中晚期胰腺癌藥物治療研究進(jìn)展

黃俊翔，辛培源，楊振宇，周楚昕，路建國，包國強(qiáng)

（1.空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院 普外科，陜西 西安 710032；2.中國人民解放軍94647部隊(duì)醫(yī)院 普外科，福建福州 350026）

胰腺癌惡性程度高，近年來新發(fā)病例在世界范圍內(nèi)明顯增多，其病死率位居惡性腫瘤第三位[1]。由于起病隱匿、進(jìn)展迅速、病程極短，胰腺癌的5年總生存率在所有癌癥生存率中是最低的[2]，且預(yù)后非常差。胰腺癌高病死率主要是由于早期缺乏特異性癥狀，且暫無有效的篩查方案，大多數(shù)患者確診時(shí)已達(dá)中晚期，喪失手術(shù)指征，手術(shù)治療效果非常有限。因此，進(jìn)行規(guī)范、合理、科學(xué)的藥物治療，對延長中晚期胰腺癌患者生存期，改善生活質(zhì)量，達(dá)到預(yù)期治療效果有著重大意義。近年來，隨著傳統(tǒng)的化學(xué)治療、新型分子靶向藥物治療、免疫治療以及現(xiàn)代中藥治療的應(yīng)用進(jìn)展，為胰腺癌的治療帶來了新的曙光，然而不同藥物和方案優(yōu)勢各不相同，對患者生存獲益以及預(yù)后的影響仍需進(jìn)一步觀察研究。本文就中晚期胰腺癌藥物治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 中晚期胰腺癌化學(xué)藥物治療

1.1 吉西他濱（gemcitabine，GEM）和以GEM為主的化療方案

GEM 是一種新型胞嘧啶核苷酸衍生物，在晚期胰腺癌的化療方案中扮演著重要的角色，目前是晚期胰腺癌的一線化療藥物[3]。多項(xiàng)基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)表明，GEM 可以改善晚期胰腺癌患者的生存獲益情況以及相關(guān)臨床癥狀[4]。近年來，國內(nèi)外對于吉西他濱聯(lián)合其他化療藥物[如順鉑（cisplatin，PDD）、奧沙利鉑（oxaliplatin，OXA）、卡培他濱（capecitabine，Cap）]能否提升胰腺癌患者的預(yù)后，改善患者的臨床癥狀進(jìn)行了大量的臨床研究。大部分研究表明，聯(lián)合化療方案在總生存期（OS）較GEM單藥無明顯延長[5]。Jin等[6]一項(xiàng)Meta分析指出，以GEM為主的聯(lián)合方案對患者生存獲益相比GEM單藥改善較輕微，但同時(shí)也存在經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加和不良反應(yīng)增多的問題。這一結(jié)果提示聯(lián)合方案可能只利于符合某些條件的特定人群。此后，有研究證實(shí)，體能狀態(tài)評分（PS）較好的患者群體采用以GEM為主的聯(lián)合化療可有一定獲益，而對于PS較差患者的療效則不盡人意[7]。

1.2 替吉奧（S-1）

S-1 是一種口服5-氟尿嘧啶（5-FU）前體藥物，具有抗腫瘤活性。在臨床上已經(jīng)長期用于治療晚期胃癌，并在膽道癌[8]、非小細(xì)胞肺癌[9]的臨床上應(yīng)用，均被證明是安全有效的抗癌藥物。目前S-1是治療胰腺癌的重要關(guān)鍵藥物之一，其與GEM均可作為晚期不可切除的體能較差的胰腺癌患者的一線治療方案。為了比較S-1和GEM作為輔助化療方案對胰腺癌OS的影響，2013年Ueno等[10]在日本和我國臺(tái)灣地區(qū)對胰腺癌患者群體開展隨機(jī)對照III期臨床試驗(yàn)，2016年Uesaka等[11]在日本33家醫(yī)院開展了隨機(jī)、多中心III期臨床試驗(yàn)，兩個(gè)試驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)S-1單藥療效不劣于GEM單藥。與此同時(shí)，以上兩個(gè)研究發(fā)現(xiàn)在不良反應(yīng)方面，GEM組常出現(xiàn)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少，而S-1組更常發(fā)生口腔炎和腹瀉。隨后，另一項(xiàng)Meta分析證實(shí)，二者治療效果相當(dāng)，在臨床應(yīng)用時(shí)，S-1具有引起骨髓抑制等不良反應(yīng)比例少、口服給藥方便等優(yōu)勢[12]，但治療時(shí)也更易引起惡心、嘔吐等消化道癥狀。

