抗菌藥物與癲癇發(fā)作關(guān)系的研究進(jìn)展

時麗麗，田玉峰，楊 芳

1.山東省日照市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 日照 276800

2.山東省日照市人民醫(yī)院檢驗科，山東 日照 276800

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)第2 常見的疾病，全球約有7 000萬例癲癇患者，約80%分布在中低收入國家[1]。中國約有900 萬例癲癇患者，約占總?cè)丝跀?shù)的0.7%，其中活動性癲癇患者占0.18%～1.46%[2]?？刂撇患训陌d癇發(fā)作給患者的生理、心理、經(jīng)濟和家庭都帶來較大的負(fù)擔(dān)，而病情發(fā)展為嚴(yán)重的癲癇持續(xù)狀態(tài)甚至?xí)＜吧？咕幬锸桥R床應(yīng)用最為廣泛的藥物之一，多種抗菌藥物可以誘發(fā)癲癇患者甚至非癲癇患者的癲癇發(fā)作。許多臨床醫(yī)師尤其是非神經(jīng)科醫(yī)師對這一臨床問題的認(rèn)識不足，可能造成嚴(yán)重后果。部分抗菌藥物（如大多數(shù)頭孢菌素類藥物）引起的癲癇發(fā)作為非驚厥性的[3]，臨床識別困難，因此容易延誤診斷和治療。隨著抗菌藥物濫用及多重耐藥菌的出現(xiàn)，臨床實踐中使用具有致癇性的抗菌藥物將不可避免。

抗菌藥物相關(guān)性癲癇與以下2 個因素有關(guān)：一是藥物自身因素，包括藥物類型和劑量、藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的濃度以及藥物自身的致癇性[3]，例如報道最多的廣譜抗菌藥物[β-內(nèi)酰胺類（主要是第3～4 代頭孢菌素）和氟喹諾酮類，尤其是當(dāng)其血藥濃度較高時]；二是患者因素，如年齡、基礎(chǔ)疾病和合用藥物等[4]。

總體來說，抗菌藥物相關(guān)性癲癇的發(fā)生率較低，癲癇并非是這類抗菌藥物的絕對禁忌證。本文對常用抗菌藥物對癲癇發(fā)作的影響、潛在作用機制以及促發(fā)因素進(jìn)行綜述，旨在幫助臨床醫(yī)師更好地認(rèn)識抗菌藥物與癲癇發(fā)作之間的關(guān)系，及時識別高危患者，做到早預(yù)防、早診斷和早治療。

1 β-內(nèi)酰胺類

1.1 青霉素類

早在1945 年就有研究指出青霉素的致癇潛能[5]。動物實驗顯示，青霉素可與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric，GABA）相互作用，導(dǎo)致GABA 能神經(jīng)元抑制減少，從而引起大腦皮質(zhì)興奮和癲癇樣放電[6]。青霉素類中青霉素G 的神經(jīng)毒性最強。青霉素可引起全面性癲癇發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和意識障礙，減量或停用后，發(fā)作即停止。這些患者或使用了大劑量青霉素，或合并腎功能損害，或2 者兼而有之[7-8]。此外，苯唑西林和哌拉西林也被報道可引起癲癇發(fā)作，這些患者同樣存在抗菌藥物劑量高或合并腎功能損害的問題。曾有研究報道，新生兒腦室注射萘夫西林后引發(fā)癲癇發(fā)作，并且2 者之間存在因果關(guān)系[9]。筆者認(rèn)為，這可能與腦脊液中藥物負(fù)荷過高有關(guān)。阿莫西林和氨芐青霉素是神經(jīng)毒性最弱的青霉素類。目前尚無阿莫西林和阿莫西林克拉維酸鉀引起癲癇發(fā)作的報道，可能與該藥不易透過血腦屏障、抗菌譜較窄以及住院患者較少使用該類藥物有關(guān)。然而，有研究指出，氨芐青霉素可以在極低體重新生兒中引發(fā)癲癇發(fā)作[10]，考慮可能與腎臟發(fā)育不全有關(guān)。

綜上所述，青霉素類可以引起癲癇發(fā)作，其中青霉素G 的致癇性最強。青霉素類主要經(jīng)腎臟代謝，因此應(yīng)盡量避免給腎功能不全患者（如患有腎臟疾病的患者、老年人或新生兒）使用大劑量的青霉素類抗菌藥物。

