維生素D聯(lián)合重組人腦利鈉肽治療慢性心力衰竭的臨床療效：一項前瞻性、隨機(jī)、單盲研究

蔡昭和，林杰，許江濤

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是由各種原因（如心肌病、炎癥、心肌梗死等）引起的心肌損傷，其可導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)及功能改變，最終引發(fā)心室泵血功能下降等臨床綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、喘憋，嚴(yán)重者甚至發(fā)生心源性休克，直接危及患者的生命安全［1-2］。目前，臨床上對于CHF的治療以強(qiáng)心、利尿等對癥治療為主，上述治療雖可在一定程度上改善患者心功能，但對心室重構(gòu)的延緩作用極為有限。

重組人腦利鈉肽（recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP）可通過擴(kuò)張動脈、靜脈而降低心臟前、后負(fù)荷，此外其還可以抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）激活、排鈉利尿，故其已廣泛用于心肌梗死、心力衰竭的臨床治療中，以改善患者的心室收縮功能、延緩心室重構(gòu)［3］。既往研究表明，rhBNP不能降低心力衰竭患者30 d內(nèi)再住院率及病死率［4］。陳潔等［5］研究結(jié)果顯示，維生素D水平低下與多種心血管疾?。ㄈ绻谛牟　⑿牧λソ叩龋┟芮邢嚓P(guān)。但CHF患者治療期間采用維生素D輔助治療能否有效改善其預(yù)后尚缺乏研究證據(jù)?；诖?，本研究主要探討了維生素D聯(lián)合rhBNP治療CHF的臨床療效，旨在為CHF的治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性、隨機(jī)、單盲研究。選取2018年1月—2019年10月寧德師范學(xué)院附屬寧德市醫(yī)院收治的124例CHF患者作為研究對象，均符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》［6］中的CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為觀察組和對照組，每組62例。兩組患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、收縮壓、舒張壓、病程、空腹血糖、三酰甘油、基礎(chǔ)25-羥維生素D、基礎(chǔ)疾病及紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）分級比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)寧德師范學(xué)院附屬寧德市醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批同意（批準(zhǔn)文號：2017017），患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)；（1）年齡25～75歲；（2）NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級；（3）25-羥維生素D水平＜75 nmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重神經(jīng)、內(nèi)分泌、呼吸、消化或血液系統(tǒng)疾病者；（2）合并嚴(yán)重肝、腎功能不全或衰竭者；（3）隨訪期間擅自增減藥物者；（4）轉(zhuǎn)院或家屬放棄治療者；（5）妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 方法 兩組患者入院后均給予常規(guī)抗心力衰竭治療，包括吸氧及藥物治療，其中藥物治療主要為洋地黃類強(qiáng)心劑（地高辛0.125～0.250 mg，1次/d）、利尿劑（呋塞米20～40 mg，1次/d）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（卡托普利6.25 mg，3次/d）、醛固酮受體拮抗劑（螺內(nèi)酯10～20 mg，1次/d）。所有患者連續(xù)用藥2周，必要時給予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸。在此基礎(chǔ)上，對照組患者給予注射用重組人腦利鈉肽（成都諾迪康生物制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：171028）治療，初始劑量為1.5 μg/kg，進(jìn)行沖擊治療，即90 s內(nèi)靜脈推注完畢，之后以維持劑量0.007 5 μg?kg-1?min-1持續(xù)靜脈泵注72 h；觀察組患者給予維生素D聯(lián)合注射用重組人腦利鈉肽治療，注射用重組人腦利鈉肽用法用量同對照組，同時給予維生素D滴劑（青島雙鯨藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：171204）治療，400 U/次，2次/d，長期服用。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 主要觀察指標(biāo) （1）比較兩組患者rhBNP治療后及隨訪6個月的臨床療效，顯效：患者臨床癥狀基本消失，NYHA分級改善≥2級；有效：患者臨床癥狀有所緩解，NYHA分級改善1級；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)，甚至死亡［7］。（2）采用彩色多普勒超聲儀檢測兩組患者治療前及rhBNP治療后心功能指標(biāo)，包括左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）及心排血量（cardiac output，CO）。（3）抽取兩組患者治療前及rhBNP治療后靜脈血2份約8 ml，凝固后離心（離心力50×g）10 min，分離血清，其中一份采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）和心肌肌鈣蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）水平，另外一份采用免疫散射比濁法檢測血清C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平。NT-proBNP和cTnT檢測試劑盒由羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司提供；CRP檢測試劑盒由德國西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司提供。