1.3 白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nab-P）

nab-P是新型紫杉醇白蛋白結(jié)合的納米制劑，具有縮短滴注時(shí)間，促進(jìn)腫瘤間質(zhì)中的藥物濃度增加，抑制腫瘤作用增強(qiáng)等優(yōu)勢。在一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、開放III期臨床試驗(yàn)（MPACT研究）中[13]，根據(jù)患者不同的體能狀況、肝轉(zhuǎn)移、地域等因素進(jìn)行分層亞組分析，結(jié)果顯示與GEM單藥相比，nab-P+GEM的中位總生存期（mOS）以及1年和2年生存率顯著提高，提升了轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌患者的生存率。但不良反應(yīng)如疲乏、脫發(fā)、惡心、中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞降低和周圍神經(jīng)病變在聯(lián)合組也更常見。與此同時(shí)，為了驗(yàn)證在中國人群中nab-P+GEM的安全性和有效性，開展了II期臨床橋接試驗(yàn)，研究表明，對于中國轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，nab-P+GEM同樣有效和耐受[14]。在另一項(xiàng)nab-P+S-1的II期臨床試驗(yàn)中，同樣證明了nab-P+S-1 作為進(jìn)展期胰腺癌的一線治療方案，具有令人鼓舞的客觀緩解率、總生存期和可管理的毒性[15]。除此之外，通過胰腺癌臨床前模型，Awasthi等[16]發(fā)現(xiàn)，PI3K和MAPK通路的雙重抑制增強(qiáng)了nab-P+GEM化療反應(yīng)，抑制了腫瘤細(xì)胞生長。這一結(jié)果揭示，通過雙靶向PI3K和MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可以提高胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)化療反應(yīng)，這可能有助于胰腺癌治療的改進(jìn)。

1.4 FOLFIRINOX化療方案

FOLFIRINOX方案包含OXA、伊立替康、5-FU、亞葉酸鈣四種化療藥物。2011 年，國外報(bào)道了一項(xiàng)納入324例轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的III期臨床研究[17]，將患者隨機(jī)分為FOLFIRINOX組與GEM組治療，F(xiàn)OLFIRINOX組的mOS比GEM組延長約4個(gè)月。但FOLFIRINOX組不良反應(yīng)發(fā)生率更高，提示其適用于PS較好的胰腺癌患者。另一項(xiàng)FOLFIRINOX治療局部晚期胰腺癌的系統(tǒng)回顧和Meta分析中納入了11項(xiàng)研究共315例晚期胰腺癌患者，結(jié)果顯示FOLFIRINOX組總體mOS為24.2個(gè)月，比GEM組報(bào)告的時(shí)間長（6～13個(gè)月）[18]。FOLFIRINOX方案生存獲益雖明顯優(yōu)于GEM單藥治療，但其嚴(yán)重不良反應(yīng)事件的增加，可能影響最終療效。為使胰腺癌患者獲得最佳收益比，一些學(xué)者改良FOLFIRINOX方案（mFOLFIRINOX），通常是減少伊立替康或5-FU的劑量[19]。但由于東西方人種的雙氫嘧啶脫氫酶（DPD）存在差異[20]以及OXA神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率不同[21]，需進(jìn)一步研究適合國人的改良FOLFIRINOX方案劑量。2018年農(nóng)天文等[22]采用mFOLFIRINOX方案，調(diào)整OXA和伊立替康的劑量，亞葉酸鈣及5-FU維持原標(biāo)準(zhǔn)方案劑量；并在一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌中有較好的療效，患者不良反應(yīng)輕、耐受性好。但由于樣本量小，需要進(jìn)一步評估其療效和安全性。同時(shí)，Wang等[23]研究了的65例應(yīng)用改良FOLFIRINOX方案化療的中國轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，結(jié)果顯示改良組在不降低療效的同時(shí)毒副反應(yīng)也顯著降低。鑒于以上研究，筆者認(rèn)為，對中國胰腺癌患者，改良FOLFIRINOX方案有進(jìn)一步研究和應(yīng)用的潛在價(jià)值。

