調(diào)胃承氣湯對(duì)精神分裂癥患者服用奧氮平引起體重增加的影響

趙 靜，朱麗萍,趙 燕，陸 穎，張建明，琚明亮，孫 萍，孫 揚(yáng)，龍 彬

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心，上海 201108)

精神分裂癥是一種高度可遺傳的精神疾病，影響約1%的世界人口[1]。第二代抗精神病藥物目前是治療精神分裂癥、雙相情感障礙和其他精神障礙的一線抗精神病藥物[2]，但在使用過程中發(fā)現(xiàn)該類藥物會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)體重增加的不良反應(yīng)，而這也是臨床治療面臨的一個(gè)難題。研究表明，體重增加和肥胖會(huì)導(dǎo)致心腦血管疾病發(fā)病率和病死率增加，生活質(zhì)量下降[3]。因此，越來越多的研究者們開始尋求解決這一難題的有效且對(duì)患者影響較小的干預(yù)方法。目前中醫(yī)治療肥胖的原則為化濕、祛痰、利水、通腑、消導(dǎo)、疏肝利膽、健脾、溫陽，其中通腑代表方為小承氣湯、調(diào)胃承氣湯或單味大黃長期服用[4]。本研究探討了調(diào)胃承氣湯治療抗精神病藥物引起的體重增加的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1入組標(biāo)準(zhǔn) ①符合國際疾病分類(ICD-10)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中胃熱亢盛型標(biāo)準(zhǔn)。②患者服用奧氮平劑量為最低治療量。③符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)關(guān)于代謝綜合征的建議》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)，即具備以下4項(xiàng)組成成分的3項(xiàng)或全部：超重和(或)肥胖，體質(zhì)指數(shù)(BMI)≥25.0 kg/m2；高血糖，即空腹血糖(FPG)≥6.1 mmol/L(110 mg/dL)及(或)餐后2 h血糖(2 hPG)≥7.8 mmol/L(140 mg/dL)及(或)已確診為糖尿病并治療者；高血壓，即收縮壓(SBP)/舒張壓(DBP)≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)及(或)已確診高血壓并治療者；血脂紊亂，即空腹血三酰甘油(TG)≥1.7 mmol/L(150 mg/dL)及(或)空腹血高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)男<0.9 mmol/L(35 mg/dL)、女<1.0 mmol/L(19 mg/dL)。④性別不限，年齡18～65歲。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴有嚴(yán)重的軀體疾病、腦器質(zhì)性疾病、顱腦外傷者；②合并急性感染者；③合并糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥者，或伴其他心腦血管疾病者；④嚴(yán)重的原發(fā)肝腎疾病、精神病患者，妊娠或哺乳期婦女，對(duì)本藥過敏者；⑤血壓>160/95 mmHg者；⑥符合ICD-10酒精、藥物依賴及智能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)者。

1.3一般資料 采用隨機(jī)、雙盲、前瞻性臨床試驗(yàn)研究方法，由受試者本人或法定監(jiān)護(hù)人簽署本研究的知情同意書，自愿參與研究，本研究經(jīng)上海市精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)審批通過(2018-36)。從2018年7月—2020年2月在上海市精神衛(wèi)生中心住院的精神分裂癥患者中選擇符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者72例入組研究,采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件將患者隨機(jī)分為研究組38例、對(duì)照組34例，其中研究組1例因第2天自動(dòng)出院失訪被剔除。研究組男27例，女10例；年齡18～65(49.9±14.5)歲；首次發(fā)病年齡(26.5±9.7)歲；入組時(shí)PANSS總分(68.30±19.31)分；入組前奧氮平使用時(shí)間(13.0±2.9)年。對(duì)照組男21例，女13例；年齡24～65(50.0±12.0)歲；首次發(fā)病年齡(26.1±9.1)歲；入組時(shí)PANSS總分(64.00±18.51)分；入組前奧氮平使用時(shí)間(11.8±3.1)年。2組患者性別、年齡、首次發(fā)病年齡、入組時(shí)PANSS總分、入組前奧氮平使用時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治療方案 2組均給予奧氮平(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052688)10～25 mg/d口服。在此基礎(chǔ)上，研究組采用調(diào)胃承氣湯及二甲雙胍安慰劑(上海信誼天平藥業(yè)有限公司，批號(hào)：67180301)治療，對(duì)照組采用中藥安慰劑及二甲雙胍(上海信誼天平藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020246，批號(hào)：67181107，規(guī)格：0.25 g×60片/瓶)治療。調(diào)胃承氣湯由大黃9 g(去皮，清酒洗)、甘草6 g(炙)、芒硝6 g組成，中藥安慰劑包裝、顏色、形狀、氣味和口味與調(diào)胃承氣湯基本相同，均由上海萬仕誠國藥制品有限公司代煎，每次口服150 mL，每日2次；另中午和晚上各服用二甲雙胍或其安慰劑各1片。2組療程均為8周。

