鼻療法治療偏頭痛臨床療效的Meta分析*

李 薇 唐 璐 王莉茹 劉嬌嬌 崔方圓

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700）

偏頭痛多反復(fù)發(fā)作，可嚴(yán)重影響患者的日常生活，全球總體患病率為14.4%，其中女性為18.9%，男性為9.8%［1］。目前偏頭痛尚不能根治，西醫(yī)急性期多使用非甾體抗炎藥、曲坦類藥物等，可快速鎮(zhèn)痛，但具有成癮性［2］。預(yù)防性治療常用鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑等，長(zhǎng)期用藥可能導(dǎo)致抑郁、椎體外系統(tǒng)癥狀。中醫(yī)治療以湯藥為主，療效顯著，但是起效時(shí)間長(zhǎng)、不易攜帶，患者依從性差［3］。鼻內(nèi)給藥操作簡(jiǎn)便，已用于多種腦部疾病的治療，如偏頭痛、阿爾茲海默病、抑郁癥等［4］。國(guó)際頭痛學(xué)會(huì)建議使用鼻內(nèi)制劑治療偏頭痛急性發(fā)作［5］。鼻療法是一種傳統(tǒng)中醫(yī)外治法［6］，多使用塞、滴、搐、嗅等法使中藥經(jīng)鼻腔吸收以治療疾病［7］。本研究基于偏頭痛周期性發(fā)作的特點(diǎn)，從即時(shí)效應(yīng)和短期療效兩方面評(píng)價(jià)鼻療法的有效性，即時(shí)效應(yīng)觀察鼻療法治療頭痛急性發(fā)作的療效，短期療效觀察連續(xù)用藥至少1個(gè)療程后癥狀改善情況，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論是否使用盲法，語種限中英文；研究對(duì)象明確診斷為偏頭痛，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)際頭痛疾患分類（ICHD-Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ）［8-10］，年齡≥18歲，性別、病例來源及疾病嚴(yán)重程度不限；干預(yù)措施為試驗(yàn)組為鼻療法或鼻療法聯(lián)合口服藥物治療；對(duì)照組為口服藥物治療，藥物種類不限；主要結(jié)局指標(biāo)為臨床有效率，次要結(jié)局指標(biāo)為疼痛程度和不良反應(yīng)發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；干預(yù)措施包括針灸（麥粒灸、頭針和耳針等）、按摩、耳穴壓豆等療法。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 Pubmed、The Cochrane Libarary、Embase、Web of science、中國(guó)知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2020年6月。中文檢索詞：中藥、偏頭痛、血管神經(jīng)性頭痛、鼻腔給藥、塞鼻、搐鼻、滴鼻等。英文檢索詞：migraine、intranasal administration等；以PubMed為例，檢索式如下。#1"Migraine Disoeders"OR"Migraine"OR"Migraine Headache"OR"Acute Confusional Migraine"OR "Status Migrainosus"OR"Hemicrania Migraine"；#2"Administration，Intranasal"OR"Intranasal Drug Administration"OR"Administration，Intranasal Drug"OR"Nasal Administration"；#3"Medicine，Chinese Traditional"OR"Traditional Chinese Medicine"；#4"randomized controlled trial"；#5#1 AND#2 AND#3 AND#4。

1.3 資料提取

2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并核對(duì)。如有分歧，與第三方協(xié)商解決。使用Excel建立資料表，主要提取內(nèi)容為題目、第一作者、方法學(xué)特征、基線情況、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具［11］評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量，包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、有無盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇偏倚和其他偏倚等；使用Jadad評(píng)分工具評(píng)分，1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量［12］。

1.5 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

應(yīng)用GRADE系統(tǒng)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括高、中、低、極低4級(jí)。最初等級(jí)質(zhì)量為高，如存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不一致性、發(fā)表偏倚等則需要降級(jí)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan5.3軟件分析，二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為效應(yīng)尺度指標(biāo)；連續(xù)型變量的測(cè)量單位相同時(shí)，采用加權(quán)均方差（WMD）作為效應(yīng)尺度指標(biāo)，否則采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差（SMD），區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間（CI）。采用χ2檢驗(yàn)研究結(jié)果間的異質(zhì)性（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1），結(jié)合I2定量判定異質(zhì)性大小。如無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；若存在異質(zhì)性，則進(jìn)行亞組分析或敏感性分析，若仍無法消除異質(zhì)性，謹(jǐn)慎采用隨機(jī)效應(yīng)模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