1.5 含鉑類藥物的方案

鉑類藥物通過作用于細(xì)胞周期引起癌細(xì)胞壞死或凋亡，隨著鉑類藥物的不斷研發(fā)及應(yīng)用，其在胃腸道腫瘤臨床治療上已經(jīng)取得較好的效果，但對于胰腺癌療效不佳。有文獻(xiàn)報(bào)道指出，GEM+PDD與GEM單藥治療晚期胰腺癌相比，聯(lián)合組不能促進(jìn)患者臨床療效和預(yù)后的改善，且毒副反應(yīng)（中性粒細(xì)胞、血小板減少等）增多，因此不建議GEM聯(lián)合PDD作為臨床一線用藥[24]。究其原因，可能與組織藥物攝取不足有關(guān)。此外，臨床研究表明，對于存在 BRCA1/2胚系突變的患者，經(jīng)過16周及以上含鉑類方案的一線化療，如仍維持病情穩(wěn)定，使用奧拉帕尼維持治療可顯著延長無進(jìn)展生存期（7.4個(gè)月vs3.8個(gè)月，P=0.004）[25]。

另外，有研究發(fā)現(xiàn)，由于胰腺癌特殊的組織學(xué)關(guān)系，癌細(xì)胞被纖維基質(zhì)包裹，全身性化療存在局部藥物濃度不高，且伴隨著較高的醫(yī)療費(fèi)用和生活品質(zhì)下降等問題，治療效果有限[26]。因此，經(jīng)動(dòng)脈灌注化療來提高胰腺癌區(qū)域藥物濃度使藥物在瘤體內(nèi)分布均勻進(jìn)行治療可能會(huì)提高反應(yīng)。Aigner等[27]發(fā)表的一項(xiàng)454例晚期胰腺癌的回顧性研究中顯示，胰腺癌對區(qū)域化療的反應(yīng)性依賴于藥物暴露。另一項(xiàng)國家癌癥中心納入115例患者的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈灌注治療對于不適用全身化療或全身化療無效的胰腺癌患者是安全可行，有臨床應(yīng)用價(jià)值的[28]。綜上，筆者認(rèn)為，之前全身性化療的方式并非最佳治療選擇，提升局部藥物濃度治療進(jìn)行精準(zhǔn)打擊，采用經(jīng)動(dòng)脈灌注化療的新方式，可以在確保療效同時(shí)最大化降低了化療帶來的副作用，這為既往不能耐受全身化療或全身化療無效的胰腺癌患者治療提供了新的契機(jī)。