1.5觀察指標(biāo) 記錄2組患者治療前和治療4周、8周末血壓、體重、體質(zhì)指數(shù)、腰圍、臀圍、腰臀比、陽性和陰性癥狀量表(PANSS)評(píng)分、中醫(yī)癥狀評(píng)分、不良反應(yīng)量表(TESS)評(píng)分。 其中PANSS量表由陽性量表7項(xiàng)、陰性量表7項(xiàng)和一般精神病理量表16項(xiàng)組成，評(píng)估精神癥狀嚴(yán)重程度。 中醫(yī)癥狀包括多食易饑、口渴引飲、大便燥結(jié)、大便不通、舌紅苔黃燥、脈實(shí)有力，重度為4分，中度為3分，輕度為2分，無為1分。TESS量表包括癥狀的嚴(yán)重程度、與藥物關(guān)系、采取的措施3部分，本研究僅評(píng)估癥狀的嚴(yán)重程度。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Epidata進(jìn)行所有數(shù)據(jù)錄入，并導(dǎo)出到SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行進(jìn)一步數(shù)據(jù)分析。2組患者治療前一般人口學(xué)資料比較采用卡方檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)；2組治療前后呈正態(tài)分布各觀察指標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行重復(fù)測(cè)量方差分析，組間比較采用t檢驗(yàn)；數(shù)據(jù)呈非正態(tài)分布的TESS量表嚴(yán)重程度評(píng)分進(jìn)行非參數(shù)檢驗(yàn)(Mann-Whitney檢驗(yàn)及Friedman檢驗(yàn))。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后體重及體脂指標(biāo)比較 治療前2組患者體重、體質(zhì)指數(shù)、腰圍、臀圍、腰臀比比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。 治療后腰圍的時(shí)間主效應(yīng)分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，體重、體質(zhì)指數(shù)、臀圍、腰臀比的時(shí)間主效應(yīng)分析差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；研究組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)的體重和腰圍簡單效應(yīng)分析差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，而對(duì)照組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)的體重和腰圍簡單效應(yīng)分析差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 2組精神分裂癥服用奧氮平患者治療前后體重及體脂指標(biāo)比較

2.22組治療前后PANSS評(píng)分比較 治療前2組陽性量表分、陰性量表分、一般精神病理量表分、PANSS總分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后陽性量表分、陰性量表分、一般精神病理量表分、PANSS總分的時(shí)間主效應(yīng)分析差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；2組治療前后陽性量表分、陰性量表分、一般精神病理量表分、PANSS量表總分簡單效應(yīng)分析差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表2 2組精神分裂癥服用奧氮平患者治療前后PANSS量表分比較分)

2.32組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較 治療前2組中醫(yī)癥狀評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后中醫(yī)癥狀評(píng)分組間主效應(yīng)分析和時(shí)間主效應(yīng)分析差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，2組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分簡單效應(yīng)分析差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表3。

表3 2組精神分裂癥服用奧氮平患者治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較分)

2.42組不良反應(yīng)TESS癥狀的嚴(yán)重程度評(píng)分比較治療前2組TESS癥狀的嚴(yán)重程度評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。研究組治療前后TESS癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)照組治療前后TESS癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組精神分裂癥服用奧氮平患者治療不同時(shí)間TESS量表癥狀的嚴(yán)重程度評(píng)分比較[M(P25，P75)，分]

