甲狀腺功能亢進癥患者并發(fā)心房顫動的影響因素及其風險預測列線圖模型構建研究

陳秋景，梁家燕，覃艷斐，韋文合，莫昌干

心房顫動是臨床常見的一種心律失常類型，病情嚴重者可出現栓塞、心力衰竭、腦卒中甚至死亡［1］，現已成為嚴重的公共健康問題之一。研究發(fā)現，甲狀腺功能亢進癥（以下簡稱甲亢）患者心房顫動發(fā)病率為10%～25%［2］，且心房顫動也是甲亢患者致殘、致死的重要原因［3-4］。因此，評估并篩查甲亢患者并發(fā)心房顫動的危險因素，早期識別高風險人群，制定個體化的防控方案對改善患者預后、降低不良事件發(fā)生風險極為重要。但目前臨床針對甲亢患者并發(fā)心房顫動風險尚缺乏一種易掌握且簡單高效的預測方法。基于此，本研究通過構建甲亢患者并發(fā)心房顫動的風險預測列線圖模型，并對該預測模型進行驗證和評價，以期為臨床診療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 相關疾病的診斷標準 甲亢的診斷符合《中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺功能亢進癥》［5］中的相關診斷標準：（1）存在臨床高代謝癥狀及體征；（2）存在甲狀腺腫和／或甲狀腺結節(jié)等甲狀腺體征（少數無甲狀腺體征）；（3）血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）水平升高，血清促甲狀腺激素（TSH）水平降低（一般＜0.1 mU/L）。心房顫動的診斷符合歐洲心臟病學會（ESC）發(fā)布的相關診斷標準［6］：（1）臨床表現為心悸，程度不一，少數表現為胸悶、頭暈、黑蒙；（2）心音強弱不等，心室率絕對不規(guī)則；（3）心電圖顯示P波消失，代之的是小而不規(guī)則的f波，頻率為350～600次/min；（4）一般情況下QRS波形態(tài)正常，當心室率增快、室內差異性傳導或旁路前傳時，QRS波出現寬大畸形。

1.2 一般資料 回顧性分析2018年2月—2020年11月河池市人民醫(yī)院收治的564例甲亢患者的臨床資料。納入標準：（1）行心電圖檢查；（2）臨床資料完整。排除標準：（1）既往有心房顫動、心臟瓣膜病、心力衰竭、腦卒中病史者；（2）既往有心臟手術史者；（3）合并肝、腎等其他重要臟器損傷者；（4）合并風濕免疫性疾病、系統性炎癥疾病、惡性腫瘤者。

1.3 資料收集 收集患者首次入院時的基線資料，包括年齡、體質指數（BMI）、性別、吸煙情況、飲酒情況、合并癥（高血壓、糖尿病、心肌病、慢性阻塞性肺疾病、彌漫性甲狀腺腫、毒性彌漫性甲狀腺腫、結節(jié)性甲狀腺腫）、心率、心功能指標〔左心室舒張末期內徑（LVEDD）、左心房內徑（LAD）〕、入院24 h內實驗室檢查指標〔白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞分數、紅細胞計數、血紅蛋白、血小板計數、FT3、FT4、促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）、抗甲狀腺過氧化物酶抗體（anti-TPO）、25-羥維生素D、甲狀旁腺激素、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、總蛋白、白蛋白、總膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、尿酸、K+、Ca2+、Na+、肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、紅細胞沉降率〕、國際標準化比值（INR）。其中，吸煙定義為連續(xù)或累計1年以上吸煙≥1支/d；飲酒定義為無論啤酒、白酒、黃酒或葡萄酒等，連續(xù)或累計1年以上每周飲酒量男性＞280 g、女性＞140 g［7］。

