β淀粉樣蛋白免疫治療阿爾茨海默病的研究進展

張夢澤，王 侃，管陽太

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200127

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種起病隱匿、進展緩慢的神經(jīng)退行性疾病。AD 的病程根據(jù)認知能力和身體機能的惡化程度分成4 個時期：臨床前期、臨床早期、臨床中期和臨床晚期[1]。臨床前期介于認知能力正常與失憶癥之間，屬于輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）。臨床早期最常見的癥狀為短期記憶喪失，當(dāng)疾病逐漸發(fā)展，可能出現(xiàn)語言障礙、定向障礙、情緒不穩(wěn)、生活無法自理和行為問題。

2015 年，全球約有2 980 萬人罹患AD，發(fā)病年齡一般為65 歲以上[2]。中國的AD 患病率和發(fā)病率較高，2019 年開展的大樣本多區(qū)域研究的結(jié)果顯示，＞65 歲人群的癡呆患病率為5.60%，并且農(nóng)村人口的癡呆患病率顯著高于城市人口[3]。AD 給患者及其家屬帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)，并且嚴重影響老年人的生活質(zhì)量。

目前，臨床上用于治療AD 的藥物無法從根本上阻止疾病的進程，因此研發(fā)新的AD 治療藥物刻不容緩。2021 年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)了Biogen 公司開發(fā)的aducanumab 治療早期AD 的生物制品許可，成為2003 年以來美國FDA 批準(zhǔn)的首個治療AD 的新藥，開創(chuàng)了AD 免疫治療的新時代。當(dāng)前的AD 免疫治療臨床試驗主要圍繞靶向β 淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）和Tau 蛋白開展研究。本文介紹了靶向Aβ 的免疫治療的研究現(xiàn)狀。

1 AD 的病理學(xué)機制

AD 的病理學(xué)機制極為復(fù)雜，其典型的病理學(xué)特征是淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs）。

淀粉樣斑塊位于神經(jīng)元外，以Aβ 為中心，周圍還包括各種蛋白聚糖、糖胺聚糖、核酸、金屬離子和脂質(zhì)等物質(zhì)[4]。遺傳學(xué)和生物化學(xué)分析的結(jié)果顯示，Aβ 沉積介導(dǎo)了AD 的病理過程；而Tau 蛋白的聚集則與大腦的神經(jīng)變性有關(guān)[5]。Aβ 由大腦中正常的大分子肽類物質(zhì)淀粉樣蛋白前體（amyloid precursor protein，APP）衍生而來，含39～43 個氨基酸殘基。APP 由21 號染色體編碼，是一種跨膜蛋白，對神經(jīng)元的生長、存活和修復(fù)均至關(guān)重要。APP 由α、β 和γ 3 種分泌酶參與代謝，經(jīng)β 分泌酶和γ 分泌酶的順次切割后生成Aβ，并釋放Aβ 至細胞外。經(jīng)此切割產(chǎn)生的Aβ C 端的長度存在差異，每一種Aβ系根據(jù)其氨基酸殘基數(shù)予以命名。Aβ40 是生理條件下的主要產(chǎn)物，而Aβ42 和Aβ43 則呈現(xiàn)出高度聚集傾向和神經(jīng)毒性[6]。

目前尚不明確AD 的具體病理機制，但是大量的實驗數(shù)據(jù)支持淀粉樣蛋白級聯(lián)假說[7]。該假說認為，Aβ 在腦實質(zhì)中的緩慢沉積是AD 發(fā)展的關(guān)鍵步驟，細胞外的Aβ 單體逐漸聚集形成寡聚物、原纖維和纖維，直至形成不溶性斑塊，出現(xiàn)淀粉樣斑塊和NFTs，最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性死亡（圖1）。研究認為，Aβ 的突觸毒性和神經(jīng)毒性是由聚集過程中的可溶性寡聚物介導(dǎo)的[7]。正常狀態(tài)下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的Aβ 可以通過多種方式得以清除，包括吞噬作用、免疫反應(yīng)和蛋白水解降解；但是，在家族性和散發(fā)性AD 患者的大腦中，Aβ 的過量產(chǎn)生和（或）清除減少，可導(dǎo)致Aβ 的表達水平失衡。細胞外的Aβ 聚集可引發(fā)突觸功能障礙和神經(jīng)元毒性，還可以通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)和神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。