2 中晚期胰腺癌靶向藥物治療

隨著分子生物學(xué)迅猛發(fā)展，已研制出不少單克隆抗體或靶向療法分子藥物，應(yīng)用于多種癌癥的治療中且發(fā)揮著較為顯著的作用。例如，治療結(jié)直腸癌的抗VEGF單抗（貝伐珠單抗）和抗EGFR單抗（西妥昔單抗）[29]、HER-2陽性乳腺癌的曲托珠單抗[30]等。然而，在胰腺癌的靶向治療上，國內(nèi)外學(xué)者研究了許多單用靶向藥物或聯(lián)合化療等方案[31]，遺憾的是大多數(shù)靶向藥物對患者生存率的影響無顯著差異。在一系列的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)療效并不顯著的靶向藥物包括抗血管生成藥物（如貝伐單抗[32]）和具有抗血管生成活性的多激酶抑制劑（如索拉非尼[33]）。到目前為止所試驗(yàn)的的所有抗血管生成療效收效甚微的重要原因，很可能是由于胰腺癌的乏血管特征，腫瘤內(nèi)血管功能低下，新生血管較少。近年來，新研制出的一些針對胰腺癌重要信號(hào)級聯(lián)的藥物，包括抗胰島素樣生長因子1受體抗體ganitumab[34]，酪氨酸激酶抑制劑masitinib[35]和磷酸肌醇3-激酶（PI3K）抑制劑rigosertib[36]等，在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中也被證明療效欠佳。

厄洛替尼是少數(shù)顯示出能延長胰腺癌患者OS的靶向藥物。2007年，加拿大發(fā)起了一項(xiàng)納入569例患者的國際III期雙盲隨機(jī)試驗(yàn)，結(jié)果顯示GEM和厄洛替尼聯(lián)合比GEM單藥的平均生存效益延長約2周[37]。隨后，Zeng等[38]報(bào)道在厄洛替尼治療下出現(xiàn)皮疹的患者，GEM+厄洛替尼聯(lián)合治療可以受益。2020年開展的一項(xiàng)非介入研究，觀察GEM+厄洛替尼在轉(zhuǎn)移性胰腺癌常規(guī)治療中的有效性和耐受性[39]，采集了2007—2010 年98 個(gè)中心共433例患者，發(fā)現(xiàn)GEM+厄洛替尼治療使皮疹分級為≥1 的患者亞組的中位總生存期和中位無進(jìn)展生存期顯著增加；在皮疹等級為≥1的患者中，接受GEM+厄洛替尼治療的患者的有效率比無皮疹的患者高。如前所述，以上研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了GEM+厄洛替尼聯(lián)合治療對于在厄洛替尼治療過程中部分出現(xiàn)皮疹的患者是有益的，這一發(fā)現(xiàn)背后潛在的分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。皮疹一般可以被認(rèn)為是實(shí)體瘤中抗EGFR反應(yīng)的陽性預(yù)測標(biāo)記的一種癥狀，進(jìn)而考慮采用抗EGFR治療[40]。然而，通過研究相關(guān)生物標(biāo)記物來達(dá)到前瞻性地識(shí)別具有這反應(yīng)的患者的技術(shù)遠(yuǎn)未成熟。因此，進(jìn)行大型多中心試驗(yàn)以進(jìn)一步研究患者的分層的問題或發(fā)展治療胰腺癌的個(gè)性化方案是下一步研究方向。

3 中晚期胰腺癌免疫藥物治療

3.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）通過抗CTLA-4、抗PD-1和抗PD-L1等途徑活化T細(xì)胞進(jìn)行腫瘤免疫治療，具有巨大的應(yīng)用前景。現(xiàn)被批準(zhǔn)用于治療的癌癥類型有黑色素瘤[41]、非小細(xì)胞肺癌[42]等，但胰腺癌的免疫治療仍在臨床階段探索中。胰腺癌被認(rèn)為是一種免疫原性不佳的癌癥，胰腺癌腫瘤微環(huán)境會(huì)產(chǎn)生免疫抑制[43]，這是影響免疫治療有效性的阻礙。Miyazawa等[44]研究發(fā)現(xiàn)，在胰腺腺癌中，基于免疫的療法（尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑）由于未能克服胰腺腫瘤微環(huán)境中由豐富的纖維化基質(zhì)和免疫抑制性細(xì)胞的聚集形成的強(qiáng)大免疫屏障，免疫治療療效比較有限。尚無充分的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)證明對于普通胰腺癌患者應(yīng)用ICIs可達(dá)到預(yù)期臨床收益，仍需進(jìn)一步研究。然而，對于存在dMMR/MSI-H基因的患者[45]，靶向PD-1的ICIs則可發(fā)揮一定的臨床療效。

