疏風(fēng)解毒膠囊聯(lián)合磷酸奧司他韋治療乙型流行性感冒的臨床療效

高宏昌 曹 鋒 何子凡 曾海珠 劉盼盼 趙 蕾

（上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院，上海 200135）

流行性感冒簡(jiǎn)稱(chēng)為流感，是常見(jiàn)的呼吸道急性傳染性疾病之一，嚴(yán)重威脅人類(lèi)公共健康［1］，具有傳染性強(qiáng)和傳播速度快等特點(diǎn)，其發(fā)病原因是流感病毒感染。流感病毒屬于正黏病毒科，流感病毒屬，為分節(jié)段的單股負(fù)鏈RNA的包膜病毒［2］。根據(jù)流感病毒核蛋白（NP）和基質(zhì)蛋白1（M1）不同的抗原性，流感病毒分為4型，A（甲）、B（乙）、C（丙）型［3-4］，以及2011年從豬體內(nèi)分離到的與C型基因組具有50%相似性的D（?。┬停?］。乙型流感病毒只有2種型別，毒株變異速率比甲型流感低，常見(jiàn)散發(fā)病例，易造成局部暴發(fā)，低年齡組人群易被侵襲。

相較于甲型流感大流行造成的嚴(yán)重疾病負(fù)擔(dān)，乙型流感的危害曾經(jīng)被認(rèn)為較小，故對(duì)其研究和重視不足［6］。近年來(lái)，乙型流感病毒有擴(kuò)散蔓延的趨勢(shì)，甚至在某些流行季節(jié)成為優(yōu)勢(shì)毒株，超過(guò)甲型流感病毒。不斷有世界不同地區(qū)報(bào)告乙型流感聚集性疫情［7-8］。2017年12月至2018年1月，美國(guó)乙型流感病毒發(fā)病率呈上升趨勢(shì)［9-10］。中國(guó)疾病預(yù)防控制中心（CDC）監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，近年來(lái)我國(guó)乙型流感疫情明顯高發(fā)，局部地區(qū)出現(xiàn)暴發(fā)流行［11］。乙型流感的發(fā)病持續(xù)上升趨勢(shì)超過(guò)了往年的同期水平，主要原因?yàn)橐倚土鞲休^甲型流感發(fā)病率低，群體免疫力低下，在某些環(huán)境下可以引起大范圍人群感染［12-13］。對(duì)乙型流感的進(jìn)一步研究勢(shì)在必行。磷酸奧司他韋對(duì)流感病毒有較好療效［14］，疏風(fēng)解毒膠囊具有較好的抗病毒和清熱解毒作用，兩者對(duì)乙型流感的治療有效性，國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)研究。本研究對(duì)于二者分別及聯(lián)合治療乙型流感的有效性及安全性進(jìn)行了臨床觀(guān)察?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《流行性感冒診療方案（2019版修訂版）》中流感的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合流感的診斷標(biāo)準(zhǔn)；有發(fā)熱，并伴有不同程度咳嗽、咯痰、鼻塞、流涕、咽痛；病程在48 h以?xún)?nèi)，急性起病，出現(xiàn)流感樣臨床表現(xiàn)，同時(shí)咽拭子乙型流感病毒核酸RT-PCR檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性；年齡≥18歲；均經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，且患者或家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：重癥流感者；同時(shí)伴其他急性呼吸系統(tǒng)感染（肺炎、急性咽喉炎等）或泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等疾病感染致發(fā)熱者；入組前已使用其他藥物治療者，如解熱鎮(zhèn)痛、抗病毒、抗生素等藥物；具有嚴(yán)重的原發(fā)性心血管病變、肺臟疾病、肝臟病變、腎臟病變、血液學(xué)病變或影響其生存的嚴(yán)重疾病者；近1個(gè)月參加過(guò)或正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)者；過(guò)敏體質(zhì)、妊娠及哺乳期婦女；有精神疾患不能配合治療者；對(duì)本次所用藥物過(guò)敏者及非自愿加入試驗(yàn)者。

1.2 臨床資料 選取2019年2月至2020年2月在本院門(mén)診就診的192例乙型流感患者為研究對(duì)象，其中男性90例，女性102例，年齡為60～92歲，平均年齡（33.03±10.38）歲。采用隨機(jī)數(shù)字表法分對(duì)照組、觀(guān)察1組、觀(guān)察2組各64例?；颊呔邪l(fā)熱癥狀，并伴有不同程度咽痛、鼻塞、流涕、咳嗽、咳痰；排除合并肺炎的乙型流感患者。各組臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 各組臨床資料比較（±s）