圖1 Aβ 產(chǎn)生的病理學(xué)機制。Aβ：β 淀粉樣蛋白；APP：淀粉樣蛋白前體；sAPPβ：可溶性β 淀粉樣蛋白前體；AlCD：淀粉樣蛋白前體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)。

NFTs 位于神經(jīng)元細胞質(zhì)內(nèi)，主要由過度磷酸化的Tau 蛋白集合而成。Tau 蛋白屬于微管相關(guān)蛋白，負責(zé)調(diào)控微管的穩(wěn)定性[8]。病理狀態(tài)下，過度磷酸化的Tau 蛋白從微管中分離，從而破壞了神經(jīng)元微管的穩(wěn)定性，并且在細胞質(zhì)內(nèi)和樹突中異常聚集，形成NFTs，導(dǎo)致突觸功能障礙和神經(jīng)元死亡[9]。

2 靶向Aβ 的免疫治療

靶向Aβ 的免疫治療主要基于AD 患者的Aβ沉積于神經(jīng)元細胞外的病理學(xué)特征，目的是通過特異性抗Aβ 抗體，抑制Aβ 聚集或促進其清除，進而發(fā)揮阻止其所致的神經(jīng)變性的作用[10-11]?？笰β 抗體通過與Aβ 單體、寡聚物和原纖維相互作用，可以從多個水平干擾淀粉樣蛋白級聯(lián)反應(yīng)。目前已發(fā)展出多種靶向Aβ 的免疫治療策略。

根據(jù)抗體的來源不同，可以分為主動免疫和被動免疫。從傳染病學(xué)的角度來看，主動免疫主要應(yīng)用于感染發(fā)生之前傳染病的預(yù)防，被動免疫則應(yīng)用于感染發(fā)生之后傳染病的治療。對AD 的治療也可以采取類似的策略，在AD 進展的不同階段，采取不同的免疫治療策略，從而達到預(yù)防和治療AD 的效果。

2.1 Aβ 主動免疫治療

Aβ 主動免疫治療是通過注射Aβ 或其片段，誘導(dǎo)人體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對Aβ 的抗體。與被動免疫治療相比，主動免疫治療可以誘導(dǎo)出更持續(xù)的針對多克隆Aβ 的特異性免疫反應(yīng)[12]。早在1999年，SCHENK 等[13]給予轉(zhuǎn)基因AD 小鼠模型接種Aβ42 疫苗，結(jié)果顯示可以抑制低齡小鼠Aβ 斑塊的形成，緩解高齡小鼠AD 樣神經(jīng)病理的進展。

2.1.1 AN1792 疫苗

AN1792 疫苗是首個進入臨床試驗的抗Aβ 疫苗，由Aβ42 免疫原和QS21 佐劑組成，通過肌內(nèi)注射給藥。然而，由于6%（18/298）的AD 患者在治療中出現(xiàn)無菌性腦膜炎，因此入組輕至中度AD 患者的Ⅱ期臨床試驗被迫于2002 年終止[14]。這種嚴重的不良反應(yīng)被認為是由于AN1792 疫苗中的Aβ42 中心含有活化T 細胞的T 細胞表位，因此接種后引起T 細胞和小膠質(zhì)細胞的活化[15]。即便如此，AN1792 疫苗針對Aβ 的功效獲得了驗證：與未產(chǎn)生抗體的AD 患者相比，產(chǎn)生抗體應(yīng)答的AD 患者腦實質(zhì)內(nèi)的Aβ 斑塊得以清除，并且其清除程度與免疫反應(yīng)程度相關(guān)，而且在為期1 年的觀察期間，AD 患者保持認知能力的穩(wěn)定[16]。隨訪研究的結(jié)果顯示，接種AN1792 疫苗4.6 年后，有抗體應(yīng)答的AD 患者可維持很低水平的抗體滴度，并且其日常活動受損較安慰劑組有所減少[16]。尸檢結(jié)果表明，AD 患者在接種AN1792 疫苗14 年后，大腦中仍可保持無Aβ 斑塊[17]。