1.2 頭孢菌素類

頭孢菌素類的神經(jīng)毒性較青霉素類的高。頭孢菌素類引起癲癇發(fā)作的發(fā)生率約為0.2%[4]。腦組織中或腦脊液中高濃度頭孢菌素是GABAA 受體的競爭抑制劑，并且呈現(xiàn)劑量依賴性[11-12]。在頭孢菌素相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)中，腦病和肌陣攣最為常見，也可以引起非驚厥性癲癇發(fā)作[13]。頭孢唑林被認(rèn)為是頭孢菌素類中最容易引起癥狀性癲癇發(fā)作的藥物；但是非驚厥性癲癇發(fā)作主要由第3～4 代頭孢菌素引起，尤其是頭孢吡肟[3]。頭孢吡肟是神經(jīng)毒性最強的頭孢菌素類，但幾乎都發(fā)生在因腎功能損害而導(dǎo)致血藥濃度較高的患者中[4]。在一項入組183 例應(yīng)用頭孢吡肟患者的回顧性研究中，癲癇發(fā)作只發(fā)生在本身患有顱腦疾病的患者中[14]。在另一項研究中，100 例患者應(yīng)用頭孢克肟至少3 d，結(jié)果11%出現(xiàn)肌陣攣，1%出現(xiàn)非驚厥癲癇持續(xù)狀態(tài)，但是該研究中的多數(shù)患者患有急性或慢性腎衰竭[13]。頭孢吡肟和頭孢克肟還可引起患者的腦電圖發(fā)生改變，如出現(xiàn)癲癇樣放電和三相波[13,15]。

頭孢菌素類引起癲癇發(fā)作最重要的危險因素是藥物過量和腎功能損害[13]。腎功能衰竭患者體內(nèi)藥物從腦脊液向血液轉(zhuǎn)運受限，從而導(dǎo)致藥物在腦脊液中聚集[16]。腎功能受損還可引起低蛋白血癥，使藥物半衰期延長，繼而導(dǎo)致血中游離藥物的濃度升高[3]，從而促使藥物透過血腦屏障。因此，建議應(yīng)對腎功能損害患者調(diào)整抗菌藥物的劑量。然而，也有個別使用高劑量頭孢唑林的腎功能正常患者出現(xiàn)非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)[17]。

1.3 碳青霉烯類

碳青霉烯類的突出特點是易于透過血腦屏障，可有效治療顱內(nèi)感染。碳青霉烯類的β 內(nèi)酰胺環(huán)與GABA 遞質(zhì)的結(jié)構(gòu)類似，從而可以與GABAA 受體互相作用而發(fā)揮GABA 受體拮抗的作用[3]。因此，碳青霉烯類易引起癲癇發(fā)作，其中亞胺培南的致癇性最強。亞胺培南在沒有其他促發(fā)因素的情況下即可引發(fā)癲癇發(fā)作，這是因為亞胺培南與腦內(nèi)GABA 受體具有更高的親和性[3]。自身存在顱腦基礎(chǔ)疾病以及腎功能損害的患者，在應(yīng)用亞胺培南時更易導(dǎo)致癲癇發(fā)作。及時識別誘發(fā)因素以及進(jìn)行藥物監(jiān)測并且適當(dāng)調(diào)整劑量可以降低藥物相關(guān)性癲癇發(fā)作的發(fā)生率。帕尼培南和厄他培南也可引起癲癇發(fā)作[17]。新一代親水性碳青霉烯類多利培南鮮有引起癲癇發(fā)作的報道，這是因為其與GABAA 受體的親和力很低。動物（小鼠）實驗也顯示，腦內(nèi)或腦室內(nèi)注射多利培南（最高劑量為100 μg/次）未引起癲癇發(fā)作[3]。

除了直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外，碳青霉烯類還可以通過與抗癲癇藥物之間的相互作用而影響癲癇患者的癥狀控制。美羅培南、多利培南和厄他培南與抗癲癇藥丙戊酸之間通過多種作用機制而發(fā)生相互作用。首先，碳青霉烯類抑制肝臟中的丙戊酸復(fù)原酶葡糖苷酸水解酶；其次，碳青霉烯類可抑制腸道中丙戊酸的吸收；此外，碳青霉烯類可以影響腸道菌群，最終減少葡糖苷酸丙戊酸向非結(jié)合丙戊酸轉(zhuǎn)化；最后，碳青霉烯類通過抑制外轉(zhuǎn)運物質(zhì)p-糖蛋白導(dǎo)致丙戊酸轉(zhuǎn)運至紅細(xì)胞，從而降低血漿丙戊酸的水平[3,18-19]。美羅培南甚至可以使丙戊酸鈉的藥物濃度降至接近于零[3]，并且有報道將美羅培南用于治療丙戊酸鈉中毒[20-21]。因此，在臨床治療中需要注意藥物之間的相互作用。