表1 各組臨床資料比較（±s）

組別n 年齡（歲，images/BZ_23_277_2820_299_2879.png±s）體溫（℃，images/BZ_23_277_2820_299_2879.png±s）白細(xì)胞（×109/L，images/BZ_23_277_2820_299_2879.png±s）淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（images/BZ_23_277_2820_299_2879.png±s）血小板計(jì)數(shù)（images/BZ_23_277_2820_299_2879.png±s）觀(guān)察1組觀(guān)察2組對(duì)照組64 64 64 35.11±11.03 30.99±10.69 32.98±9.08性別（男/女，n）28/36 36/28 26/38 38.78±0.71 38.78±0.69 38.78±0.70 5.60±1.56 6.32±1.96 5.79±1.81 0.99±0.37 1.14±0.65 1.17±0.56 180.77±39.42 189.63±47.01 189.83±41.15

1.3 治療方法 對(duì)照組給予磷酸奧司他韋（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140121）口服，每次1粒，每日2次。觀(guān)察1組給予疏風(fēng)解毒膠囊（安徽濟(jì)人藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20090047）口服，每次4粒，每日3次。觀(guān)察2組給予以上兩種藥物聯(lián)用，用法用量相同。各組患者均注意多喝水，注意休息。

1.4 觀(guān)察指標(biāo) 比較各組患者治療效果、癥狀（發(fā)熱、頭痛、全身酸痛、咳嗽、流涕）持續(xù)時(shí)間、不良反應(yīng)（惡心、輕微腹瀉、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀）發(fā)生率。由于患者對(duì)自身癥狀的描述具有較大主觀(guān)性，因此采用癥候積分法進(jìn)行綜合量化評(píng)定。各組患者體溫、咽痛、咳嗽等癥狀嚴(yán)重程度以證候積分為準(zhǔn)［15-16］。療效指數(shù)（%）=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)［14］擬定。治愈：體溫正常，臨床癥狀完全消失，療效指數(shù)≥95%。有效：體溫正常，臨床癥狀顯著改善，療效指數(shù)≥70%，＜95%。好轉(zhuǎn)：體溫較前降低，臨床癥狀部分改善，療效指數(shù)≥30%，＜70%。無(wú)效：臨床癥狀無(wú)任何改變，甚至加重，療效指數(shù)＜30%。總有效率=（治愈+有效+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，治療前后療效采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組臨床療效比較 見(jiàn)表2。觀(guān)察1組總有效率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀(guān)察2組患者總有效率優(yōu)于對(duì)照組，且優(yōu)于觀(guān)察1組（P＜0.05）。

表2 各組臨床療效比較（n）

2.2 各組癥狀持續(xù)時(shí)間比較 見(jiàn)表3。觀(guān)察1組、觀(guān)察2組病程均短于對(duì)照組（P＜0.05）。觀(guān)察1組患者咳嗽、頭痛、全身酸痛、咽痛、流涕等癥狀持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組（P＜0.05）。觀(guān)察2組患者咳嗽、發(fā)熱、頭痛、全身酸痛、咽痛、流涕持續(xù)時(shí)間均短于對(duì)照組（P＜0.05）。觀(guān)察2組患者咳嗽、發(fā)熱、流涕持續(xù)時(shí)間短于觀(guān)察1組（P＜0.05）。

表3 各組癥狀持續(xù)時(shí)間比較（d，±s）

表3 各組癥狀持續(xù)時(shí)間比較（d，±s）

組別觀(guān)察1組觀(guān)察2組對(duì)照組n 64 64 64病程4.77±1.31*4.44±1.21*5.42±1.40咳嗽2.59±1.14*2.16±0.93*△3.83±1.02發(fā)熱2.11±0.80 1.81±0.64*△2.23±0.94頭痛2.17±1.02*1.86±0.64*2.63±1.19全身酸痛2.39±1.08*2.22±0.96*2.97±1.25咽痛2.14±0.92*2.06±0.91*2.80±1.31流涕2.63±0.99*2.20±0.98*△3.16±1.45

2.3 各組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 見(jiàn)表4。各組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較（n）

3 討論

據(jù)WHO估計(jì)，在全球范圍內(nèi)，每年約有10億人感染流感病毒，流感病情從輕度到重度甚至死亡，嚴(yán)重程度不等，流感流行每年造成約300～500萬(wàn)嚴(yán)重病例。住院和死亡主要發(fā)生在高危人群中，全球約29～65萬(wàn)例與呼吸道疾病相關(guān)的死亡［7］。雖然乙型流感患者的住院率和死亡率低于甲型流感，但乙型流感病毒每年在全世界引起流行，約占全球流感疾病負(fù)擔(dān)的1/3［17］。