AN1792 疫苗的臨床試驗結(jié)果證實了Aβ 主動免疫治療的可行性。為避免發(fā)生腦膜炎等不良反應(yīng)，第2 代抗Aβ 疫苗不含T 細胞表位，其將免疫反應(yīng)導(dǎo)向Aβ N 端的B 細胞表位[18]。

2.1.2 阿米莫肽（amilomotide，CAD106）疫苗

CAD106 疫苗是第2 代抗Aβ 疫苗，由QB 噬菌體包裹多重拷貝的Aβ N 端（Aβ1～6）小片段所構(gòu)成，旨在誘導(dǎo)產(chǎn)生針對Aβ N 端的特異性抗體，同時不引起Aβ 特異性T 細胞反應(yīng)[19]。Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗已經(jīng)證明，CAD106 疫苗對輕至中度AD 患者是安全且可耐受的，能夠產(chǎn)生令人滿意的抗體反應(yīng)，并且長期治療可以延緩抗體滴度的降低[19-20]。CAD106 疫苗的主要不良反應(yīng)是頭痛和注射部位反應(yīng)。一項Ⅱb 期臨床試驗的結(jié)果顯示，CAD106 疫苗（450 μg）+明礬佐劑治療輕度AD 可維持療效與耐受性之間的平衡[21]。由Novartis/Amgen 公司合作開展的Ⅱ～Ⅲ期試驗從2015 年開始招募載脂蛋白E 等位（apolipoprotein E allele，APOE）ε4 基因純合的無認知障礙的臨床前期AD 患者，旨在評估CAD106 疫苗對認知和潛在AD 臨床發(fā)作風(fēng)險的影響。該試驗已于2020年7 月終止，目前還未發(fā)布任何結(jié)果。

2.1.3 ABvac40 疫苗

ABvac40 疫苗（Araclon Biotech 公司研制）由與鎖孔帽貝血藍蛋白（keyhole limpet hemocyanin，KLH）偶聯(lián)的Aβ40 的B 細胞表位Aβ33～40 肽段構(gòu)成，是最早靶向Aβ40 肽段C端的疫苗之一[22]。與靶向Aβ N 端的抗體不同，ABvac40 疫苗產(chǎn)生的抗體不會識別插入細胞膜的Aβ 前體APP，避免了潛在的神經(jīng)元毒性，并且可以識別N 端截短或修飾的Aβ 肽段（如高毒性的pyroglutamate-3 Aβ），提供額外的保護效應(yīng)[22]。入組輕至中度AD 患者的Ⅰ期臨床試驗[22]的結(jié)果表明，ABvac40 疫苗是安全的，并且可以產(chǎn)生較好的免疫反應(yīng)；主要的不良反應(yīng)是頭痛、尿路感染和注射部位反應(yīng)。為進一步評估ABvac40 疫苗的臨床效果，入組輕度AD 患者的Ⅱ期臨床試驗已于2018 年2 月啟動，計劃于2022 年2 月完成。

2.1.4 ACI-24 疫苗

ACI-24 疫苗（AC Immune 公司研制）由多個Aβ1～15 肽段構(gòu)成，2 端均連接棕櫚酰賴氨酸，旨在模擬Aβ 聚集后的構(gòu)象。ACI-24 疫苗可以在不激活A(yù)β 特異性T 細胞應(yīng)答的情況下引起抗體反應(yīng)，從而避免中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥等不良反應(yīng)[23]。臨床前研究的結(jié)果顯示，ACI-24 疫苗可以通過輔助型T 細胞2 的應(yīng)答反應(yīng)，誘導(dǎo)高滴度的抗Aβ IgG2b 抗體[24]。在入組輕至中度AD 患者的Ⅰ期臨床試驗中，所有試驗劑量均是安全的，未發(fā)生嚴重的不良反應(yīng)，并且觀察到高劑量組患者大腦中的淀粉樣蛋白減少且認知功能良好。為進一步評估ACI-24 疫苗誘導(dǎo)抗Aβ抗體反應(yīng)的能力、安全性和耐受性，入組輕度AD 患者的Ⅱ期臨床試驗已于2018 年6 月啟動。

