聯(lián)用不同主要有效成分的注射用紅花黃色素對冠心病患者血脂指標的影響：基于11項隨機對照試驗的Meta分析

李洪崢，滕羽鷗，楊光，趙鑫，傅夢薇，陳恒文

冠心病是我國常見的心血管疾病類型之一［1］，其年患病人數(shù)高達2 290.4萬，年死亡人數(shù)達172.3萬，且其發(fā)病率呈上升趨勢［2］?？偰懝檀迹╰otal cholesterol，TC）和低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）與心血管疾病發(fā)生風險呈正相關，故既往共識與指南提出將降低LDL-C水平作為調(diào)脂治療的首要干預靶標［3-5］。此外，TC及高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）還是我國心血管疾病風險評估模型中的重要因素［6］。目前，臨床上治療冠心病仍以降脂藥物為主。冠心病屬中醫(yī)學中“胸痹病血瘀證”或“痰瘀互結證”范疇［7］，既往研究表明，痰瘀互結證與HDL-C降低有關［8］，故通過中醫(yī)辨證治療可能提高冠心病患者治療效果、減少不良反應的發(fā)生［9］。注射用紅花黃色素是由中藥紅花提取出的有效成分紅花總黃酮等組成的中藥注射液，具有活血、化瘀、通絡等功效。現(xiàn)代藥理學研究表明，紅花黃色素具有擴張冠狀動脈、抗凝、降血壓、降血脂等作用［10-11］。既往研究表明，紅花黃色素可提高冠心病不穩(wěn)定型心絞痛患者的治療效果［12］，且未觀察到明顯的藥物相關不良反應［13］。目前，聯(lián)用注射用紅花黃色素治療冠心病患者的臨床療效尚無系統(tǒng)評價，且未進一步分析不同主要有效成分的注射用紅花黃色素治療效果的差異?；诖?，本研究采用Meta分析方法評價聯(lián)用不同主要有效成分的注射用紅花黃色素對冠心病患者血脂指標的影響，旨在為注射用紅花黃色素的臨床應用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 文獻納入標準 （1）研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），語種僅限中、英文。（2）研究對象：冠心病患者，年齡、性別、病程、療程不限。（3）干預措施：對照組患者給予常規(guī)治療，試驗組患者在對照組基礎上聯(lián)用注射用紅花黃色素。（4）結局指標：主要結局指標：LDL-C、TC、HDL-C；次要結局指標：三酰甘油（triglyceride，TG）；安全性指標：胃腸道反應、轉氨酶升高、低血壓等不良反應發(fā)生率。

1.1.2 文獻排除標準 （1）診斷標準或納入、排除標準不明確；（2）除心血管疾病外，患者還合并嚴重血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等；（3）同時使用其他中藥制劑治療；（4）重復發(fā)表文獻；（5）不包含主要結局指標的文獻；（6）非臨床研究；（7）數(shù)據(jù)不全或缺失，且聯(lián)系作者無法獲取。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（Chinese Biomedical Database，CBM）、Cochrane Library、PubMed、Embase數(shù)據(jù)庫，檢索公開發(fā)表的注射用紅花黃色素治療冠心病的RCT，檢索時限為2005-02-21（注射用紅花黃色素上市）［14］至2020-04-30。采用主題詞結合自由詞方式進行檢索，其中中文檢索詞：紅花黃色素、冠心病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心絞痛、胸痹、胸痛、心痹、心痛。英文檢索詞：honghuahuang，safflower yellow，coronary atherosclerosis disease，xiongbi，xintong。

1.3 文獻篩選、資料提取及納入研究的偏倚風險評價 由兩位評價員獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，若遇分歧則由第3位評價員裁決。采用自制的資料提取表提取相關資料，包括：（1）納入研究的基本信息：第一作者、發(fā)表時間；（2）研究對象的基本特征：各組樣本量、年齡、病程；（3）干預措施：具體用藥方案、劑量及療程；（4）結局指標的測量數(shù)據(jù)；（5）評價研究偏倚風險的關鍵要素。采用Cochrane手冊中的偏倚風險評價工具［15］評價RCT偏倚風險。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計量資料以均數(shù)差（mean deviation，MD）為效應指標，計數(shù)資料以優(yōu)勢比（odds ratio，OR）或相對危險度（relative risk，RR）為效應指標，并計算其95%CI。采用χ2檢驗結合I2檢驗評估各研究間的統(tǒng)計學異質(zhì)性，以P＜0.10和I2＞50%為各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性，進一步分析異質(zhì)性來源，排除明顯臨床異質(zhì)性影響后采用隨機效應模型進行Meta分析；以P≥0.10或I2≤50%為各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型進行Meta分析。根據(jù)注射用紅花黃色素主要有效成分不同分為以紅花總黃酮為主要有效成分的注射用紅花黃色素（紅花總黃酮亞組）和以羥基紅花黃色素A為主要有效成分的注射用紅花黃色素（羥基紅花黃色素A亞組），并進行亞組分析及敏感性分析。雙側檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索流程及結果 初檢獲得相關文獻738篇，逐層篩選后最終納入11項RCT［16-26］，均為中文文獻，共計1 096例患者，其中試驗組554例，對照組542例。對照組患者常規(guī)治療藥物包括阿司匹林腸溶片、他汀類或貝特類降脂藥、硝酸酯類藥物；試驗組患者在對照組治療基礎上聯(lián)用注射用紅花黃色素。文獻篩選流程及結果見圖1，納入研究的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程及結果Figure 1 Process and results of literature screening