2 氟喹諾酮類

氟喹諾酮類是臨床上常用的抗菌藥物之一。氟喹諾酮類的安全性相對較高，但也可引起多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，如頭痛、頭暈、震顫、意識障礙、精神異常和癲癇發(fā)作。中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)是該類藥物第2 常見的不良反應(yīng)[22]，有癲癇發(fā)作或有癲癇發(fā)作傾向的患者應(yīng)慎用該類藥物。動物實驗發(fā)現(xiàn)，氟喹諾酮類通過與特殊位點結(jié)合，阻滯腦內(nèi)GABAA 受體[23-24]、GABAB 受體[25]和谷氨酸受體[25]，從而抑制GABA 能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞。此外，氟喹諾酮類還可能通過激動N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體對中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用[26]。不同的喹諾酮類的致癇性存在較大差異。體外實驗提示，致癇性由高至低依次為曲伐沙星、依諾沙星、洛美沙星、莫西沙星、萘啶酸、環(huán)丙沙星和氧氟沙星[27]，推測左氧氟沙星與氧氟沙星的致癇性相當(dāng)或略低于氧氟沙星[22]。臨床試驗顯示，左氧氟沙星引起癲癇發(fā)作的發(fā)生率為0.1%～1%，然而在臨床實踐中這種不良反應(yīng)的發(fā)生率更低，可能與藥物說明書上已提示左氧氟沙星慎用于癲癇患者有關(guān)[22]。不同的氟喹諾酮類的致癇性與其自身結(jié)構(gòu)有關(guān)，左氧氟沙星R7 位置有龐大的烷基化側(cè)鏈，因此其與GABA 受體的親和力較低，而諾氟沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星和克林沙星的R7 側(cè)鏈結(jié)構(gòu)使其與GABA 受體的親和力較高[28-29]。此外，血腦屏障通透性也發(fā)揮至關(guān)重要的作用，例如諾氟沙星相關(guān)癲癇發(fā)作的報道較少，并且未見其引起癲癇持續(xù)狀態(tài)的報道，考慮與其中樞神經(jīng)系統(tǒng)通透性較小有關(guān)。

總之，氟喹諾酮類引起癲癇發(fā)作的風(fēng)險非常低，并且多發(fā)生在本身存在危險因素的患者中，如電解質(zhì)紊亂、既往癲癇發(fā)作史、合并腎功能不全、老年以及合用非甾體類抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）和茶堿等[22]。氟喹諾酮類應(yīng)避免用于以上患者，如必須使用，需注意調(diào)整藥物劑量，同時監(jiān)測腎功能和血電解質(zhì)等，并且做好對患者的宣教工作。

3 大環(huán)內(nèi)酯類

大環(huán)內(nèi)酯類主要通過與抗癲癇藥物的相互作用而影響癲癇發(fā)作。紅霉素和克拉霉素通過抑制細(xì)胞色素P450 3A4 酶（cytochrome P450 3A4，CYP3A4），使卡馬西平在血漿中聚集，從而引起癥狀性卡馬西平過量性癲癇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)[30-31]。納入健康志愿者的小型臨床試驗表明，大環(huán)內(nèi)酯類與奧卡西平和替加賓之間無相互作用[32-33]。阿奇霉素、地紅霉素、羅他霉素和螺旋霉素等大環(huán)內(nèi)酯類不會影響CYP3A4 的活性，因此不會影響卡馬西平的血藥濃度[30-31]。

