尿毒清顆粒聯(lián)合非布司他對(duì)慢性腎臟病合并高尿酸血癥患者血管內(nèi)皮功能、炎癥反應(yīng)的影響

魏曉巖，李迎婕，賈軍利，趙學(xué)慧，王淮淮，王會(huì)芳，穆寶龍，王 慧，吳清雷

(河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院,河北 張家口 075100)

慢性腎臟病患者往往合并不同程度的血尿酸升高，而高尿酸血癥是造成腎臟病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，對(duì)高尿酸血癥的治療同樣有助于延緩腎臟病的進(jìn)展。慢性腎臟病合并高尿酸血癥與患者血管內(nèi)皮功能受損、外周血管阻力加重、腎臟缺血，進(jìn)而引起尿酸增高相關(guān)[1]。非布司他是一種新型黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過(guò)選擇性抑制尿酸合成延緩腎臟濾過(guò)功能衰弱，在一定程度上可改善患者腎功能，但其在快速緩解患者臨床癥狀方面效果不佳[2]。中醫(yī)認(rèn)為慢性腎臟病合并高尿酸血癥屬于“痹癥”“尿濁”范疇，病因在于患者過(guò)食甘厚、飲食不節(jié)，病機(jī)主要為血瘀阻絡(luò)、濕熱蘊(yùn)結(jié)，治療當(dāng)以清熱燥濕、活血化瘀為基本原則[3-4]。尿毒清主要成分包括大黃、黃芪、丹參等，具有活血通腑、補(bǔ)腎益氣、利濕降濁等功效，可對(duì)癥治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥[5]。本研究觀察了尿毒清顆粒聯(lián)合非布司他治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥患者的效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①慢性腎臟病合并高尿酸血癥西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《腎臟內(nèi)科學(xué)》[6]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《現(xiàn)代中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[7]中痛風(fēng)的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；②臨床資料完整，患者對(duì)本研究知情同意；③無(wú)精神障礙、語(yǔ)言障礙、聽(tīng)力障礙等。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他病因所致高尿酸血癥者；②嚴(yán)重肝腎功能不全者；③患有其他器官功能障礙疾病者；④惡性腫瘤者。

1.3一般資料 本研究獲河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。選擇河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院腎內(nèi)科2018年6月—2019年8月收治的86例慢性腎臟病合并高尿酸血癥患者，隨機(jī)分為2組：對(duì)照組43例，男23例，女20例；年齡37～55(45.6±6.2)歲；病程(1.37±0.28)年(3個(gè)月～2年)；原發(fā)疾?。禾悄虿∧I病20例，腎小球腎炎21例，高血壓腎損害2例。觀察組43例，男22例，女21例；年齡36～56(46.1±5.9)歲；病程(1.41±0.30)年(4個(gè)月～2年)；原發(fā)疾病：糖尿病腎病21例，腎小球腎炎21例，高血壓腎損害1例。2組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治療方法 2組均給予降糖、降壓、降脂、改善貧血等常規(guī)治療。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上口服非布司他片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130082，規(guī)格：80 mg)，40 mg/次，1次/d。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上口服尿毒清顆粒[康臣藥業(yè)(內(nèi)蒙古)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20073256，規(guī)格：5 g]，5 g/次，4次/d，2組均治療8周。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1臨床療效 根據(jù)《腎臟內(nèi)科學(xué)》[6]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]制定療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：患者血壓恢復(fù)正常，臨床癥狀消失，血尿酸和腎功能指標(biāo)降至正常水平；有效：患者血壓恢復(fù)正常，血尿酸和腎功能指標(biāo)降低，臨床癥狀顯著好轉(zhuǎn)；無(wú)效：患者血壓仍然高于正常水平，臨床癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)甚至加重，血尿酸和腎功能指標(biāo)未降低。治療總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.2血管內(nèi)皮功能 治療前和治療8周后，抽取患者清晨靜脈血5 mL，3 500 r/min離心10 min，收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)2組血清內(nèi)皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)水平，試劑盒購(gòu)自上海紀(jì)寧生物科技有限公司。

1.5.3腎功能 血清制備同1.5.2，采用DMR4577型全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)通用公司)測(cè)定血清胱抑素C(Cys C)、肌酐(SCr)、尿酸(UA)水平。