1.4.2 次要觀察指標(biāo) （1）比較兩組患者住院期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括低血壓、惡心、頭痛、血肌酐升高等。（2）比較兩組患者住院時間、院內(nèi)死亡率及隨訪6個月生存率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者rhBNP治療后和隨訪6個月臨床療效比較rhBNP治療后兩組患者臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；隨訪6個月觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者rhBNP治療后和隨訪6個月臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups after rhBNP treatment and 6 months of follow-up

2.2 兩組患者治療前及rhBNP治療后心功能指標(biāo)比較 兩組患者治療前及rhBNP治療后LVESD、LVEDD、LVEF、CO比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者rhBNP治療后LVESD、LVEDD分別小于本組治療前，LVEF、CO分別高于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前及rhBNP治療后心功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before treatment and after rhBNP treatment

表3 兩組患者治療前及rhBNP治療后心功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before treatment and after rhBNP treatment

注：LVESD=左心室收縮末期內(nèi)徑，LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，CO=心排血量；與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) LVESD（mm） LVEDD（mm） LVEF（%） CO（L/min）治療前 rhBNP治療后 治療前 rhBNP治療后 治療前 rhBNP治療后 治療前 rhBNP治療后對照組 62 44.1±2.8 38.3±2.3a 56.1±3.7 47.8±3.2a 35.9±5.0 45.0±5.4a 3.7±0.9 4.5±0.9a觀察組 62 44.5±2.8 38.0±2.6a 55.6±3.6 46.9±3.7a 36.3±4.3 45.7±5.1a 3.8±0.8 4.6±0.8a t值 0.680 0.763 1.449 0.478 0.742 0.654 0.654 0.795 P值 0.497 0.447 0.150 0.634 0.459 0.514 0.514 0.428

2.3 兩組患者治療前及rhBNP治療后血清NT-proBNP、cTnT、CRP水平比較 兩組患者治療前及rhBNP治療后血清NT-proBNP、cTnT、CRP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者rhBNP治療后血清NT-proBNP、cTnT、CRP水平分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前及rhBNP治療后血清NT-proBNP、cTnT、CRP水平比較（±s）Table 4 Comparison of serum levels of NT-proBNP，cTnT and CRP between the two groups before treatment and after rhBNP treatment

表4 兩組患者治療前及rhBNP治療后血清NT-proBNP、cTnT、CRP水平比較（±s）Table 4 Comparison of serum levels of NT-proBNP，cTnT and CRP between the two groups before treatment and after rhBNP treatment

注：NT-proBNP=N末端腦鈉肽前體，cTnT=心肌肌鈣蛋白T，CRP=C反應(yīng)蛋白；與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) NT-proBNP（ng/L） cTnT（ng/L） CRP（mg/L）治療前 rhBNP治療后 治療前 rhBNP治療后 治療前 rhBNP治療后對照組 62 4 799±366 3 903±251a 33.4±4.3 13.1±3.7a 21.8±4.4 12.6±3.6a觀察組 62 4 849±133 3 987±275a 32.4±5.0 12.4±3.5a 22.2±4.6 12.3±3.2a t值 1.011 1.776 1.194 1.082 0.495 0.490 P值 0.314 0.078 0.235 0.281 0.622 0.625

2.4 兩組患者住院期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組患者住院期間不良反應(yīng)發(fā)生率為12.9%（8/62），對照組患者為14.5%（9/62）；兩組患者住院期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.068，P=0.794），見表5。

表5 兩組患者住院期間不良反應(yīng)發(fā)生情況〔n（%）〕Table 5 Incidence of adverse reactions of the two groups during hospitalization

2.5 兩組患者住院時間、院內(nèi)死亡率及隨訪6個月生存率比較 兩組患者住院時間及院內(nèi)死亡率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；隨訪6個月，兩組均無脫落病例，觀察組患者生存率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表6。

表6 兩組患者住院時間、院內(nèi)死亡率及隨訪6個月生存率比較Table 6 Comparison of hospitalization time，hospital mortality and survival rate at 6 months of follow-up between the two groups

3 討論

rhBNP是通過基因重組技術(shù)制成的滅菌凍干粉針劑，其與內(nèi)源性腦鈉肽具有相同的分子結(jié)構(gòu)及構(gòu)型，其與利尿肽受體結(jié)合后可增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷（guanosine cyclophosphate，cGMP）水平，而cGMP又可同時擴(kuò)張動脈、靜脈，有效減輕心臟前、后負(fù)荷，進(jìn)而改善心力衰竭患者各項臨床癥狀；此外，rhBNP還對RAAS具有一定拮抗作用，可減輕RAAS過度激活而產(chǎn)生的心臟毒性，同時還可提高腎小球濾過率，起到排鈉利尿的作用［8-11］。