另一方面，ICIs聯(lián)合放化療的結(jié)果卻展現(xiàn)出較好的收益。2020年的一項(xiàng)晚期胰腺癌患者回顧性研究發(fā)現(xiàn)，患者分別接受單純化療或化療+ICIs治療，結(jié)果提示ICIs聯(lián)合化療對晚期胰腺癌是有效和可耐受的，化療可增強(qiáng)機(jī)體對胰腺癌的免疫應(yīng)答，ICIs聯(lián)合化療方案不失為是種較好的選擇[46]。另外Seifert等[47]研究發(fā)現(xiàn)，對胰腺癌基因工程小鼠進(jìn)行放射治療，可使腫瘤巨噬細(xì)胞獲得一種免疫抑制表型，導(dǎo)致T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)減弱；采用免疫治療阻斷可以抵消這一作用，使放射治療在減緩腫瘤生長方面有更好的效果。鑒于上述研究，進(jìn)一步探索ICIs與放化療聯(lián)合應(yīng)用于胰腺癌治療的結(jié)果令人期待，但真正臨床效用以及具體方案需要更多循證醫(yī)學(xué)依據(jù)去證實(shí)。

3.2 細(xì)胞疫苗

細(xì)胞疫苗包括全細(xì)胞疫苗和樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）疫苗等。粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子疫苗（GVAX）是通過誘導(dǎo)T細(xì)胞對包括間充質(zhì)蛋白在內(nèi)的腫瘤抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答的一種全細(xì)胞疫苗。在一項(xiàng)IIA期隨機(jī)研究中，在胰腺癌術(shù)后患者中評估了環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，Cy）+GVAX，Cy+GVAX+間皮素分泌疫苗CRS-207的有效性，結(jié)果顯示三聯(lián)治療的OS的時(shí)間較長且毒性最小，全細(xì)胞疫苗的聯(lián)合應(yīng)用提高了轉(zhuǎn)移性難治性胰腺癌患者的總體生存優(yōu)勢[48]。然而，隨著樣本量增大，2019年進(jìn)行的一項(xiàng)IIB期隨機(jī)多中心試驗(yàn)，比較Cy+GVAX+CRS-207和標(biāo)準(zhǔn)化療對轉(zhuǎn)移性胰腺癌術(shù)后患者的療效，遺憾的是與化療相比，Cy+GVAX+CRS-207聯(lián)合用藥未能改善術(shù)后的生存率[49]。DC是一種抗原提呈細(xì)胞，能夠刺激幼稚T細(xì)胞，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。在胰腺癌小鼠模型中進(jìn)行DC疫苗和CD40激動(dòng)劑聯(lián)合治療[50]，聯(lián)合治療可明顯改變腫瘤轉(zhuǎn)錄組，降低CD8+T細(xì)胞表面抑制性標(biāo)記的表達(dá)，證實(shí)了DC疫苗聯(lián)合CD40刺激治療胰腺癌的有效性，也為下步臨床試驗(yàn)提供了依據(jù)。隨著細(xì)胞疫苗技術(shù)的不斷進(jìn)步，對于晚期胰腺癌且具備相關(guān)條件的患者，采用細(xì)胞疫苗治療不失為一種選擇，但需進(jìn)一步完善臨床數(shù)據(jù)。

