者提供更多的治療機會，少數(shù)患者甚至出現(xiàn)腫瘤降期轉(zhuǎn)化手術(shù)治療。侖伐替尼是近年來靶向藥用于原發(fā)性肝癌患者一線治療的代表藥物，其可以延長原發(fā)性肝癌患者生存期[6]；而作為免疫治療藥物的代表，PD-1抗體藥物在原發(fā)性肝癌二線治療中效果突出，部分患者生存期明顯延長而獲益。2020中國臨床腫瘤學會(CSCO)指南推薦晚期原發(fā)性肝癌的治療方案以聯(lián)合用藥為主。雖然近年來關于靶向藥聯(lián)合免疫治療藥物治療晚期肝癌的研究較多，但臨床如何改善侖伐替尼聯(lián)合卡瑞麗珠單抗治療晚期肝癌患者的免疫功能、減輕不良反應及提高生活質(zhì)量尚無確切方法。本研究回顧性分析開灤總醫(yī)院手術(shù)病理組織或穿刺活檢證實為晚期的原發(fā)性肝癌患者的資料，探討清熱利膽自擬方對侖伐替尼聯(lián)合卡瑞麗珠單抗治療的影響，以尋找更為安全、有效的晚期原發(fā)性肝癌的聯(lián)合治療方案。

1 資料與方法

1.1納入標準 ①符合原發(fā)性肝癌[7]診斷標準，并經(jīng)手術(shù)病理或穿刺活檢證實為晚期原發(fā)性肝癌患者；②BCLC分期C期；③肝功能Child-Pugh分級A級和B級(<7分)；④ECOG評分[7]0～2分；⑤未經(jīng)抗腫瘤治療的患者；⑥年齡≥18周歲；⑦知情同意本研究。

1.2排除標準 ①有其他惡性腫瘤史；②對本方案藥物過敏，或不能耐受本研究中的靶向藥或PD-1藥物者；③妊娠或哺乳期婦女；④未能完成治療周期者。

1.3一般資料 選取2018年12月—2020年5月在開灤總醫(yī)院住院并確診為無法手術(shù)切除的90例晚期原發(fā)性肝癌患者為研究對象，參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[9]中的有關標準確診為熱毒內(nèi)盛證及肝膽濕熱證。根據(jù)患者自己及家屬是否愿意加用清熱利膽自擬方中藥治療分為中藥組42例和對照組48例，2組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05),具有可比性。見表1。

表1 2組晚期原發(fā)性肝癌患者的一般資料比較

1.4治療方案

1.4.1對照組 侖伐替尼(日本衛(wèi)材，注冊證號H20180052，規(guī)格：4 mg/片)8 mg/次，每日同一時間服用1次； 卡瑞麗珠單抗單抗(江蘇恒瑞，注冊證號S20190027，規(guī)格：200 mL/瓶)3 mg/kg靜脈注射，每2周1次，每次持續(xù)60 min，疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性時停止。2周為1個療程，共治療4個療程。

1.4.2中藥組 在對照組治療基礎上聯(lián)合清熱利膽自擬方口服，主方：廣金錢草30 g、茵陳20 g、芒硝8 g(沖服)、生大黃8 g(后下)、威靈仙12 g、郁金10 g、白芍12 g、柴胡8 g、枳實10 g、山梔子12 g、黃芩15 g、甘草8 g。脾胃虧虛加炒白術(shù)20 g、黨參20 g、薏苡仁30 g;熱毒熾盛加生石膏40 g、知母10 g、牡丹皮8 g、黃連10 g;肝腎陰虛加生地15 g、旱蓮草12 g、女貞子10 g、枸杞10 g;久病氣虛加黃芪30 g、人參6 g;陰虛內(nèi)熱加青蒿15 g、地骨皮10 g、天花粉20 g、淡竹葉12 g;肝陽上亢加天麻6 g、鉤藤10 g、牛膝10 g、茯苓20 g、梔子10 g。1劑藥水煎共400 mL，分早晚各溫服200 mL，若胃腸癥狀明顯需調(diào)整藥物或劑量，高齡或者口服困難者服用方法調(diào)整為少量頻服。2周為1個療程，共治療4個療程。