2.1.5 UB-311 疫苗

UB-311 疫苗由2 個合成的N 端Aβ1～14 肽段（B 細胞表位）作為免疫原[25]。將2 個肽段連接到2 個不同外源的輔助性T 細胞表位構(gòu)成嵌合肽，其目的是增強免疫原性，同時降低佐劑的用量[25]。UB-311 疫苗配制于含有CpG 寡脫氧核苷酸（oligodeoxynucleotide，ODN）的輔助型T 細胞2 導(dǎo)向系統(tǒng)，有利于促進B 細胞免疫反應(yīng)和調(diào)控輔助型T 細胞2 反應(yīng)，避免輔助性T 細胞1 引起的炎癥反應(yīng)。臨床前的體內(nèi)試驗結(jié)果表明，UB-311 疫苗未引發(fā)小膠質(zhì)細胞或星形膠質(zhì)細胞的激活，未發(fā)生CD3+、CD4+或CD8+T 細胞浸潤[26]。Ⅰ期臨床試驗的結(jié)果顯示，UB-311 疫苗的安全性和耐受性良好，在所有的AD 患者中均誘導(dǎo)出高水平的針對Aβ1～10 表位的特異性抗體，其中輕度AD 患者表現(xiàn)出認知功能的改善。由United Neuroscience 公司開展的Ⅱ期臨床試驗于2018 年8 月啟動，旨在評估UB-311 疫苗的免疫原性和患者認知能力的變化，但由于治療方案不恰當(dāng)，試驗于2019 年10 月提前結(jié)束。

2.1.6 其他的第2 代抗Aβ 疫苗

除了前述4 種已獲得Ⅰ期臨床試驗數(shù)據(jù)的抗Aβ 疫苗以外，Lu AF20513 是由破傷風(fēng)毒素肽段隔開的3 個Aβ1～12 肽段制成的疫苗，旨在刺激破傷風(fēng)相關(guān)記憶T 細胞產(chǎn)生對Aβ 的抗體反應(yīng)[27]。這項研究取得了較好的臨床前研究成果，其Ⅰ期臨床試驗已于2019 年5 月結(jié)束，但尚未公布結(jié)果。

其他的第2 代抗Aβ 疫苗也正在研發(fā)之中，如ACC-001、AffitopeAD02 和V950 疫苗，已證實其安全性和耐受性，但并未表現(xiàn)出明顯的臨床效應(yīng)，目前相關(guān)試驗均已停止[28-29]。其中，ACC-001 疫苗以Aβ N 端Aβ1～7 肽段作為免疫原，已經(jīng)開展了多項入組輕至中度AD 患者的Ⅱ期臨床試驗，結(jié)果表明其安全性和耐受性良好[30-31]；然而，治療組與對照組的認知功能和腦脊液中生物學(xué)標(biāo)志物的水平卻無顯著差異，這可能與抗體效價不足、免疫原性差、治療時間短以及樣本不足等因素有關(guān)[31]。

2.2 Aβ 被動免疫治療

被動免疫治療是直接向受體注射靶向Aβ 和（或）其聚合物的單克隆抗體。Aβ 被動免疫治療的相關(guān)研究已有20 多年的歷史，最早的研究主要是靶向Aβ 的單體，隨后很快出現(xiàn)了靶向Aβ聚合物的抗體。目前，已有多種藥物進入Ⅲ期臨床試驗[32]。盡管有證據(jù)表明這些藥物可以降低腦脊液中相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物的水平，并且減少Aβ斑塊，但仍缺乏足夠的臨床效應(yīng)。

2.2.1 bapineuzumab 和solanezumab

bapineuzumab 和solanezumab 是最早進入Ⅲ期臨床試驗[33-34]的藥物，2012 年完成的臨床試驗結(jié)果顯示這2 種藥物均未能改善輕至中度AD 患者的認知功能。bapineuzumab 引起的主要不良反應(yīng)是淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（amyloid-associated imaging abnormality，ARIA），其中ARIA-E 是指與血管性水腫和積液相關(guān)的MRI 信號改變，ARIA-H 是指與含鐵血黃素沉積相關(guān)的MRI 信號改變，這可能由Fc 受體介導(dǎo)的小膠質(zhì)細胞活化所引起[35-36]。ARIA 在APOEε4基因攜帶者中更為常見，并且呈劑量依賴性[36]。