1.4 統計學方法 應用SPSS 23.0統計學軟件進行數據處理。計量資料以（x± s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；甲亢患者并發(fā)心房顫動影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；采用R語言（R 4.0.3軟件包）構建列線圖模型，采用Bootstrap方法（自采樣1 000次）進行內部驗證，計算一致性指數（CI），采用校正曲線和受試者工作特征（ROC）曲線評價列線圖模型對甲亢患者并發(fā)心房顫動的預測價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料 在564例甲亢患者中，92例并發(fā)心房顫動，設為觀察組，心房顫動發(fā)生率為16.31%；472例未并發(fā)心房顫動，設為對照組。觀察組患者年齡、LVEDD、LAD大于對照組，吸煙者占比及血清anti-TPO、hs-CRP、NT-proBNP水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者BMI、性別、飲酒者占比、合并癥、心率、白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞分數、紅細胞計數、血紅蛋白、血小板計數、FT3、FT4、TRAb、25-羥維生素D、甲狀旁腺激素、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、總蛋白、白蛋白、總膽紅素、ALT、AST、BUN、Cr、尿酸、K+、Ca2+、Na+、CK、LDH、PT、APTT、FIB、TG、TC、LDL-C、紅細胞沉降率及INR比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

（續(xù)表1）

2.2 多因素Logistic回歸分析 將表1中有統計學差異的指標作為自變量，甲亢患者并發(fā)心房顫動作為因變量（賦值：是=1，否=0），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、吸煙、LVEDD、LAD及血清anti-TPO、hs-CRP、NT-proBNP水平是甲亢患者并發(fā)心房顫動的獨立影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 甲亢患者并發(fā)心房顫動影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors on atrial fibrillation in patients with hyperthyroidism

2.3 構建甲亢患者并發(fā)心房顫動的風險預測列線圖模型 將甲亢患者并發(fā)心房顫動的影響因素（年齡、吸煙、LVEDD、LAD、anti-TPO、hs-CRP、NT-proBNP）作為預測因素，構建甲亢患者并發(fā)心房顫動的風險預測列線圖模型，見圖1。

圖1 甲亢患者并發(fā)心房顫動的風險預測列線圖模型Figure 1 Nomogram model for predicting the risk of atrial fibrillation in patients with hyperthyroidism

2.4 列線圖模型的預測價值 甲亢患者并發(fā)心房顫動的風險預測列線圖模型的內部驗證結果顯示，CI為0.954；Hosmer-Lemeshow檢驗結果顯示，列線圖模型的風險預測值與實際觀測值的預測偏差比較，差異無統計學意義（χ2=1.712，P=0.954）；列線圖模型預測甲亢患者并發(fā)心房顫動的校正曲線趨近于理想曲線，該列線圖模型內部驗證前后的平均絕對誤差為0.013，見圖2；列線圖模型預測甲亢患者并發(fā)心房顫動的AUC為0.954〔95%CI（0.935，0.972）〕，最佳截斷值為0.151，靈敏度為0.924，特異度為0.864，見圖3。

圖2 列線圖模型預測甲亢患者并發(fā)心房顫動的校正曲線Figure 2 Calibration curve of the Nomogram model for atrial fibrillation in patients with hyperthyroidism

圖3 列線圖模型預測甲亢患者并發(fā)心房顫動發(fā)生風險ROC曲線Figure 3 ROC curve of Nomogram model in predicting the risk of atrial fibrillation in patients with hyperthyroidism

3 討論

心房顫動是甲亢性心臟病的一種表現。有研究表明，高齡、吸煙、肥胖、高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、LAD增大、左心房橫徑增大、LVEDD增大、左心室射血分數≤40%、NT-proBNP升高、Cr升高是新發(fā)心房顫動的危險因素［8-10］，但目前關于甲亢患者并發(fā)心房顫動危險因素及其風險預測模型的研究較少。因此，整合甲亢患者并發(fā)心房顫動的危險因素并構建風險預測列線圖模型，定量分析疾病風險具有重要的臨床指導意義。

本研究結果顯示，年齡、吸煙、LVEDD、LAD是甲亢患者并發(fā)心房顫動的獨立影響因素，與既往研究報道［8-10］有所不同，可能與本研究對象的納入與排除標準有關。分析原因為：隨著甲亢患者年齡增長，心房肌逐漸纖維化及電生理傳導改變，導致心房去極化及傳導速度異常，有效不應期縮短等，進而誘發(fā)心房顫動［11］。煙草中含有的多種有害成分入血后可引起低氧、氧化應激、微炎癥反應等，而氧化應激在甲狀腺激素引起的心臟重構中發(fā)揮著重要作用［12］。日本一項研究（樣本量6 898例）結果顯示，30%的吸煙者10年心房顫動發(fā)生風險明顯增加［13］。心房顫動發(fā)生、發(fā)展的核心是心房重構，而LAD、LVEDD增大會引起心肌重構，使心房結構及電生理傳導發(fā)生改變，進而促使心房活化、有效不應期縮短、傳導時間延長，形成折返，最終誘發(fā)心房顫動［14-16］。