3.3 多肽疫苗

多肽疫苗是靶向腫瘤表面的抗原多肽或異常表達(dá)蛋白的特異性抗原多肽的疫苗，包括K-ras疫苗和GV1001疫苗等。文獻(xiàn)指出，約95%的胰腺癌存在的K-ras突變[51]，因此，K-ras疫苗可能是治療胰腺癌的潛在藥物。在兩個(gè)I/II期臨床試驗(yàn)中[52]，對胰腺癌術(shù)后接種疫苗的23例患者，研究隨訪患者的長期免疫T細(xì)胞反應(yīng)性和生存期，結(jié)果表明K-ras疫苗接種有助于鞏固手術(shù)效果，可能成為未來輔助治療的選擇。另外，Sato等[53]發(fā)現(xiàn)，在約80%的胰腺癌切除標(biāo)本中可檢測到端粒酶活性，但在良性胰腺腫瘤中卻未測到，提示端粒酶活性與胰腺癌有強(qiáng)相關(guān)性，其可能成為腫瘤免疫治療的靶點(diǎn)。GV1001疫苗就是針對端粒酶催化亞基肽段的疫苗[54]，可通過激活腫瘤特異T細(xì)胞起到抗腫瘤作用。Park等[55]研究了在胰腺癌異種移植小鼠模型中，GV1001單獨(dú)作用不影響胰腺癌細(xì)胞的增殖和凋亡，單用GEM組移植的胰腺腫瘤標(biāo)本出現(xiàn)嚴(yán)重的纖維化，而GV1001聯(lián)合GEM治療后，腫瘤組織纖維化明顯減輕，腫瘤細(xì)胞死亡明顯減少。這一研究證實(shí)了GV1001聯(lián)合GEM在緩解胰腺癌組織纖維化中發(fā)揮的重要作用。筆者認(rèn)為免疫治療為胰腺癌藥物應(yīng)用提供了新視角，可以持謹(jǐn)慎開放的態(tài)度來認(rèn)識(shí)和對待，其未來應(yīng)用前景令人期待。

4 中晚期胰腺癌現(xiàn)代中藥治療

中藥治療可作為胰腺癌的重要輔助手段，貫穿應(yīng)用于胰腺癌全程診療中。中醫(yī)藥注重于機(jī)體的調(diào)理，可增強(qiáng)機(jī)體免疫，已發(fā)現(xiàn)一些中藥及其活性成分對于胰腺癌具有一定的抑制作用?？等R特注射液（KLT）含有從中藥中提取的有效成分，具有抑制腫瘤分裂，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的作用。2017年美國一項(xiàng)II期臨床研究顯示，KLT聯(lián)合GEM較GEM單藥可顯著延長胰腺癌患者OS[56]。近期開展的KLT聯(lián)合化療對晚期胰腺癌有效性和安全性的Meta分析顯示，KLT聯(lián)合化療可降低放化療的毒性，改善臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量[57]。另外，我國自主研制的抗腫瘤中藥制劑華蟾素，在多種惡性腫瘤中均表現(xiàn)出抑制腫瘤生長的作用。臨床研究顯示，華蟾素膠囊聯(lián)合放療可有效降低晚期胰腺癌患者胃腸道反應(yīng)，且療效和安全性可靠[58]。筆者認(rèn)為，這些中藥制劑對于治療胰腺癌雖然具有潛在優(yōu)勢，可酌情使用，但由于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，具體作用機(jī)制靶點(diǎn)尚未闡明，中醫(yī)藥規(guī)范治療胰腺癌方案仍需進(jìn)一步探索。

5 小結(jié)與展望

綜上，隨著對胰腺癌疾病基礎(chǔ)研究的深入以及臨床試驗(yàn)的開展，中晚期胰腺癌的藥物選擇更加多樣，但胰腺癌的臨床預(yù)后仍然較差。本文綜述了化學(xué)治療、免疫治療、靶向治療、中藥治療在中晚期胰腺癌治療中的研究進(jìn)展，早期診斷、早期手術(shù)仍是成功治療胰腺癌的重要手段，單獨(dú)采用某種藥物進(jìn)行治療仍有一定的局限性。因此，研究多種藥物聯(lián)合用藥，如化學(xué)治療聯(lián)合靶向藥物治療或免疫治療加上中藥輔助治療等，以及提升局部藥物濃度治療是當(dāng)前中晚期胰腺癌藥物治療的熱點(diǎn)和方向，值得進(jìn)一步探索。