4 抗結(jié)核藥物

異煙肼是最常用的抗結(jié)核藥物，可以引起癲癇發(fā)作甚至癲癇持續(xù)狀態(tài)，尤其當(dāng)超過推薦劑量時。異煙肼超過每天30 mg/kg 時，可引起癲癇發(fā)作，而每天80～150 mg/kg 則可導(dǎo)致死亡，然而治療劑量的異煙肼也有引發(fā)癲癇發(fā)作的報道[34-35]。異煙肼主要通過鈍化維生素B6-5’-磷酸酶（為谷氨酸轉(zhuǎn)換為GABA 的關(guān)鍵輔酶）水合而導(dǎo)致癲癇發(fā)作[36]，還可增加卡馬西平和苯妥英的血藥濃度。利福平可能通過抑制CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4 同工酶和葡萄糖醛酸酶，使部分抗癲癇藥物的清除率增加以及血藥濃度下降，從而導(dǎo)致服用這些藥物（如苯巴比妥、苯妥英、丙戊酸鈉、卡馬西平、乙琥胺、替加賓、唑尼沙坦、拉莫三嗪、苯二氮卓類和吡侖帕奈）的癲癇患者出現(xiàn)爆發(fā)性癲癇發(fā)作[3]。因此，同時使用異煙肼和利福平對苯妥英的作用可以相互抵消，但還是建議在這些藥物使用期間，應(yīng)監(jiān)測抗癲癇藥物的血藥濃度[37]。

5 其他的抗菌藥物

有報道指出，利奈唑胺與復(fù)雜性部分發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)有關(guān)，但潛在機制不明，缺少進(jìn)一步的研究[38]。雖然復(fù)方新諾明和萬古霉素能夠透過血腦屏障，但是沒有引起癥狀性癲癇的相關(guān)報道。此外，也未見氨基糖甙類、呋喃妥因、克林霉素、四環(huán)素和磷霉素引發(fā)癲癇發(fā)作的報道。多粘菌素近年來被越來越多地應(yīng)用于多重耐藥革蘭陰性細(xì)菌感染的治療。有研究報道了1 例同時應(yīng)用多粘菌素和美羅培南而出現(xiàn)驚厥性癲癇發(fā)作的案例，考慮驚厥性癲癇發(fā)作與使用高劑量多粘菌素有關(guān)[39]?？拐婢幬锶绶颠颉⑼颠蚝图紫踹蚩梢栽黾涌R西平的血藥濃度[4]。氯霉素可以增加新生兒體內(nèi)苯妥英和苯巴比妥的血藥濃度（可能與新生兒肝酶系統(tǒng)不成熟有關(guān)）[40-41]。

6 小結(jié)

抗菌藥物可以通過直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，或是通過與抗癲癇藥物的相互作用，而誘發(fā)癲癇發(fā)作，尤其多見于青霉素G、第4 代頭孢、碳青霉烯類以及氟喹諾酮類。在抗菌藥物的臨床應(yīng)用中，需要權(quán)衡利弊，既要有效地控制感染，又要把癲癇發(fā)作的風(fēng)險降至最低。

對于有癲癇發(fā)作史或癲癇發(fā)作傾向的患者來說，如果病情允許，應(yīng)盡量避免選擇上述具有高致癇性的抗菌藥物。如患者服用抗癲癇藥物，則在應(yīng)用抗菌藥物的過程中，盡量選擇與抗癲癇藥物無相互作用的抗菌藥物，必要時監(jiān)測抗癲癇藥物的血藥濃度以調(diào)整藥物劑量?？咕幬镆鸢d癇發(fā)作多發(fā)生于本身存在危險因素的患者，如有癲癇發(fā)作史、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史、電解質(zhì)紊亂、腎功能不全以及合用降低癲癇發(fā)作閾值的藥物如NSAIDs 和茶堿等，因此針對該類患者，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇抗菌藥物，同時在用藥過程中密切觀察病情，必要時進(jìn)行腦電圖監(jiān)測。在使用抗菌藥物時，應(yīng)嚴(yán)格把握藥物劑量，對于老年人、新生兒以及有腎功能損害的患者，應(yīng)根據(jù)情況適當(dāng)減少藥物劑量，同時注意監(jiān)測腎功能。如使用抗菌藥物的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，應(yīng)考慮到抗菌藥物致癇的可能性，以便及時減量以及停藥。

臨床醫(yī)師應(yīng)提高對癲癇發(fā)作的識別能力。大部分頭孢菌素類引起的癲癇發(fā)作可能為非驚厥性，如出現(xiàn)意識障礙和精神行為異常等，可以進(jìn)行長程腦電圖監(jiān)測以輔助鑒別。同時，也需要綜合判斷癲癇發(fā)作的原因，原發(fā)疾病如感染和發(fā)熱均可以誘發(fā)癲癇發(fā)作。目前，抗菌藥物誘發(fā)癲癇發(fā)作的相關(guān)研究以及報道的證據(jù)級別相對較低，仍需進(jìn)一步開展大樣本、高質(zhì)量的臨床試驗以提供臨床決策支持。