hs-CRP是一種炎癥標志物，在各種心血管疾病發(fā)生發(fā)展中扮演著關鍵角色。本研究結果顯示，血清hs-CRP水平是甲亢患者并發(fā)心房顫動的獨立影響因素，分析原因為心房顫動的發(fā)病機制可能與炎癥有關，炎癥可干擾心房傳導，使其發(fā)生折返，進而引發(fā)心房顫動［17-18］。血清NT-proBNP是由心房及心室細胞分泌，尤其是心臟室壁張力和/或心腔容量負荷增加時NT-proBNP水平可明顯升高，對腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）活性具有拮抗作用，而心房顫動的發(fā)生發(fā)展與RAAS活性關系密切，因此NT-proBNP水平升高，則提示機體RAAS活性增加，心房顫動發(fā)生風險升高［19-20］。既往研究未發(fā)現血清anti-TPO水平與心房顫動的發(fā)生或復發(fā)有關［21］，而本研究結果顯示，血清anti-TPO水平是甲亢患者并發(fā)心房顫動的獨立影響因素，分析原因可能為：甲亢患者體內有過量的甲狀腺激素分泌入血，進而通過多種機制誘發(fā)心房顫動，如對心臟電生理及心肌細胞產生一系列病理生理改變，引起心臟傳導異常、心肌重構、血流動力學改變等［2，22］，而anti-TPO具有細胞毒性作用，可導致細胞受損，進而致使更多的甲狀腺激素分泌入血，促進心房顫動發(fā)生［23］。

列線圖是將多因素Logistic回歸分析結果圖形化、可視化，量化風險，簡潔有效，易于臨床推廣應用。近年來列線圖模型在預測結腸癌術后復發(fā)、晚期胃癌患者預后、心肌梗死院內休克等［24-26］方面具有重要作用。本研究結果顯示，將甲亢患者并發(fā)心房顫動的影響因素（年齡、吸煙、LVEDD、LAD、anti-TPO、hs-CRP、NT-proBNP）作為預測因素，構建甲亢患者并發(fā)心房顫動的風險預測列線圖模型，且該列線圖模型預測甲亢患者并發(fā)心房顫動的AUC為0.954〔95%CI（0.935，0.972）〕，最佳截斷值為0.151，靈敏度為0.924，特異度為0.864，提示該列線圖模型對甲亢患者并發(fā)心房顫動具有較高的預測價值。Hosmer-Lemeshow檢驗結果顯示，該列線圖模型的風險預測值與實際觀測值的預測偏差比較差異無統計學意義；列線圖模型預測甲亢患者并發(fā)心房顫動的校正曲線趨近于理想曲線，提示該列線圖模型具有良好的校準度和預測一致性。此外，納入該列線圖模型的預測指標均為患者一般資料和實驗室檢查指標，簡便易得，且獲取成本低，且模型使用無需復雜的計算轉換，簡單易懂，方便臨床醫(yī)生使用，可使更多的甲亢患者獲益。

綜上所述，本研究甲亢患者心房顫動發(fā)生率為16.31%，年齡、吸煙、LVEDD、LAD及血清anti-TPO、hs-CRP、NT-proBNP水平是甲亢患者并發(fā)心房顫動的獨立影響因素，基于上述指標構建的甲亢患者并發(fā)心房顫動的風險預測列線圖模型具有較好的區(qū)分度、校準度及較高的預測價值。但本研究仍存在一定不足：首先，本研究是單中心研究，可能存在樣本選擇偏倚；另外，針對甲亢患者并發(fā)心房顫動的風險預測列線圖模型僅進行內部驗證，缺少來自其他中心的外部驗證。因此，在對該列線圖模型的實際推廣時，還需要更多的外部證據支持。

作者貢獻：陳秋景、莫昌干進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析；陳秋景、梁家燕、覃艷斐、韋文合進行數據收集、整理、分析，結果分析與解釋；陳秋景撰寫、修訂論文，負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。