白介素17表達(dá)量與肺癌患者預(yù)后關(guān)系的Meta分析

謝晟，柯常江，黃永軍，龍升華

近年隨著空氣污染加重及人們生活、飲食習(xí)慣的改變，肺癌已成為世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年新增肺癌患者約有180萬人［1］，現(xiàn)已成為我國癌癥相關(guān)性死亡的首要病因［2］，且肺癌患者預(yù)后不佳，5年累積生存率為17%［2-3］。截至2015年，我國肺癌發(fā)病率升高了51.8%［4-5］，雖不斷有新方法出現(xiàn)，但并非所有的肺癌患者均能從標(biāo)準(zhǔn)化療和靶向治療中獲益［6-7］。因此，尋找有效的生物標(biāo)志物對(duì)指導(dǎo)肺癌患者選擇合適的治療方案至關(guān)重要［8-9］。

白介素（interleukin，IL）-17是一個(gè)配體的促炎癥因子家族，主要由活化的CD4+T淋巴細(xì)胞分泌［10］，其可誘導(dǎo)IL-6、IL-8、IL-18、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）等細(xì)胞因子分泌，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移及新生血管形成［11-12］。有研究表明，IL-17可通過抗腫瘤細(xì)胞凋亡和促進(jìn)腫瘤內(nèi)部血管生成來促進(jìn)腫瘤進(jìn)展［13-15］，還可通過調(diào)控T淋巴細(xì)胞增殖來增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)［16-18］。也有研究證實(shí)，IL-17表達(dá)量可預(yù)測(cè)肺癌患者預(yù)后［19-21］，但目前仍存在爭(zhēng)議。本研究采用Meta分析法，對(duì)IL-17表達(dá)量與肺癌患者預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型：病例對(duì)照或隊(duì)列研究；（2）研究對(duì)象：經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診為肺癌的患者，且均檢測(cè)了IL-17表達(dá)量，年齡＞18歲，男女不限；（3）研究?jī)?nèi)容：IL-17表達(dá)量與肺癌患者預(yù)后的關(guān)系。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）樣本量＜10例；（2）無法獲得有效數(shù)據(jù)或全文的文獻(xiàn)；（3）個(gè)案報(bào)道、橫斷面研究、綜述、信件等非一次性文獻(xiàn)資料。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)，檢索時(shí)間從建庫至2020年6月。采用自由詞和主題詞相結(jié)合的檢索策略，以“l(fā)ung cancer”“l(fā)ung neoplasm”“interleukin-17”“IL-17”“prognosis”為英文檢索詞，以“肺癌”“肺惡性腫瘤”“白介素-17”“白細(xì)胞介素-17”“預(yù)后”為中文檢索詞。并手動(dòng)檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)中符合本研究而上述數(shù)據(jù)庫未收錄的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由兩位研究員獨(dú)立提取數(shù)據(jù)并交叉核對(duì)，如有分歧，再由第3位評(píng)價(jià)者抉擇以保證結(jié)果的統(tǒng)一性，如有重要數(shù)據(jù)缺失則通過郵件聯(lián)系通信作者獲取。提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、例數(shù)、性別、年齡、腫瘤分期、疾病類型、標(biāo)本類型、檢測(cè)方法〔包括酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）、免疫組織化學(xué)法（immunohistochemical method，IHC）〕、IL-17截?cái)嘀?、IL-17高表達(dá)占比、中位隨訪時(shí)間、預(yù)后指標(biāo)〔總生存期（overall survival，OS）、無病生存期（diease free survival，DFS）〕、總生存或無病生存情況的HR報(bào)道情況。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩位研究員獨(dú)立采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，文獻(xiàn)質(zhì)量可分為低、中、高3個(gè)等級(jí)，將NOS評(píng)分為0～3分視為低等級(jí)，4～6分視為中等級(jí)，7～9分視為高等級(jí)。如兩位研究員在文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估中出現(xiàn)分歧則通過討論來解決或咨詢第3位研究員商討解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3.0軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料以HR及其95%CI表示；各文獻(xiàn)間異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)結(jié)合I2檢驗(yàn)，P≥0.10或I2≤50%表明各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；P＜0.10且I2＞50%表明各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于未報(bào)告HR及其95%CI的文獻(xiàn)，則通過文獻(xiàn)中提供的數(shù)據(jù)采用XU等［22］描述的方法進(jìn)行計(jì)算，若數(shù)據(jù)僅以圖形的形式提供，則采用Kaplan-Meier法繪制曲線并提取數(shù)據(jù)進(jìn)而進(jìn)行計(jì)算。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初步檢出相關(guān)文獻(xiàn)223篇，經(jīng)逐層篩選后最終納入6篇［19-24］文獻(xiàn)，均為英文文獻(xiàn)，共包含479例患者，文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征及NOS評(píng)分見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及NOS評(píng)分Table 1 Basic characteristics and Newcastle-Ottawa Scale score of the involved literatures