乙型流感患者早期主要表現(xiàn)為肌肉酸痛、咳嗽、發(fā)熱、頭痛等。臨床多給予對(duì)癥支持治療，如抗病毒、抗炎等。奧司他韋作為一種流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑，具有較強(qiáng)選擇性，可對(duì)病毒釋放產(chǎn)生抑制，從而降低其傳播率。磷酸奧司他韋治療甲型H1N1流感的抗病毒效果確切，而對(duì)乙型流感治療療效研究較少。臨床研究表明，發(fā)病48 h內(nèi)服用磷酸奧司他韋可縮短病程、減輕癥狀，還能顯著降低流感并發(fā)癥的發(fā)生率和抗菌藥物使用率［18］。而中藥通過(guò)調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞內(nèi)的生理生化反應(yīng)和（或）免疫反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)對(duì)流感病毒增殖的間接抑制；中藥與流感病毒的重要蛋白和（或）參與復(fù)制的宿主因子作用，直接影響病毒的復(fù)制周期，抑制其增殖，發(fā)揮抗流感病毒作用。有藥理學(xué)研究表明疏風(fēng)解毒膠囊具有良好的抗病毒、退熱、抗菌、抗炎及調(diào)節(jié)免疫的作用［19］。單味藥經(jīng)過(guò)配伍或組成復(fù)方后，抗病毒范圍可能互補(bǔ)、擴(kuò)大甚至協(xié)同［20］。

疏風(fēng)解毒膠囊屬于中藥復(fù)方制劑，其由虎杖、板藍(lán)根、連翹、柴胡、敗醬草、馬鞭草、蘆根、甘草8味藥物組成，具有疏散風(fēng)寒、清熱解毒、涼血清咽之功，其方中虎杖微苦性寒，入肝、膽、肺經(jīng)，具有清熱解毒、散瘀止痛、止咳化痰、利濕退黃諸多功效，為君藥。板藍(lán)根、連翹共為臣藥，其中板藍(lán)根味苦性寒，功能清熱解毒，涼血利咽?，F(xiàn)代藥理研究表明板藍(lán)根總生物堿具有抗病毒活性［21］。連翹性涼，功能清熱解毒，散結(jié)消腫，疏散風(fēng)熱，為瘡家要藥，其含有的連翹苷是中藥中的一種經(jīng)典的抗流感藥物。有研究表明其可通過(guò)調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體抗病毒信號(hào)蛋白（MAVS）介導(dǎo)的抗病毒信號(hào)通路，以及通過(guò)下調(diào)NF-κB通路抑制炎癥反應(yīng)，降低宿主細(xì)胞對(duì)流感病毒的易感性［22］。實(shí)驗(yàn)研究揭示，連翹提取物具有很強(qiáng)的直接抑制流感病毒活力的作用，并對(duì)流感病毒肺炎小鼠有較好的治療作用［23］。柴胡、敗醬草、馬鞭草、蘆根4藥共為佐藥。柴胡性味苦涼，具有疏散風(fēng)熱、疏肝利膽、和解少陽(yáng)之功。有實(shí)驗(yàn)表明柴胡提取物在低劑量時(shí)可通過(guò)顯著性下調(diào)趨化因子調(diào)節(jié)激活正常T-細(xì)胞表達(dá)分泌因子（RANTES）的分泌，從而抑制流感病毒感染導(dǎo)致的細(xì)胞病變［24］。敗醬草味辛苦，清熱解毒、善除癰腫及結(jié)熱。馬鞭草性味涼苦，功能清熱解毒，活血散瘀。蘆根味甘寒，能清降肺胃、生津止渴。甘草養(yǎng)胃氣以助行藥，并善調(diào)和諸藥，為使藥。以上諸藥合用，共奏疏散風(fēng)寒、清熱解毒、涼血清咽的作用。

然而，在臨床實(shí)踐中，時(shí)有患者發(fā)病后未能及時(shí)就診，48 h后諸癥未解而入院診療，此部分患者未納入本次研究之中，故而無(wú)法明確此類(lèi)患者使用疏風(fēng)解毒膠囊治療的詳細(xì)情況，因此，下一步本團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)此類(lèi)患者的臨床研究。

綜上所述，根據(jù)本團(tuán)隊(duì)的研究，早期采用疏風(fēng)解毒膠囊治療乙型流感患者，能快速緩解流感癥狀，其效果不亞于單獨(dú)口服奧司他韋膠囊組，而奧司他韋膠囊聯(lián)合疏風(fēng)解毒膠囊使用者效果更優(yōu)，癥狀緩解時(shí)間更短，安全性高，不良反應(yīng)少。