感染性胰腺壞死精準化壞死組織清除術(shù)的現(xiàn)狀與思考

孫永康，唐才喜，趙志堅

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬株洲醫(yī)院 肝膽胰中心，湖南 株洲 412007）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是消化系統(tǒng)常見急腹癥之一，其發(fā)病率逐年上升。就美國而言，AP是消化系統(tǒng)疾病住院治療的主要原因，每年住院診治患者超過27.5萬例，醫(yī)療總費用超過26億美元[1-2]。大多數(shù)患者表現(xiàn)為輕癥AP，病理類型表現(xiàn)為間質(zhì)水腫型胰腺炎，經(jīng)過常規(guī)內(nèi)科治療，一般1周可自愈；然而，約有15%～20%患者的病理類型為壞死性胰腺炎，胰腺實質(zhì)或胰腺周圍組織出現(xiàn)大量壞死，伴有臟器功能障礙[3]。在胰腺壞死晚期，約有30%患者可并發(fā)壞死感染，稱之為感染性胰腺壞死（infected pancreatic necrosis，IPN），其病死率高達30%，是構(gòu)成重癥急性胰腺炎（SAP）第二個死亡高峰的重要原因[3-4]。臨床中發(fā)現(xiàn)抗生素治療往往達不到有效抑制作用，IPN通常需要接受胰腺壞死組織清除術(shù)[5-7]。隨著外科微創(chuàng)理念的不斷發(fā)展，IPN治療模式朝向微創(chuàng)化、個體化和多學(xué)科合作化不斷發(fā)展，其病死率大幅降低[8]。因此，以外科為主導(dǎo)的精準化壞死組織清除能有效控制感染、降低病死率，改善患者預(yù)后。

1 IPN的發(fā)生機制

AP的最常見原因仍然是膽結(jié)石和酒精，占總數(shù)的80%[2，9]。而在我國屬膽源性胰腺炎排在病因首位，隨著國民生活水平的提高，以血清三酰甘油升高為主的脂源性胰腺炎逐漸增多，有超越酒精病因成為第二位的趨勢[10]。這些始發(fā)病因觸發(fā)胰腺的急性炎癥，并誘導(dǎo)蛋白水解酶釋放，從而導(dǎo)致胰腺自身消化和胰周組織壞死。在AP的動態(tài)進展中有兩個階段[7]，即有兩個死亡高峰：早期和晚期。早期的局部胰腺炎癥損傷，造成宿主系統(tǒng)紊亂并激活炎癥因子級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）[11]。而SIRS之后，會出現(xiàn)代償性抗炎反應(yīng)綜合征（CARS），從而增加晚期胰腺壞死對感染的易感性[7]。目前，學(xué)術(shù)界普遍認為多數(shù)感染是由腸道細菌移位引起，并提出了兩種感染壞死的途徑[12]：（1）由于腸道黏膜屏障功能降低，細菌直接從腸道移位；（2）微生物通過血液從腸道或其他部位擴散到壞死積液中，但其具體發(fā)展機制仍未完全闡明[13]。

2 IPN的診斷

胰腺壞死區(qū)域發(fā)生感染是患者死亡風(fēng)險增加的標志[3]。因此，準確及早識別壞死區(qū)域的感染征象、獲取病原學(xué)微生物培養(yǎng)結(jié)果將有利于臨床決策和降低死亡風(fēng)險。首先，胰腺壞死患者應(yīng)常規(guī)行動態(tài)增強CT以評估AP的局部并發(fā)癥情況[12]。在CT典型征象中，胰腺或胰周壞死組織中有腔外氣體時，可以推定感染的存在[6]。但是，只有大約半數(shù)的壞死感染患者發(fā)生氣體形成（敏感度為56%，特異度為97%）[7，14-15]。除了CT之外，有研究者討論MRI對胰腺壞死性積液亦有評估價值，其能更好區(qū)分固體性或液化性為主的壞死[12，16]。當(dāng)CT診斷IPN尚無定論時，則需要經(jīng)皮細針吸取壞死灶（fine-needle aspiration，F(xiàn)NA）行革蘭氏陽性染色或培養(yǎng)[6，12]。FNA可以識別微生物，具有更高靈敏度，約為79%[12，14]。然而，約有12%～25%的病例會出現(xiàn)假陰性，使感染性壞死的診斷變得棘手[17-18]。如果有跡象仍高度懷疑感染，可在第一次陰性結(jié)果后再次行FNA[12]。亦有文獻表明，CT征象有氣體構(gòu)型時，建議無需行IPN確認感染[12，17]。近期國內(nèi)也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，血標本宏基因組第二代測序?qū)Ρ妊囵B(yǎng)而言，對IPN早期病原學(xué)檢測具有較好的診斷價值[19]。最后，在CT和FNA診斷流程中均未證明感染性壞死存在時，但臨床感染的跡象仍高度懷疑，譬如體溫＞38.5 ℃、血清炎癥標志物升高、或者出現(xiàn)新發(fā)/持續(xù)性器官衰竭，則“可疑”IPN應(yīng)視為“已證實”IPN[6，20]。IPN診斷流程見圖1。