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flow chart for literature screening

2.2 Meta分析

2.2.1 IL-17表達(dá)量與肺癌患者總生存情況的關(guān)系 6篇［19-24］文獻(xiàn)報(bào)道了IL-17表達(dá)量與肺癌患者總生存情況的關(guān)系，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=26.8%，P=0.234），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，IL-17高表達(dá)是肺癌患者總生存的危險(xiǎn)因素〔HR=2.01，95%CI（1.47，2.73），P＜0.000 01〕，見圖2。

圖2 肺癌患者IL-17表達(dá)量與總生存情況關(guān)系的森林圖Figure 2 Forest map of the relationship between IL-17 expression and overall survival in patients with lung cancer

2.2.2 IL-17表達(dá)量與肺癌患者無病生存情況的關(guān)系 2篇［19，23］文獻(xiàn)報(bào)道了IL-17表達(dá)量與肺癌患者無病生存情況的關(guān)系，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.940），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，IL-17高表達(dá)是肺癌患者無病生存的危險(xiǎn)因素〔HR=2.41，95%CI（1.42，4.08），P=0.001〕，見圖3。

圖3 肺癌患者IL-17表達(dá)量與無病生存情況關(guān)系的森林圖Figure 3 Forest map of the relationship between IL-17 expression and disease free survival in patients with lung cancer

3 討論

肺癌的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體免疫功能密切相關(guān)，免疫功能下降導(dǎo)致的慢性炎癥是癌癥發(fā)病的關(guān)鍵因素。據(jù)研究報(bào)道，在多種腫瘤患者的腫瘤組織及血清中存在異常表達(dá)的Th17細(xì)胞，如前列腺癌［25］、肝癌［26］和 NSCLC［27］。Th17 細(xì)胞被認(rèn)為是CD4+細(xì)胞亞群，其通過分泌多種細(xì)胞因子如IL-17而參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。已有研究顯示，結(jié)腸癌患者外周血Th17細(xì)胞分?jǐn)?shù)高于健康對(duì)照者［28］。HE等［29］應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)胰腺癌患者血清IL-17水平發(fā)現(xiàn)，胰腺癌患者血清Th17細(xì)胞及IL-17水平明顯增高，其中腫瘤分期為Ⅲ/Ⅳ期患者血清IL-17水平高于Ⅰ/Ⅱ期者。SU等［30］研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者尤其是轉(zhuǎn)移性胃癌患者的腫瘤組織中IL-17水平明顯升高。NUMASAKI等［31］進(jìn)行的肺癌小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，IL-17可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞索的形成和血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移，并可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞及腫瘤間質(zhì)細(xì)胞分泌多種可促進(jìn)血管生成的細(xì)胞因子，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移。但目前關(guān)于IL-17表達(dá)量與肺癌患者預(yù)后的關(guān)系尚無定論。有研究表明，IL-17可通過釋放大量的促前炎癥細(xì)胞因子，放大炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展［32］。本Meta分析結(jié)果顯示，IL-17高表達(dá)是肺癌患者總生存、無病生存情況的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，IL-17高表達(dá)是肺癌患者總生存、無病生存的危險(xiǎn)因素。因此，IL-17可作為肺癌患者診斷和預(yù)后評(píng)估的新型生物學(xué)標(biāo)志物，也可作為肺癌治療的新靶點(diǎn)，為我國肺癌患者的預(yù)后判斷提供了新視角。但本研究存在一定的局限性：本Meta分析納入文獻(xiàn)較少，可能未納入部分最新研究，且針對(duì)預(yù)后的觀察指標(biāo)較少，未做敏感性分析，且未深入分析IL-17表達(dá)量對(duì)不同肺癌分型患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，因此，還需進(jìn)行更多高質(zhì)量的研究進(jìn)一步證實(shí)結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：謝晟、龍升華進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析；柯常江、黃永軍進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析，結(jié)果分析與解釋；謝晟撰寫論文；謝晟、黃永軍進(jìn)行論文的修訂；龍升華負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。