初步檢索到208篇文獻(xiàn)，通過去除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀摘要及全文最終納入12篇文獻(xiàn)。篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

見表1。納入12篇RCT，共1 187例患者，試驗(yàn)組617例，對(duì)照組570例，其中6項(xiàng)研究［13-18］觀察鼻療法的即時(shí)效應(yīng)，6項(xiàng)［19-24］觀察短期療效。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

隨機(jī)化方法：3篇［13-14，19］采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，1篇［22］依據(jù)治療措施分組，其余文獻(xiàn)提及隨機(jī)。分配隱藏：2篇［14，19］采用順序編號(hào)分配隱藏，其余文獻(xiàn)未提及。盲法：2篇［13，19］研究采用評(píng)價(jià)者盲法，1篇文獻(xiàn)［17］僅提及單盲，其余文獻(xiàn)未提及。隨訪：4篇文獻(xiàn)［14，19-20，22］提及隨訪。結(jié)果完整性：3篇文獻(xiàn)［14，18-19］報(bào)告病例脫落情況；所有納入文獻(xiàn)均未提及其他偏倚。Jaded 評(píng)分：2 篇文獻(xiàn)［14，19］為高質(zhì)量，其余為低質(zhì)量。偏倚風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果評(píng)價(jià)見表2、圖2～圖3。

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖

圖3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖

2.4 鼻療法治療偏頭痛臨床療效的Meta分析

2.4.1 急性期即刻止痛效應(yīng) 1）有效率。6項(xiàng)［13-18］研究報(bào)告了急性期有效率，干預(yù)措施為鼻療法對(duì)比口服藥物，研究間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.40，I2=2%），鼻療法即時(shí)效應(yīng)優(yōu)于口服藥物（RR=1.22，95%CI［1.12，1.33］，P＜0.001），見圖4。2）疼痛程度。偏頭痛急性期療效評(píng)價(jià)指標(biāo)為治療后2 h疼痛程度［25］：1項(xiàng)研究［17］使用頭痛指數(shù)［26］描述患者用藥后2 h疼痛程度，鼻療法優(yōu)于口服藥物（WMD=-2.19，95%CI［-3.17，-1.21］，P=0.01）；1項(xiàng)研究［14］使用VAS評(píng)分描述用藥后2 h疼痛程度，鼻療法與口服藥物無差異（WMD=-0.17，95%CI［-1.45，1.11］，P=0.79），但是鼻療法治療30 min后療效優(yōu)于口服藥物（WMD=-0.62，95%CI［-1.18，-0.06］，P=0.03）。

圖4 鼻療法vs口服藥物治療偏頭痛即時(shí)效應(yīng)比較的Meta分析森林圖

2.4.2 短期療效 1）有效率。6項(xiàng)［19-24］研究觀察鼻療法治療偏頭痛的短期療效，各研究間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.55，I2=0），治療組優(yōu)于對(duì)照組（RR=1.12，95%CI［1.06，1.19］，P＜0.001）。進(jìn)行亞組分析，3項(xiàng)研究［19，22，24］干預(yù)措施為鼻療法對(duì)比口服藥物（RR=1.09，95%CI［1.00，1.19］，P=0.04）；3 項(xiàng)研究［20-21，23］干預(yù)措施為鼻療法聯(lián)合口服藥物對(duì)比口服藥物（RR=1.16，95%CI［1.07，1.25］，P＜0.001），提示鼻療法單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合口服藥物療效均優(yōu)于口服藥物，見圖5。2）疼痛程度。3 項(xiàng)研究［19，22，24］報(bào)告了治療后頭痛程度，干預(yù)措施為鼻療法對(duì)比口服藥物，對(duì)照組157例，試驗(yàn)組156例，研究間異質(zhì)性較大（P＜0.001，I2=98%），進(jìn)行敏感性分析，從森林圖（圖6）可見，付文洋研究［19］的可信區(qū)間與其他研究差異較大，剔除該項(xiàng)研究后采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，鼻療法優(yōu)于口服藥物（WMD=-2.21，95%CI［-3.94，-0.47］，P=0.01），見圖 7。該研究異質(zhì)性較大的原因可能是：（1）鼻療法不同：付文洋研究中試驗(yàn)組使用嗅鼻法，其余兩組均為噴鼻法，藥物與鼻黏膜的接觸面積影響藥物吸收；（2）對(duì)照組用藥不同，付文洋研究中對(duì)照組口服中成藥，其余2項(xiàng)研究對(duì)照組均口服西藥；（3）干預(yù)時(shí)長(zhǎng)不同，付文洋研究干預(yù)56 d，其余2項(xiàng)研究干預(yù)時(shí)長(zhǎng)為30 d。