研究表明，CHF患者伴有嚴(yán)重的心肌損傷及炎癥反應(yīng)，而炎癥反應(yīng)又與多種炎癥細(xì)胞的激活及炎癥細(xì)胞因子的分泌等有關(guān)［12］。NT-proBNP、cTnT是反映心肌損傷程度的常用指標(biāo)，NT-proBNP主要由心室分泌，是含有76個氨基酸的多肽類心臟激素。與腦鈉肽相比，血漿NT-proBNP的t1/2較長、濃度高、受外界影響小、個體差異較小等，故臨床通常將血漿NT-proBNP水平作為早期評估心肌損傷的主要標(biāo)志物之一［13］。但需要注意的是，NT-proBNP主要由腎臟排泄，故腎功能不全或衰竭的患者存在NT-proBNP排泄受阻情況。cTnT主要存在于心肌組織，其診斷心肌損傷的靈敏度和特異度均較高，其水平越高提示心肌損傷程度越嚴(yán)重［6，14］。CRP是炎癥反應(yīng)的敏感標(biāo)志物，心肌受損時機(jī)體炎癥反應(yīng)激活導(dǎo)致CRP等大量炎性因子分泌，而CRP本身的致炎作用又可通過浸潤、聚集等方式損傷心肌血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低心肌血供，通過激活補(bǔ)體進(jìn)一步加重心肌損傷，進(jìn)而形成惡性循環(huán)［15］。GONG等［16］研究表明，rhBNP可增強(qiáng)細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）活性，抑制心肌纖維化，通過激活蛋白激酶途徑而逆轉(zhuǎn)心臟重塑。XU等［17］研究結(jié)果顯示，rhBNP可明顯改善心力衰竭患者臨床癥狀，緩解心功能惡化。本研究結(jié)果顯示，兩組患者rhBNP治療后LVESD、LVEDD分別小于本組治療前，LVEF、CO分別高于本組治療前，血清NT-proBNP、cTnT、CRP水平分別低于本組治療前，提示rhBNP能有效改善CHF患者心功能，減輕心肌損傷及炎癥反應(yīng)，與LE等［18］研究結(jié)果一致；但本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前及rhBNP治療后LVESD、LVEDD、LVEF、CO及血清NT-proBNP、cTnT、CRP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明與單純rhBNP治療相比，維生素D聯(lián)合rhBNP治療對患者的心功能、心肌損傷及炎癥反應(yīng)無明顯影響，究其原因可能與維生素D使用時間較短有關(guān)。

既往研究表明，維生素D缺乏是導(dǎo)致心力衰竭的重要因素之一［19-20］。維生素D可激活三磷腺苷（adenosine triphosphate，ATP）酶活性，增加心肌細(xì)胞Ca2+濃度，進(jìn)而增強(qiáng)心肌收縮力［21］；此外，維生素D還可以通過作用于免疫細(xì)胞的維生素D受體而下調(diào)促炎因子表達(dá)、上調(diào)抗炎因子表達(dá)，故維生素D不足或低下后抗炎功能被抑制，進(jìn)而可加重心力衰竭患者心功能惡化［22］。賈靜靜等［23］研究結(jié)果顯示，長期外源性補(bǔ)充維生素D可有效改善心力衰竭患者心功能，抑制心肌重構(gòu)。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者隨訪6個月臨床療效優(yōu)于對照組，生存率高于對照組，但兩組患者住院時間和院內(nèi)死亡率比較無統(tǒng)計學(xué)差異，提示在rhBNP基礎(chǔ)上輔助維生素D治療可有效提高CHF患者近期臨床療效及生存率。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者住院期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異，提示在rhBNP基礎(chǔ)上輔助維生素D治療并未增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

綜上所述，rhBNP能有效改善CHF患者心功能，減輕心肌損傷及炎癥反應(yīng)；而在rhBNP基礎(chǔ)上輔助維生素D治療可有效提高CHF患者近期臨床療效及生存率，且未增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)。但本研究為單中心研究，樣本量較少，且隨訪6個月時未檢測CHF患者心功能、心肌損傷及炎癥反應(yīng)指標(biāo)，無法明確維生素D聯(lián)合rhBNP對CHF患者心功能、心肌損傷及炎癥反應(yīng)的影響，這均有待擴(kuò)大樣本量、聯(lián)合多中心、延長隨訪時間進(jìn)一步證實。

作者貢獻(xiàn)：許江濤進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；蔡昭和、林杰進(jìn)行研究的實施與可行性分析，數(shù)據(jù)收集、整理、分析；蔡昭和、林杰、許江濤進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；蔡昭和負(fù)責(zé)撰寫、修訂論文。

本文無利益沖突。