1.5.4炎性因子 血清制備同1.5.2，采用ELISA法檢測(cè)2組白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。采用DMR4577型全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)通用公司)檢測(cè)血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析使用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料使用例(%)表示，采用2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。符合正態(tài)分布計(jì)量資料使用表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療后臨床療效比較 治療8周后，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組慢性腎臟病合并高尿酸血癥患者治療8周后臨床療效比較 例(%)

2.22組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 與治療前比較，治療8周后2組血清ET-1水平均明顯降低(P均<0.05)，觀察組均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；2組血清NO水平均明顯升高(P均<0.05)，觀察組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組慢性腎臟病合并高尿酸血癥患者治療前后血清血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2.32組腎功能指標(biāo)比較 與治療前比較，治療8周后2組血清CysC、SCr、UA水平均明顯降低(P均<0.05)，觀察組均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組慢性腎臟病合并高尿酸血癥患者治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.42組炎性因子比較 與治療前比較，治療8周后2組血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組慢性腎臟病合并高尿酸血癥患者血清炎性因子水平比較

2.52組不良反應(yīng)比較 2組患者均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

慢性腎臟病合并高尿酸血癥是臨床腎內(nèi)科常見(jiàn)病、多發(fā)病，患者主要表現(xiàn)為細(xì)胞外液尿酸鹽處于超飽和狀態(tài)，導(dǎo)致過(guò)多的尿酸鹽在血液、組織中沉積，對(duì)患者心臟、腎臟、軟骨關(guān)節(jié)等器官組織均會(huì)產(chǎn)生較大損害[9]。血管內(nèi)皮功能損傷是導(dǎo)致慢性腎臟病合并高尿酸血癥發(fā)生和發(fā)展的重要原因之一，ET-1可通過(guò)收縮血管而促進(jìn)疾病的發(fā)生和進(jìn)展，而NO則可通過(guò)擴(kuò)張血管而促進(jìn)腎臟供血[10]。hs-CRP、IL-6、TNF-α是典型的促炎性因子，可促進(jìn)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，加重慢性腎臟病合并高尿酸血癥患者病情，使患者腎功能進(jìn)一步受損[11]。

非布司他對(duì)尿白蛋白和Cys C均有良好的控制作用，可有效降低血尿酸，但其單一用藥效果有限[12]。近年來(lái)嘗試加用中藥治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥。中醫(yī)認(rèn)為慢性腎臟病合并高尿酸血癥患者大多脾腎虧虛、筋脈失養(yǎng)，患者氣機(jī)逆亂，濁邪凝聚，滋生濕濁，阻滯氣血，內(nèi)蘊(yùn)化熱，煎津成痰，致使脾胃運(yùn)化失職、氣滯血瘀而發(fā)病，屬本虛標(biāo)實(shí)之證[13]。尿毒清顆粒方中白術(shù)、黃芪、制何首烏益氣、生津、固表；大黃可促進(jìn)腸道排毒，有效排濁祛邪、利水除濕；丹參、川芎健脾補(bǔ)腎、滋陰補(bǔ)陽(yáng)；苦參、白芍、車前草健脾利水，全方共奏化濕清熱、泄?jié)犰钚啊⒒钛觥⒀a(bǔ)腎益氣的功效[14-15]?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，尿毒清顆粒中白芍有效成分白芍總苷可有效提高大鼠的免疫功能，有效減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)[16]。Li 等[17]研究結(jié)果表明，白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ都能顯著抑制TNF-α的生成，抑制TNF-α mRNA的活性，白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ比白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ具有更強(qiáng)的抑制作用。車前草可降低尿酸及抗炎鎮(zhèn)痛作用[18]。丹參醇提物具有降低血清尿酸作用，其作用途徑主要為促進(jìn)尿酸排泄[19]。林小春等[20]研究表明，川芎嗪能降低IgA腎病大鼠的24 h尿蛋白定量，抑制IgA在系膜區(qū)的沉積，下調(diào)腎組織中TGF-β mRNA及TGF-β蛋白水平。 陳晨等[21]研究表明，氧化苦參堿可抑制腎纖維化。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組治療總有效率明顯高于對(duì)照組，血清Cys C、SCr、UA、ET-1、hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均低于對(duì)照組，血清NO水平高于對(duì)照組。說(shuō)明尿毒清顆粒聯(lián)合非布司他治療可有效改善慢性腎臟病合并高尿酸血癥患者臨床癥狀及腎功能，減輕患者血管內(nèi)皮損傷，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，且不增加不良反應(yīng)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。