2.2.2 crenezumab

crenezumab 由Roche 公司于2006 年從AC Immune公司獲得許可，是第1 種針對Aβ 寡聚物的抗體[37]。早期的臨床試驗表明，該藥物具有較好的血腦屏障通透性，繼發(fā)炎癥反應(yīng)較少[38]。盡管crenezumab 未能延緩患者認知能力的下降或改善患者的功能，但由于其顯著的安全性和耐受性，crenezumab 進入了臨床前期至輕度AD 患者的Ⅲ期臨床試驗。然而，這項研究已于2019 年終止，因為已獲得的研究數(shù)據(jù)表明患者認知能力的下降并未得到延緩。

2.2.3 aducanumab

aducanumab 是近年來被熱議的藥物。研究人員通過比較健康老年人與雖有認知障礙但認知衰退進展異常緩慢的老年人的B 細胞庫，發(fā)現(xiàn)了這種人源性單克隆抗體[39]。aducanumab 是一種IgG1 單克隆抗體，可選擇性地與Aβ 聚合物反應(yīng)，既包括可溶的Aβ 寡聚物，也包括不可溶的Aβ 原纖維[40]。

臨床前研究表明，aducanumab 可以透過血腦屏障與靶標(biāo)相結(jié)合，清除轉(zhuǎn)基因小鼠大腦中的Aβ斑塊[41]。Ⅰ期臨床試驗的結(jié)果顯示，患者大腦中的Aβ 水平顯著降低，認知功能衰退減緩，其主要不良反應(yīng)是ARIA[39]。2015 年，Biogen 公司開展了2 項設(shè)計相同的Ⅲ期試驗（EMERGE 和ENGAGE），均在出現(xiàn)輕度認知障礙的早期AD 患者中進行，通過PET 掃描證實，這些患者大腦中的Aβ 水平升高；患者分別接受3 種不同劑量aducanumab 的治療，并且在第78 周試驗終點時，采用臨床癡呆評分總和量表（Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes，CDR-SB）評估aducanumab 減緩認知衰退的療效[42]。2019 年3 月，基于試驗中期數(shù)據(jù)無效性的分析結(jié)果，提示aducanumab 達到預(yù)期效果的可能性很小，因此Biogen 公司和Eisai 公司宣布終止試驗。然而，2020 年10 月Biogen 和Eisai 公司聯(lián)合宣布將向美國FDA 遞交aducanumab 的生物制劑申請。Biogen的申請理由是在EMERGE試驗中，接受高劑量aducanumab 治療的AD 患者的CDRSB 評分與對照組相比降低了23%，獲得了統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著改善；但是，接受低劑量治療的AD患者的CDR-SB 評分變化沒有達到統(tǒng)計學(xué)意義[43]。然而，在試驗設(shè)計完全相同的ENGAGE 試驗中，無論是高劑量還是低劑量aducanuma，均未顯示出對患者的認知能力有顯著改善[43]。美國FDA 于2021年6 月7 日通過加速審批通道批準(zhǔn)了aducanumab治療AD 的申請，理由是PET 證明aducanumab 可以減少腦內(nèi)的Aβ 沉積。隨后，在2021 年7 月8日，aducanuma的適應(yīng)證范圍被限于輕度AD。然而，由于aducanumab 在前期臨床試驗中獲得了矛盾的結(jié)果，因此對于該藥物的安全性和有效性仍存有疑慮[44-46]。根據(jù)加速審批規(guī)定，Biogen 公司需要在aducanumab 上市后繼續(xù)開展Ⅳ期隨機對照試驗以驗證其臨床效果，并且要求在2030 年2 月提交最終報告；如果不成功，其獲批申請可能會被撤銷[47]。