1.5觀察指標

1.5.1炎性及免疫指標 治療前及治療后15 d、30 d抽取患者靜脈血液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法測定炎性細胞因子[血清白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]；使用乳膠增強透射免疫比濁法測定血清C反應蛋白(CRP)水平；使用流式細胞術(shù)檢測T淋巴細胞(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)。所有操作按照試劑盒上說明書以及實驗室要求規(guī)范進行。

1.5.2臨床療效 根據(jù)實體瘤療效評價標準RECIS(1.1版)[10]進行評估，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)。以CR+PR為總有效，以CR+PR+SD為疾病控制。

1.5.3不良反應 按照美國國立癌癥研究所(NCI)2009年不良事件通用毒性評價標準(CTC)4.0版進行分級，分為0～Ⅳ級[11]。不良反應包括手足感覺異常、發(fā)聲困難、疲勞、貧血、出血、感染、血小板減少、白細胞減少、惡心嘔吐、腹瀉、肝功能異常(膽紅素升高、肝酶普升高)、腎功能異常(肌酐增高、蛋白尿、血尿)等。

1.5.4簡明健康狀況調(diào)查量表(the 36-item Short Form Health Survey，SF-36)評分 治療前及治療8周后進行SF-36量表評分，該自評量表共有36項，包括8個領域，社會功能、生理功能、軀體疼痛、生理職能歸為生理健康，總體健康、活力、情感職能、精神健康歸為心理健康。得分范圍為0～100分，評分越低生活質(zhì)量越差[12]。

2 結(jié) 果

2.12組患者的炎性細胞因子水平比較 2組患者治療前血清IL-1、IL-6、TNF-α、CRP水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。2組患者治療15 d、30 d的血清IL-1、IL-6、TNF-α、CRP水平先升高后下降，2組患者治療后15 d的血清IL-1、IL-6、TNF-α、CRP水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。中藥組患者治療后30 d的血清IL-1、IL-6、TNF-α、CRP水平均明顯低于與對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組晚期原發(fā)性肝癌患者治療前后血清IL-1、IL-6、TNF-α及CRP水平比較

2.22組患者的免疫細胞水平比較 2組患者治療前CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。2組患者治療后15 d、30 d的CD3+、CD4+、CD8+水平先下降后上升，2組患者術(shù)后15 d的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。中藥組患者治療后30 d的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組晚期原發(fā)性肝癌患者治療前后血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較

2.32組患者療效比較 治療8周內(nèi)，中藥組完全緩解5例，部分緩解12例，穩(wěn)定18例，進展7例，總有效率為40.48%(17/42)，疾病控制率為83.33%(35/42)。對照組完全緩解7例，部分緩解13例，穩(wěn)定19例，進展9例，總有效率為41.67%(20/48)，疾病控制率為81.25%(39/48)。2組總有效率和疾病控制率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。

2.42組患者治療后主要不良反應比較 中藥組患者手足感覺異常、發(fā)聲困難、高血壓、惡心嘔吐、腹瀉、疲勞、食欲減退發(fā)生率均明顯低于對照組(P均<0.05)，2組肝損傷、腎損傷、血紅蛋白減少、血小板減少發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表4。

表4 2組晚期原發(fā)性肝癌患者主要不良反應分級比較 例

2.52組患者治療前后生活質(zhì)量比較 治療前2組患者社會功能、生理功能、軀體疼痛、生理職能、總體健康、活力、情感職能、精神健康評分、生理健康評分、心理健康評分、總評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，治療8周后2組患者上述評分均明顯升高(P均<0.05)，且中藥組均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表5。

表5 2組晚期原發(fā)性肝癌患者治療后生活質(zhì)量評分比較分)

3 討 論

原發(fā)性肝癌在中醫(yī)被歸為“積聚”“瘤積”等范疇，多認為與熱毒外侵、氣血瘀積、痰濕內(nèi)阻、情志不舒等有關。本研究中，清熱利膽自擬方由“茵陳蒿湯”及“大柴胡湯”加減組成，均源于《傷寒論》，前者為祛濕劑，有清熱利濕、利膽退黃之效；后者為表里雙解劑，具有和解少陽、內(nèi)瀉熱結(jié)之功效。清熱利膽自擬方組方中金錢草善于清除肝膽火熱，還可以清除下焦?jié)駸幔灰痍惱懲它S、利濕解毒；大黃攻積導滯、涼血活血、瀉火解毒、利膽退黃；芒硝瀉熱通便；威靈仙咸能軟堅，通經(jīng)絡而止痛；郁金行氣解郁、祛瘀止痛、利膽退黃；柴胡、黃芩配伍和解少陽，清熱利膽；枳實化痰除痞，破氣消痞；白芍柔肝止痛、平抑肝陽，配伍柴胡可清肝解郁、利膽止痛；山梔子入肝膽經(jīng)，清熱涼血、利膽退黃。相關研究表明，清熱解毒、利膽等中草藥對減輕炎癥反應及提高患者免疫功能具有一定療效[13-15]。