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

2.2 納入研究的偏倚風險評價結果 11項研究［16-26］基線資料均具有可比性。4項研究［16-17，20，23］明確了具體的隨機分組方法，其中3項研究［16-17，20］采用隨機數(shù)字表法、1項研究［25］采用簡單隨機（抽簽法），故選擇性偏倚評價為低風險；其他7項研究［18-19，21-22，24-26］僅提及隨機，故選擇性偏倚評價為不清楚。1項研究［19］使用信封法進行分配隱藏，評價為低風險；其余10項研究［16-18，20-26］均未提及分配隱藏方法，故因未隱藏分組導致的選擇性偏倚評價為不清楚。11項研究［16-26］均未提及是否使用盲法，故實施偏倚及測量偏倚均評價為不清楚。1項研究［17］除明確納入、排除標準外，還明確指出脫落與剔除標準，且嚴格按照標準執(zhí)行，研究數(shù)據(jù)完整；其他10項研究［16，18-26］的結果數(shù)據(jù)的完整性評價為不清楚。11項研究［16-26］均無選擇性報告。1項研究［22］LDL-C標準差過大，通過郵件與作者聯(lián)系后明確數(shù)據(jù)錄入錯誤，其余數(shù)據(jù)準確，故其他偏倚評價為有；1項研究［26］的圖表行列表頭錯誤，通過郵件與作者聯(lián)系后明確數(shù)據(jù)，故其他偏倚評價為有；其他9項研究［16-21，23-25］無法判斷是否存在其他偏倚，故評價為無。納入研究的偏倚風險評估結果見表2，偏倚風險條形圖見圖2。

表2 納入研究的偏倚風險評估結果Table 2 Bias risk assessment results of included studies

圖2 納入研究的偏倚風險條形圖Figure 2 Bar graph of bias risk for included studies

2.3 Meta分析結果

2.3.1 LDL-C 11項研究［16-26］報道了 LDL-C，其中 1項研究［22］因聯(lián)系作者確認標準差錄入錯誤而去除，最終納入10項研究［16-21，23-26］。各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=80%，P＜0.000 01），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組患者LDL-C降低幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=-0.60，95%CI（-0.72，-0.49），P＜0.000 01〕，見圖3。亞組分析結果顯示，3項研究［16-18］聯(lián)用以紅花總黃酮為主要有效成分的注射用紅花黃色素治療，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=71%，P=0.03），去除文獻［17］后各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=53%，P=0.14），結果顯示，紅花總黃酮亞組患者LDL-C降低幅度大于對照組，差異 有 統(tǒng) 計 學 意 義〔MD=-0.69，95%CI（-0.83，-0.56），P＜0.000 01〕；7項研究［19-21，23-26］聯(lián)用以羥基紅花黃色素A為主要有效成分的注射用紅花黃色素治療，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=84%，P＜0.000 01），去除兩項未明確患者年齡的研究［21，26］后各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0%，P=0.42），結果顯示，羥基紅花黃色素A亞組患者LDL-C降低幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=-0.60，95%CI（-0.66，-0.54），P＜0.000 01〕；紅花總黃酮亞組和羥基紅花黃色素A亞組間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=29.9%，P=0.23），見圖4。

圖3 對照組和試驗組患者LDL-C降低幅度比較的森林圖Figure 3 Forest map for comparison of LDL-C decrease between the control group and the experimental group

圖4 經(jīng)敏感性分析的對照組和試驗組患者LDL-C降低幅度比較的森林圖Figure 4 Forest map for comparison of LDL-C decrease between the control group and the experimental group with sensitive analysis