3 討 論

近年來，國內(nèi)外學(xué)者越來越關(guān)注于治療抗精神病藥物引起體重增加的問題。既往對(duì)于奧氮平、氯氮平等藥物引起的體重增加，臨床醫(yī)生傾向于換用另一個(gè)對(duì)體重增加影響較小的藥物(譬如阿立哌唑)，但這可能會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)其他的不良反應(yīng)，也會(huì)有一部分患者因?yàn)榫癜Y狀惡化而停藥，總體停藥率可達(dá)28%[6]。因此，目前臨床醫(yī)生多會(huì)在原來抗精神病藥物治療基礎(chǔ)上嘗試輔助不同藥物干預(yù)。有薈萃分析顯示，服用氯氮平和奧氮平患者聯(lián)合二甲雙胍平均減重幅度分別為3.12 kg和5.02 kg[7-8]。但是二甲雙胍也存在一些患者無法耐受的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、腹脹、消化不良、乏力等。同時(shí)也有案例報(bào)道二甲雙胍可引起精神癥狀的惡化[9]。

目前研究顯示第二代抗精神病藥物通過不同和復(fù)雜的機(jī)制影響體重，包括通過脂肪組織、肝臟和肌肉的直接外周通路，以及通過與神經(jīng)遞質(zhì)受體(如5-羥色胺能、組胺能、多巴胺能、腎上腺素能、大麻素和毒扁豆堿受體)的相互作用等[10-11]。該類藥物可影響患者進(jìn)食行為和機(jī)體代謝[12-13]，導(dǎo)致脾胃功能失調(diào)，胃腸燥熱，出現(xiàn)多食易饑，大便燥結(jié)或便秘不通，膏脂聚積而形成肥胖。張仲景《傷寒論》中的調(diào)胃承氣湯是沿用千年的經(jīng)驗(yàn)方,主陽明病胃腸燥熱，口渴便秘，腹?jié)M拒按，舌苔正黃，脈滑數(shù)。方中大黃苦寒，瀉火通結(jié)為君；芒硝咸寒，軟堅(jiān)潤燥為臣；甘草甘緩和中，益氣養(yǎng)胃，以緩硝、黃之苦泄，使藥力緩緩下行為佐。燥熱得解，胃氣自和，故名調(diào)胃承氣湯。因此本研究采用調(diào)胃承氣湯進(jìn)行治療。

本研究結(jié)果顯示，調(diào)胃承氣湯干預(yù)后患者體重、腰圍均有改善，但二甲雙胍干預(yù)后未見體重及腰圍的變化。既往有Meta分析顯示，二甲雙胍治療8周時(shí)對(duì)抗精神病藥物引起的體重增加并沒有改善作用，在12周之后對(duì)體重才有明顯影響[14]。本研究僅觀察了8周，這可能是沒有發(fā)現(xiàn)二甲雙胍對(duì)于體重有影響的原因。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，中藥中的有效成分可能通過各種機(jī)制降低食欲和體重，如增加瘦素敏感性、調(diào)節(jié)腎上腺素能受體、抑制大麻素受體、胃內(nèi)腫脹效應(yīng)等[15-17]；另外中藥具有調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的作用，能預(yù)防和治療心血管疾病及其相關(guān)的危險(xiǎn)因素，如糖尿病、肥胖癥和高血脂癥[18]。以上這些機(jī)制可能是調(diào)胃承氣湯改善抗精神病藥物引起體重增加的原因。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，調(diào)胃承氣湯干預(yù)后患者精神癥狀穩(wěn)定并有好轉(zhuǎn)，與胃熱亢盛相關(guān)的中醫(yī)癥狀也有明顯改善，且TESS量表癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分下降較二甲雙胍干預(yù)更為明顯。提示調(diào)胃承氣湯干預(yù)可減輕不良反應(yīng)癥狀嚴(yán)重程度。

綜上所述，在8周的研究隨訪中顯示調(diào)胃承氣湯能有效改善奧氮平引起的體重和腰圍增加，整體效果優(yōu)于二甲雙胍，對(duì)精神癥狀沒有惡化作用，且不良反應(yīng)程度更輕。但是本研究隨訪時(shí)間較短，只是初步探討，在精神醫(yī)學(xué)中運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合治療還有待進(jìn)一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。