圖1 感染性胰腺壞死（IPN）診斷流程

3 IPN壞死組織清除術(shù)時機的掌控

隨著感染性壞死治療模式的改變，外科干預(yù)時機由過去提倡早期外科干預(yù)發(fā)展為延遲干預(yù)理念[8]。早期胰腺壞死組織液化不充分，與周圍正常組織未形成明顯分界，行手術(shù)治療不僅清除不徹底，而且極有可能損傷正常胰腺組織，增加腹腔感染、出血以及腸瘺等風(fēng)險[21]。一般認為發(fā)病2～4周內(nèi)應(yīng)以對癥支持和重癥監(jiān)護治療為主，盡量避免外科干預(yù)[3，22]。等待延遲至發(fā)病4 周以后，壞死組織形成包裹性囊壁[3]。此時，對于液化性壞死建議首選經(jīng)皮穿刺引流（percutaneous catheter drainage，PCD），可使30%患者獲得治愈。如若是固體性壞死行PCD引流不充分、局部感染癥狀加重，進一步需要微創(chuàng)或內(nèi)鏡行壞死組織清除術(shù)[23]。2018年Trikudanathan等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在感染和器官衰竭難以控制的情況下，可以早期（＜4周）采用以內(nèi)鏡為中心的“step-up”策略治療壞死性胰腺炎，而且并沒有增加手術(shù)并發(fā)癥和死亡風(fēng)險?？傊?，IPN行壞死組織清除術(shù)的時機一般掌握在4周左右，但由于重癥AP合并感染時病情兇險且進展快，過度強調(diào)延期原則可能錯過最佳干預(yù)時間。隨著微創(chuàng)外科技術(shù)不斷發(fā)展，在根據(jù)患者個體化治療原則下，綜合考量患者全身一般情況、新發(fā)器官衰竭、壞死范圍程度以及腸瘺、梗阻、出血、腹腔高壓等并發(fā)癥，必要時應(yīng)在經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)師指導(dǎo)下適時提早干預(yù)。因此，IPN外科干預(yù)的時機不可機械化、教條化、絕對化一概而論。

4 IPN壞死組織清除術(shù)的方式

隨著微創(chuàng)外科技術(shù)的迅猛發(fā)展，在外科干預(yù)方式方面，胰腺清創(chuàng)技術(shù)已由過去“大開刀、大清創(chuàng)”的開放模式轉(zhuǎn)變?yōu)椤靶∏锌?、逐級清?chuàng)”的微創(chuàng)模式。微創(chuàng)模式與傳統(tǒng)開放模式相比，在干預(yù)程度及方式上有極大不同，微創(chuàng)模式以小創(chuàng)傷、快速康復(fù)、控制感染源為核心，而開放模式則以全面徹底清除胰腺和胰周壞死組織為核心[25]。

2010 年荷蘭胰腺團隊提出“step-up”升階梯策略[26]，該策略以微創(chuàng)技術(shù)為基礎(chǔ)，以逐級治療為核心，其研究發(fā)現(xiàn)“step-up”組的短期和長期結(jié)局良好，從此備受世界胰腺學(xué)術(shù)界的關(guān)注，被視為治療IPN的里程碑，亦成為當(dāng)今治療IPN的重要策略之一。結(jié)合國內(nèi)外學(xué)者研究[27-30]，“step-up”升階梯策略大致分為三至四個步驟：第一步，在使用抗生素?zé)o效情況下，將PCD作為治療IPN的首選，其中約30%患者可推遲甚至取消外科壞死組織清除術(shù)；第二步，多種微創(chuàng)技術(shù)的壞死組織清除術(shù)，包括內(nèi)鏡下壞死組織清除術(shù)、小切口壞死組織清除術(shù)、多種視頻工具輔助下的腹膜后壞死組織清除術(shù)以及腹腔鏡壞死組織清除術(shù)等；第三步，循竇道對殘余感染灶再次清創(chuàng)以及貫穿式床旁灌洗引流；第四步，在上述治療步驟無效或?qū)徤骶唧w病情時，行開腹壞死組織清除術(shù)。近年，有學(xué)者認為升階梯策略不可一概而論[31-34]：（1）液化性壞死適合首選PCD，而固體性壞死引流不徹底，往往需要以直接清創(chuàng)為主要手段；（2）某些部位的壞死沒有安全的穿刺路徑，無法首先進行PCD；（3）臨床中常發(fā)現(xiàn)大量固態(tài)性壞死合并腸梗阻、腸瘺和出血等并發(fā)癥的情況，最終還是需要跨越“stepup”升階梯模式，提前對這部分患者進行外科干預(yù)。結(jié)合本中心處理經(jīng)驗，常根據(jù)壞死是否完全液化、壞死區(qū)域是否具備穿刺路徑、壞死范圍是否廣泛來決定是否首選行PCD，符合條件者亦可直接行壞死清創(chuàng)，術(shù)后行床旁持續(xù)性貫穿式灌洗引流。因此，“step-up”升階梯策略不能生搬硬套，應(yīng)依據(jù)患者具體病情個體化治療。