圖5 鼻療法vs口服藥物治療偏頭痛短期療效的Meta分析森林圖

圖6 鼻療法vs口服藥物治療偏頭痛VAS評(píng)分比較的Meta分析森林圖

圖7 鼻療法vs口服藥物治療偏頭痛VAS評(píng)分比較的Meta分析森林圖（剔除后）

2.4.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 有4項(xiàng)研究［14，18-19，22］報(bào)告了不良反應(yīng)，各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.54，I2=0%），鼻療法不良反應(yīng)發(fā)生率低于口服藥物（RR=0.27，95%CI［0.10，0.73］，P=0.01），見圖8。

圖8 鼻療法vs口服藥物治療偏頭痛不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.5 發(fā)表偏倚分析

以各研究有效率的RR值為橫軸，研究的樣本量為縱軸做漏斗圖，研究大致均勻分布于垂直線兩側(cè)，呈倒置漏斗狀，見圖9。納入研究的發(fā)表偏倚基本得到控制，研究結(jié)論基本可靠。

圖9 鼻療法vs口服給藥治療偏頭痛有效率的漏斗圖

2.6 結(jié)局指標(biāo)的GRADE評(píng)價(jià)

采用GRADEpro3.6.1軟件對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行質(zhì)量等級(jí)評(píng)價(jià)，結(jié)局指標(biāo)證據(jù)等級(jí)見表3。

表3 鼻療法治療偏頭痛有效性及安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)局指標(biāo)GRADE證據(jù)等級(jí)

3 討 論

鼻療法治療疾病歷史悠久，《傷寒雜病論》記載運(yùn)用鼻療法治療頭痛，此后醫(yī)家對(duì)鼻腦關(guān)系多有論述，如《景岳全書》“正以氣通于鼻，鼻通于腦”，除直接相通外，手足陽明經(jīng)、手太陽經(jīng)等皆循行于鼻竅，將鼻與頭面部及五臟六腑相聯(lián)系。現(xiàn)代解剖學(xué)研究顯示藥物經(jīng)鼻入腦主要通過嗅覺通路、三叉神經(jīng)通路［27］。鼻療法可通過調(diào)節(jié)血管舒縮，調(diào)控痛覺通路，減少氧化應(yīng)激等改善偏頭痛癥狀［28-29］。

本研究共納入12項(xiàng)研究，結(jié)果顯示鼻療法能有效減輕疼痛程度，可作為偏頭痛急性期即刻止痛及預(yù)防性治療的有效手段。一項(xiàng)偏頭痛急性期研究［14］報(bào)道鼻療法治療30 min后VAS評(píng)分改善程度優(yōu)于口服藥物，2 h后VAS評(píng)分與口服給藥無差異，鼻療法治療偏頭痛急性發(fā)作可能存在藥效持續(xù)時(shí)間短的不足。安全性方面，2項(xiàng)研究［13，17］報(bào)道鼻療法不良反應(yīng)為鼻塞、鼻腔刺激感，4 項(xiàng)研究［13，17-18，21］報(bào)道口服藥物的不良反應(yīng)，包括上腹不適、手腳麻木、肌痛等，鼻療法不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于口服給藥。鼻療法可避免首過效應(yīng)，用藥劑量小，應(yīng)重視鼻療法在偏頭痛中的臨床應(yīng)用。

本研究尚存在以下局限性：1）納入研究存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)：部分研究未描述隨機(jī)化方法、分配隱藏及盲法，可信度低；2）陽性結(jié)果更容易發(fā)表，可能存在結(jié)果偏差；3）納入研究鼻療法、鼻療藥物、口服藥物及療程不同，導(dǎo)致療效差異；4）納入研究數(shù)量少，影響結(jié)果可靠性。采用GRADE系統(tǒng)評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量，結(jié)果顯示除臨床有效率證據(jù)質(zhì)量為低外，其余結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量均為極低。鼻療法的有效性及安全性仍需大樣本、多中心、高質(zhì)量的研究進(jìn)行驗(yàn)證，不同的鼻腔給藥方式對(duì)藥物吸收的影響及用藥劑量差異也需要更深入的研究。