2.3.2 TC 11項研究［16-26］報道了TC，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=90%，P＜0.000 01），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組患者TC降低幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=-0.79，95%CI（-0.98，-0.59），P＜0.000 01〕。亞組分析結果顯示，3項研究［16-18］聯(lián)用以紅花總黃酮為主要有效成分的注射用紅花黃色素治療，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=91%，P＜0.000 01），且去除任意一項研究均未明顯降低統(tǒng)計學異質(zhì)性，結果顯示，紅花總黃酮亞組患者TC降低幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=-0.66，95%CI（-1.06，-0.26），P=0.001〕；8 項研究［19-26］聯(lián)用以羥基紅花黃色素A為主要有效成分的注射用紅花黃色素治療，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=86%，P＜0.000 01），但去除任意一項研究均不能明顯降低統(tǒng)計學異質(zhì)性，結果顯示，羥基紅花黃色素A亞組患者TC降低幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=-0.84，95%CI（-1.06，-0.62），P＜0.000 01〕；紅花總黃酮亞組和羥基紅花黃色素A亞組間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0，P=0.45），見圖5。

圖5 對照組和試驗組患者TC降低幅度比較的森林圖Figure 5 Forest map for comparison of TC decrease between the control group and the experimental group

2.3.3 HDL-C 11項研究［16-26］報道了HDL-C，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=92%，P＜0.000 01），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組患者HDL-C升高幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=0.28，95%CI（0.17，0.40），P＜0.000 01〕，見圖6。亞組分析結果顯示，3項研究［16-18］聯(lián)用以紅花總黃酮為主要有效成分的注射用紅花黃色素治療，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=77%，P=0.01），去除1項研究［18］后各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0，P=0.60），結果顯示，紅花總黃酮亞組HDL-C升高幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=0.14，95%CI（0.06，0.21），P=0.000 2〕。8項研究［19-26］聯(lián)用以羥基紅花黃色素A為主要有效成分的注射用紅花黃色素治療，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=94%，P＜0.000 1），但去除任意1項研究均未明顯降低統(tǒng)計學異質(zhì)性，結果顯示，羥基紅花黃色素A亞組患者HDL-C升高幅度高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=0.32，95%CI（0.16，0.48），P＜0.000 01〕；紅花總黃酮亞組和羥基紅花黃色素A亞組間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=77.6%，P=0.03），見圖7。

圖6 對照組和試驗組患者HDL-C升高幅度比較的森林圖Figure 6 Forest map for comparison of HDL-C between the control group and the experimental group

圖7 經(jīng)敏感性分析的對照組和試驗組患者HDL-C升高幅度比較的森林圖Figure 7 Forest map for comparison of HDL-C between the control group and the experimental group with sensitive analysis

2.3.4 TG 11項研究［16-26］均報道了TG，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=89%，P＜0.000 01），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組患者TG降低幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=-0.57，95%CI（-0.73，-0.41），P＜0.000 01〕，見圖8。亞組分析結果顯示，3項研究［16-18］聯(lián)用以紅花總黃酮為主要有效成分的注射用紅花黃色素治療，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=83%，P=0.003），去除1項研究［16］后各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0，P=0.34），結果顯示，紅花總黃酮亞組TG降低幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=-0.58，95%CI（-0.75，-0.42），P＜0.000 01〕。8項研究［19-26］聯(lián)用以羥基紅花黃色素A為主要有效成分的注射用紅花黃色素治療，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=79%，P＜0.000 1），但去除任意一項研究均未明顯降低統(tǒng)計學異質(zhì)性，結果顯示，羥基紅花黃色素A亞組患者TG降低幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=-0.63，95%CI（-0.78，-0.48），P＜0.000 1〕；紅花總黃酮亞組和羥基紅花黃色素A亞組間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0，P=0.70），見圖9。

圖8 對照組和試驗組患者TG降低幅度比較的森林圖Figure 8 Forest map for comparison of TG decrease between the control group and the experimental group

圖9 經(jīng)敏感性分析的對照組和試驗組患者TG降低幅度比較的森林圖Figure 9 Forest map for comparison of TG decrease between the control group and the experimental group with sensitive analysis

2.3.5 不良反應發(fā)生率 5項研究［16，18-20，25］報道了不良反應發(fā)生率，常見不良反應包括胃腸道反應〔RR=1.28，95%CI（0.29，5.55），P=0.74〕、轉氨酶升高〔RR=1.33，95%CI（0.31，5.70），P=0.70〕、低血壓〔RR=2.61，95%CI（0.11，63.24），P=0.56〕，見表3。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0，P=0.87），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組和對照組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔RR=1.46，95%CI（0.54，3.93），P=0.45〕，見圖 10。