2.2.4 gantenerumab

gantenerumab 是由Roche 公司開發(fā)的IgG1 單克隆抗體，是第1 種進入AD 臨床研究的完全人源性單克隆抗體[48]。gantenerumab 可與大腦中聚集的Aβ 相結(jié)合，通過募集小膠質(zhì)細胞和激活的巨噬細胞，降解沉積的Aβ[48]。2010 年，Roche 公司啟動臨床前期AD 患者的Ⅱ期臨床試驗以檢驗gantenerumab 的臨床療效，并且在2012 年將這項臨床試驗擴展為Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗，即Scarlet RoAD 試驗[23]。研究的第1 部分，gantenerumab的治療劑量為每4 周105 或225 mg，共治療104周，試驗終點是CDR-SB 評分和大腦Aβ 水平的變化；研究的第2 部分，在104 周療程結(jié)束后繼續(xù)維持原方案治療2 年。至2014 年，有50%的患者完成了研究的第2 部分，但是基于試驗中期數(shù)據(jù)的無效性分析結(jié)果，預(yù)測達到預(yù)期效果的可能性很低，Roche 公司終止了Scarlet RoAD 試驗[49]。然而，至2015 年，生物學(xué)標(biāo)志物和療效分析的結(jié)果顯示，在疾病快速進展的AD 患者中存在gantenerumab的劑量依賴效應(yīng)，因此認為可能需要使用更高劑量的ganteneurumab 才能達到臨床獲益?；谶@一發(fā)現(xiàn)，Scarlet RoAD 試驗于2017 年轉(zhuǎn)為開放性試驗，在研究的第3 部分改用高劑量ganteneurumab（每4 周1 200 mg）連續(xù)治療3 年，并于2020 年9 月結(jié)束研究，結(jié)果顯示高劑量ganteneurumab可在2 年內(nèi)有效去除Aβ 斑塊[50]。目前正在進行的臨床試驗包括ganteneurumab 對早期AD 患者的療效和安全性的研究以及AD 患者長期接受ganteneurumab 治療的安全性和耐受性研究。這2項研究均將于2023 年結(jié)束。

2.2.5 lecanemab（BAN2401）

lecanemab 是Biogen 公司另一種進入Ⅲ期臨床試驗的Aβ 被動免疫治療藥物。lecanemab 是小鼠單克隆抗體mAb158 人源化生成的IgG1 單克隆抗體，維持了mAb158 的特性，能夠高度選擇性地與Aβ 原纖維結(jié)合[51]。

Ⅰ期臨床試驗證實，這種人源化IgG1 抗體沒有增加ARIA-E/H 的風(fēng)險[52]。Ⅱb 期臨床試驗采用貝葉斯設(shè)計，對856 例輕度認知障礙AD 患者進行了18 個月的研究，結(jié)果顯示患者大腦中Aβ 的減少和認知功能的改善有統(tǒng)計學(xué)意義，并且呈劑量依賴性，僅＜10%的患者出現(xiàn)ARIA[52]。Ⅱb 期擴展臨床試驗以最高劑量（每2 周10 mg/kg）重新入組患者，并且持續(xù)2 年，目的是進一步評價藥物的安全性。一項名為“Clarity AD”的Ⅲ期臨床試驗于2019 年3 月開展，通過評估早期AD 患者接受lecanemab 治療（每2 周10 mg/kg）18 個月后CDR-SB 評分的變化以評估藥物的療效、安全性和耐受性；擴展階段將觀察治療作用是否能夠長久維持。

除上述進入Ⅲ期臨床試驗的藥物，還有其他一些抗Aβ 抗體也進入了臨床試驗階段（表1），如GSK933776、donanemab（LY3002813）和ponezumab[53-56]。這些抗Aβ 抗體可以靶向多種形式的Aβ，包括Aβ 單體、寡聚物和原纖維，其作用機制涉及激活小膠質(zhì)細胞以促進細胞外Aβ的清除，以及阻斷初級和次級Aβ 的成核作用以阻斷Aβ 在大腦中的沉積[57]。

表1 正在進行臨床試驗的靶向Aβ 的免疫治療藥物

3 結(jié)語

總之，當(dāng)前AD 臨床試驗中的靶向Aβ 免疫治療的藥物尚未達到緩解認知功能減退的預(yù)期目標(biāo)。尋找靶向Aβ 的新療法的主要理論依據(jù)是淀粉樣蛋白級聯(lián)假說，即假定Tau 蛋白引起的NFTs 是Aβ產(chǎn)生和清除失衡的下游產(chǎn)物。最初認為，AD 的神經(jīng)變性是由淀粉樣斑塊中的Aβ 引起的，后來才發(fā)現(xiàn)主要是可溶性Aβ 寡聚物的作用。多年來，大多數(shù)進入臨床試驗的藥物系靶向Aβ，但都難以獲得理想的結(jié)果，許多進入Ⅲ期臨床試驗的項目宣告失??；但在2021 年，一種抗Aβ 藥物（aducanumab）成功獲得美國FDA 的批準(zhǔn)，成為首個針對AD 病理學(xué)基礎(chǔ)進行免疫治療的藥物。雖然近年來新開發(fā)的靶向Aβ 藥物較以往有所減少，但其在AD 后期臨床試驗中所占的比例仍然很高（約為40%）。