由于IPN患者個體化不同，因而所有患者不能一種策略、一概而論。故在2019—2020年，國內(nèi)苗毅等[35]以及曹峰等[32]相繼提出了“step-jump”跨階梯策略和“one-step”一步法策略，為IPN的治療策略提供新見解。苗毅教授團隊提出“step-jump”跨階梯策略，認為有些SAP患者壞死范圍廣，合并有腸梗阻、腸瘺和出血等并發(fā)癥，注定需提前外科干預(yù)，并率先提出了基于微創(chuàng)化“三切口”清創(chuàng)治療。曹峰教授等則提出“one-step”一步法策略，認為某些情況患者不需要引流或無法引流，可直接行腹腔鏡輔助下小切口壞死組織清除術(shù)，且安全有效，干預(yù)次數(shù)更少，住院時間更短。

5 外科“經(jīng)皮”治療或內(nèi)鏡“經(jīng)口”治療的爭議

隨著微創(chuàng)外科和內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，胰腺壞死組織清除術(shù)的方式是百花齊放[17]，包括微創(chuàng)小切口技術(shù)、腹腔鏡、腎鏡、膽道鏡及經(jīng)自然腔道內(nèi)鏡等技術(shù)，究竟是采用外科醫(yī)師為主導(dǎo)的微創(chuàng)外科清創(chuàng)，還是采納內(nèi)科醫(yī)師倡導(dǎo)的內(nèi)鏡下經(jīng)胃腸道壁切開清創(chuàng)，目前仍存爭議，但總的來講是要倡導(dǎo)患者具體情況行個體化治療。美國胃腸病協(xié)會建議將內(nèi)鏡下經(jīng)壁引流術(shù)作為胰腺包裹性壞死的首選方法，若內(nèi)鏡下引流效果不佳，可采用內(nèi)鏡下壞死組織清除術(shù)[36]。2019年，一項針對66例患者的單中心隨機試驗發(fā)現(xiàn)，與微創(chuàng)手術(shù)相比，內(nèi)鏡干預(yù)顯著降低了腸瘺、胰瘺等主要并發(fā)癥的發(fā)生率，降低醫(yī)療成本，有更高的生活質(zhì)量[30]。但另一項2017年荷蘭胰腺炎研究小組的多中心隨機試驗結(jié)果顯示，在減少主要并發(fā)癥或病死率方面，內(nèi)鏡下step-up治療并不優(yōu)于微創(chuàng)手術(shù)step-up治療，但是內(nèi)鏡下“step-up“治療模式降低了胰瘺發(fā)生率和住院時間[37]。