2020 年，美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會(ASCO)報道了侖伐替尼聯(lián)合納武利尤單抗一線治療不可切除的原發(fā)性肝癌患者的Ⅰb 期研究。2020中國臨床腫瘤學會(CSCO)指南推薦對于晚期原發(fā)性肝癌患者應用侖伐替尼聯(lián)合納武利尤單抗為一線治療(Ⅲ級2B類證據(jù))。目前臨床關于侖伐替尼聯(lián)合卡瑞麗珠單抗臨床較大樣本研究還很少報道。

IL-1、IL-6協(xié)調(diào)或直接參與炎癥反應的發(fā)生；TNF-α在體內(nèi)過量時可以破壞肝細胞，導致肝臟炎癥、肝細胞壞死及加重肝損傷程度；血清CRP升高與肝癌的發(fā)生率及慢性肝病患者的死亡率有密切關系[16-17]。本研究中，2組患者治療后15 d、30 d的IL-1、IL-6、TNF-α、CRP水平先升高后下降，中藥組患者治療后30 d的IL-1、IL-6、TNF-α、CRP水平均明顯低于對照組，顯示清熱利膽自擬方可以降低晚期原發(fā)性肝癌患者侖伐替尼聯(lián)合卡瑞麗珠單抗治療期間IL-1、IL-6、TNF-α、CRP水平，減少發(fā)生炎癥感染的風險。此外，人體免疫細胞調(diào)節(jié)功能在原發(fā)性肝癌疾病進展過程中起著重要作用，本研究中2組患者治療后15 d、30 d的CD3+、CD4+、CD8+水平先下降后上升，中藥組患者術(shù)后30 d的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平明顯高于對照組，說明清熱利膽自擬方可以促進患者侖伐替尼聯(lián)合卡瑞麗珠單抗治療期間的免疫功能的恢復，提高免疫細胞水平，改善治療免疫功能的抑制狀態(tài)。

侖伐替尼的不良反應主要有高血壓、疲乏、腹瀉、食欲下降、體重降低、關節(jié)痛、肌痛、腹痛、蛋白尿等，如果出現(xiàn)輕度或中度不良反應，即1級或者2級時，一般不需要停藥，但當出現(xiàn)重度不良反應無法耐受時，則需要暫?；蛘呓K止服藥治療?？ㄈ瘥愔閱慰钩Ｒ姷牟涣挤磻ǚ磻悦氀茉錾Y、肝損害、甲狀腺功能減退、乏力、貧血、蛋白尿、發(fā)熱和白細胞減少癥等，其大多數(shù)不良反應的嚴重程度為1級或2級。本研究結(jié)果顯示2組療效差異無統(tǒng)計學意義，表明清熱利膽自擬方治療是安全的，不會降低侖伐替尼聯(lián)合卡瑞麗珠單抗治療晚期原發(fā)性肝癌患者的有效率及疾病控制率。中藥組患者手足感覺異常、發(fā)聲困難、高血壓、惡心、嘔吐、腹瀉、疲勞、食欲減退發(fā)生率明顯低于對照組，表明清熱利膽自擬方聯(lián)合治療可以減輕晚期原發(fā)性肝癌患者治療期間的不良反應。另外，中藥組患者的社會功能、生理功能、軀體疼痛、生理職能、總體健康、活力、情感職能、精神健康各維度及生理健康評分、心理健康評分、總評分均高于對照組，與相關研究結(jié)果一致[18]。

綜上所述，清熱利膽自擬方可以調(diào)節(jié)進行侖伐替尼聯(lián)合卡瑞麗珠單抗治療的晚期原發(fā)性肝癌患者的炎癥因子及免疫細胞水平，減輕其不良反應，提高生活質(zhì)量。但本研究納入的病例相對入組過于嚴格，需要進一步擴大入組條件，選擇多種中醫(yī)證型參與。本研究未對患者的總生存期進行隨訪，課題組將在今后進行更深一步的研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。