圖10 對照組和試驗組患者不良反應發(fā)生率比較的森林圖Figure 10 Forest map for comparison of incidence rate of adverse reactions between the control group and the experimental group

表3 試驗組和對照組患者不良反應發(fā)生情況Table 3 Adverse reactions in the experimental group and the control group

3 討論

研究表明，血脂異常是心血管疾病風險增加的主要原因之一［27］。目前，臨床上對于冠心病患者在明確個體風險程度后，常采用飲食、運動或調(diào)脂藥物進行干預，但調(diào)脂藥物可能引發(fā)Q-T間期延長、轉氨酶升高等不良反應。既往臨床證據(jù)表明，聯(lián)用注射用紅花黃色素能有效改善穩(wěn)定型心絞痛患者的臨床癥狀并提高其心電圖療效［28］，此外還可提高不穩(wěn)定型心絞痛患者硝酸甘油減停量、有效率、心電圖療效、肌鈣蛋白T降低程度等［29］。但目前尚無研究分析不同主要有效成分的注射用紅花黃色素治療效果的差異，而這對于注射用紅花黃色素的臨床適用范圍具有一定影響。

3.1 本次Meta分析結果 本次Meta分析最終納入11項RCT，結果顯示，試驗組患者LDL-C降低幅度、TC降低幅度、TG降低幅度、HDL-C升高幅度大于對照組，提示常規(guī)治療聯(lián)合注射用紅花黃色素能有效改善冠心病患者血脂指標，平均降低LDL-C水平0.63 mmol/L、TC水平0.79 mmol/L、TG水平0.62 mmol/L，平均升高HDL-C水平0.28 mmol/L；亞組分析結果顯示，以羥基紅花黃色素A為主要成分的注射用紅花黃色素和以紅花總黃酮為主要成分的注射用紅花黃色素在降低LDL-C、TC、TG水平方面無明顯差異，但以羥基紅花黃色素A為主要成分的注射用紅花黃色素在升高HDL-C水平方面臨床獲益更大。本次Meta分析結果還顯示，試驗組和對照組患者不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，提示聯(lián)用注射用紅花黃色素不會增加胃腸道反應、轉氨酶升高、低血壓等不良反應發(fā)生風險。

3.2 本次Meta分析的局限性 （1）本次Meta分析納入的文獻質(zhì)量不高，異質(zhì)性較大。11項研究總樣本量為1 096例，其中最大樣本量198例、最小樣本量57例；納入的研究均未描述是否采用盲法，冠心病臨床分型不一致且未進行亞組分析。（2）僅1項研究［10］是病證結合理論指導下的RCT，招募的患者以血瘀證為主，符合注射用紅花黃色素的用藥要求，余研究未分析證候分型，故無法避免因未對證用藥而產(chǎn)生的不良反應。（3）世界衛(wèi)生組織根據(jù)血漿LP譜將血脂異常分為5類，但納入研究均未指出患者血脂異常所屬分型，也未將極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）、血漿乳糜微粒（chylomicrons，CM）作為結局指標，不利于分析聯(lián)用注射用紅花黃色素干預冠心病的適用范圍。（4）本研究未檢索灰色文獻，且各研究間存在藥物使用劑量、藥物有效成分等多維度差異，故存在一定發(fā)表偏倚。

綜上所述，聯(lián)用注射用紅花黃色素可有效降低冠心病患者LDL-C、TC、TG水平，升高HDL-C水平，糾正血脂異常，且不同主要有效成分的注射用紅花黃色素對冠心病患者血脂指標的改善作用無明顯差異，且不增加不良反應，但上述結論仍需高質(zhì)量研究進一步支持。首先，建議在未來的研究中參考藥物說明書，在病證結合理論體系下進行中藥注射劑的RCT，并增設與出血風險相關的不良反應觀察指標。其次，可考慮增加VLDL、CM等指標，明確血脂異?；颊叩呐R床分型及注射用紅花黃色素的適用范圍。最后，對于同類RCT，仍需要明確樣本量的計算方法，病例脫落、剔除標準，常規(guī)用藥類型及劑量，以減少文獻的相關偏倚風險，提高證據(jù)質(zhì)量。

作者貢獻：李洪崢、滕羽鷗、趙鑫進行文章的構思與設計；李洪崢、楊光、陳恒文進行研究的實施與可行性分析；李洪崢、滕羽鷗、趙鑫、傅夢薇進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；李洪崢、滕羽鷗、楊光、趙鑫、陳恒文進行結果分析與解釋；李洪崢負責撰寫、修訂論文；陳恒文負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。