近年來，靶向Tau 蛋白的免疫治療藥物也逐漸進入Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗，并且已有研究發(fā)現(xiàn)，Tau 蛋白與AD 患者臨床認知障礙的相關(guān)性更好[58]。2020 年11 月，第13 屆阿爾茨海默病臨床試驗（Clinical Trials on Alzheimer’s Disease，CTAD）會議上有報告指出，TAURIEL Ⅱ期試驗中semorinemab（一種靶向Tau 蛋白的抗體）沒有改善臨床前期或早期AD 患者的預(yù)后，似乎預(yù)示著靶向Tau 蛋白的免疫治療之路也將充滿坎坷。另外3 種Tau 蛋白抗體（ABBV-8E12、gosuranemab 和zagotenemab）將 于2021 年獲得療效方面的數(shù)據(jù)。Aβ 免疫治療的起步較早，進展更為深入；而Tau 蛋白免疫治療的起步較晚，目前的臨床試驗大多處于驗證藥物安全性和耐受性的階段。因此，在推進Tau 蛋白免疫治療之前，有必要先總結(jié)Aβ 研究的經(jīng)驗和教訓(xùn)。

AD 的治療關(guān)鍵是早期治療甚至是預(yù)防性治療。Aβ 免疫治療的結(jié)果顯示，一旦出現(xiàn)認知障礙等癥狀，大腦中神經(jīng)元的病理變化是不可逆的，因此導(dǎo)致臨床療效有限。針對Aβ 治療的臨床試驗也大多選擇臨床前期、早期和中期的AD 患者。評價藥物的療效不應(yīng)只關(guān)注臨床癥狀是否得到改善，還應(yīng)關(guān)注癥狀有否加重。研究表明，AD 的分子病理學(xué)改變早于任何臨床癥狀的出現(xiàn)，并且在體內(nèi)產(chǎn)生類似病毒樣的傳播。因此，通過檢測相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物，實現(xiàn)臨床癥狀前的AD 早期診斷，并進行精準(zhǔn)分期，顯得尤為重要。

就被動免疫治療而言，多項失敗的臨床試驗（如aducanumab、gantenerumab）讓人們關(guān)注到藥物劑量不足的問題。正常情況下，血清中＜0.1%的免疫球蛋白能夠穿過血腦屏障，因此確定藥物的有效劑量顯得尤為重要[57]。一些臨床前試驗也針對促進藥物的腦吸收，例如利用轉(zhuǎn)鐵蛋白受體介導(dǎo)的胞吞作用[59]。

聯(lián)合療法被認為是免疫治療未來的發(fā)展方向。已證實AD 的病理過程涉及多種生化途徑的改變，包括Aβ 和Tau 蛋白，尤其是Aβ 聚集形成的寡聚物和原纖維存在多態(tài)性，導(dǎo)致單個抗體的作用有限，而聯(lián)合治療能夠?qū)崿F(xiàn)單藥治療無法達到的效果，但隨之而來的問題是如何確定聯(lián)合治療中各種藥物的組成和劑量，均有待進一步驗證。

隨著aducanumab 獲得美國FDA 的批準(zhǔn)，免疫治療AD 的基礎(chǔ)和臨床研究均進入了新階段。隨著人們對AD 發(fā)病機制的深入研究，將有更多靶向AD 的藥物進入臨床試驗。近年來，已發(fā)現(xiàn)更多的生物學(xué)標(biāo)志物，可以實現(xiàn)AD 的早期診斷；此外，開發(fā)針對Aβ 和Tau 蛋白等靶點的聯(lián)合療法，將為AD 治療提供更多新的思路和手段。