上述研究能說明內(nèi)鏡step-up升階梯治療IPN優(yōu)于外科step-up升階梯治療嗎？上述論文發(fā)表后，眾多研究者發(fā)表了不同意見，認為兩者之間的比較研究存在爭議。Boxhoorn等[38]認為，2019年66例單中心隨機試驗兩組患者的招募和選擇具有不公平之處，手術(shù)組僅28%患者在壞死組織清除術(shù)前接受了PCD，其余患者直接進行了腹腔鏡輔助的壞死組織清除術(shù)，而且將PCD后72 h內(nèi)臨床改善的患者排除在分析之外，而內(nèi)鏡組幾乎所有患者（97%）首先接受內(nèi)鏡下引流，僅臨床改善患者才接受下一步內(nèi)鏡壞死組織切除術(shù)。Rizzatti等[39]認為，IPN的外科微創(chuàng)升階梯治療已成為世界各大中心標準化模式，而內(nèi)鏡升階梯清創(chuàng)治療并未達成標準化，內(nèi)鏡升階梯壞死組織清除術(shù)應(yīng)該根據(jù)患者病情條件和胰周積液的形態(tài)特征采取不同的治療方法，需要進一步前瞻性、隨機多中心的研究驗證其可重復(fù)性。Liu等[40]認為，內(nèi)鏡下壞死組織清除術(shù)僅適合于靠近胃、十二指腸附近的壞死組織，而對于雙側(cè)結(jié)腸后以及腎周壞死等不適合內(nèi)鏡操作的部位，則仍需要微創(chuàng)外科方式的升階梯模式，而且內(nèi)鏡操作對患者選擇性和內(nèi)鏡醫(yī)師經(jīng)驗豐富性方面的要求相對更高。筆者認為內(nèi)鏡經(jīng)驗豐富且技術(shù)熟練的內(nèi)鏡醫(yī)師往往就職于大型三甲醫(yī)院，而普通醫(yī)院IPN內(nèi)鏡手術(shù)量遠遠不夠，致使內(nèi)鏡醫(yī)師缺乏足夠的經(jīng)驗，且尚未形成標準化的臨床操作路徑，仍需大樣本、前瞻性、多中心的隨機對照研究，讓廣大基層醫(yī)院的內(nèi)鏡醫(yī)師操作具備可重復(fù)性。此外，筆者認為，微創(chuàng)化并不是以皮膚有切口來衡量，而是根據(jù)不同干預(yù)方式對患者造成的創(chuàng)傷總程度為標準，至于用什么樣的客觀指標來衡量創(chuàng)傷程度，值得臨床醫(yī)師詳細考量和廣泛研究；相比外科經(jīng)皮IPN清除術(shù)，內(nèi)鏡操作時間相對更長、干預(yù)次數(shù)更多、醫(yī)療花費更多、手術(shù)出血風(fēng)險更高，反而是對患者的一種身心創(chuàng)傷打擊?？傊?，內(nèi)鏡技術(shù)不僅考驗內(nèi)鏡醫(yī)師的熟練度，而且更考驗患者的適用性，在具備多學(xué)科團隊支持以及內(nèi)外科醫(yī)師配合下，恰當(dāng)?shù)睾Y選出具備內(nèi)鏡手術(shù)條件的患者，同時也要預(yù)備外科干預(yù)的可能性，盡量避免對患者多次手術(shù)的打擊，使患者利益最大化。

6 IPN的多學(xué)科化和個體化

IPN作為SAP的晚期并發(fā)癥之一，造成第二個死亡高峰，常形成腹腔多部位的感染性壞死灶，且涉及多個器官功能受損，因此需要多學(xué)科診治和患者個體化治療模式[8，28]。既往AP患者多分散收治在肝膽胰外科、消化內(nèi)科、急診科、重癥醫(yī)學(xué)科，而且每位患者的診治以各科室會診為主，難以集中醫(yī)療資源使患者的病情得到全面、系統(tǒng)、及時的診治，往往延誤器官生命支持或壞死灶感染的外科干預(yù)時機。如今，大型三甲醫(yī)療中心多建立以胰腺外科為主導(dǎo)的AP多學(xué)科診治團隊，克服單一科室“單打獨斗”的缺陷，通過多科室協(xié)力合作、揚長避短、醫(yī)患共贏，使患者利益最大化。同時，多學(xué)科診治模式能集中各科室專家的?？埔庖?，為每一位患者制定個體化的診治方案，避免對患者多次外科干預(yù)，合理化使用醫(yī)療資源，使患者利益最大化，建立以患者為中心的人文醫(yī)學(xué)觀。

7 小結(jié)與展望

綜上所述，如何早期識別IPN患者，及早采取合理的方案進行有效干預(yù)，從而有效降低SAP的病死率，是值得每一位臨床醫(yī)師探討和研究的問題。目前，IPN壞死組織清除術(shù)的選擇方案較多，不論是遵循“step-up”升階梯模式，還是“step-jump”跨階梯模式或“one-step”一步法模式，均需在嚴格把握手術(shù)適應(yīng)證的前提下，依據(jù)患者病情合理化、個體化地選擇具體治療方式，切忌生搬硬套地使用單一模式。感染性胰腺炎壞死組織采用各種微創(chuàng)化方式已成為治療IPN的基本準則，但特殊情況下仍然不能忽視開腹胰腺壞死組織清除術(shù)的重要性，未來仍需大樣本、前瞻性、多中心的隨機對照研究，探索出IPN合理化干預(yù)方式的臨床預(yù)測模型，以期提高整體救治率。