從臨床與循證角度看新型鈣增敏劑在晚期心力衰竭患者中合理應(yīng)用策略

薛嘉虹，馬改改，栗園

心力衰竭是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或終末階段，被稱為心血管疾病的最后戰(zhàn)場。隨著老齡化社會的到來，伴隨而來的心血管疾病發(fā)病率逐年增高，心力衰竭發(fā)病率有不斷升高的趨勢，病死率和再住院率居高不下。據(jù)估計，2017年全球心力衰竭年齡標(biāo)化患病率為831.0/10萬人，與1990年相比，心力衰竭患者絕對數(shù)量增加了91.9%，達(dá)6 430萬例，且這一數(shù)字在今后數(shù)十年間預(yù)計還將持續(xù)增加［1-2］?！吨袊难芙】蹬c疾病報告2019概要》顯示，我國心力衰竭的患病率在過去15年間增加44%，心力衰竭患者增加900多萬人；加權(quán)后心力衰竭患病率為1.3%，即約1 370萬人患慢性心力衰竭［3］。研究顯示，心力衰竭患者1年內(nèi)死亡率為22%，急性心力衰竭患者5年內(nèi)死亡率為60%，晚期心力衰竭預(yù)后更差，嚴(yán)重者5年存活率不足20%。而且，晚期心力衰竭患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，因心力衰竭1年內(nèi)反復(fù)住院率達(dá)32.8%［4］。因此，如何改善晚期心力衰竭患者的生活質(zhì)量，降低患者反復(fù)住院率成為當(dāng)前心力衰竭治療研究的熱點(diǎn)。

專家介紹：薛嘉虹，副主任醫(yī)師，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院。專業(yè)領(lǐng)域：起搏和電生理、心臟康復(fù)。學(xué)術(shù)任職：陜西省醫(yī)學(xué)會起搏與電生理分會青委會副主委、心血管病預(yù)防與康復(fù)專業(yè)委員會陜西聯(lián)盟常委、陜西省醫(yī)學(xué)會心血管內(nèi)科分會青委會委員、陜西省國際醫(yī)學(xué)交流促進(jìn)會心血管專業(yè)委員會委員、陜西省康復(fù)醫(yī)學(xué)會心肺康復(fù)專業(yè)委員會委員、陜西省房顫聯(lián)盟理事會理事，《實(shí)用心腦肺血管病雜志》編委、《中國心血管病研究》雜志青年編委、《實(shí)用心電學(xué)雜志》青年編委。

1 晚期心力衰竭的識別及指南對診斷的推薦

如何明確慢性心力衰竭患者已經(jīng)處于晚期不穩(wěn)定的狀態(tài)？在臨床中，經(jīng)常能遇到一些晚期心力衰竭患者，盡管使用大劑量利尿劑、強(qiáng)心劑及“金三角”等藥物，心力衰竭失代償癥狀仍反復(fù)發(fā)作、需要反復(fù)住院，而且每次住院時間較長，患者生活質(zhì)量明顯下降。早在2007年歐洲心臟病學(xué)會（European Society of Cardiology，ESC）關(guān)于急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南就提出，當(dāng)使用傳統(tǒng)的治療（如指南推薦的藥物治療、器械、傳統(tǒng)的外科手術(shù)）仍不能控制患者的癥狀，需要進(jìn)一步的治療（如心臟移植或機(jī)械循環(huán)支持）或采用一些保守治療和姑息治療（如靜脈輸注強(qiáng)心藥物、超濾、腹膜透析控制容量或終末期舒適護(hù)理）時，提示患者已經(jīng)進(jìn)入晚期心力衰竭階段［5］。2018年ESC發(fā)布了關(guān)于晚期心力衰竭的立場聲明［6］，提出診斷晚期心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)如下：即使經(jīng)過最優(yōu)的治療指導(dǎo)方案，仍然存在以下情況：（1）嚴(yán)重和持續(xù)的心力衰竭癥狀〔美國紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）分級Ⅲ級或Ⅳ級〕。（2）嚴(yán)重心功能障礙〔左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤30%〕；或根據(jù)ESC對射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）和射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）的定義，存在孤立性右心衰竭〔如致心律失常性右室心肌?。╝rrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC）〕或嚴(yán)重的瓣膜異常或先天性異?；蚰X鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）/N末端腦鈉肽前體（N-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平持續(xù)升高或嚴(yán)重舒張功能不全或左心室結(jié)構(gòu)及功能不全。（3）12個月內(nèi)因肺循環(huán)或體循環(huán)淤血而需要使用大劑量利尿劑或小劑量正性肌力藥或血管活性藥物，或因惡性心律失常導(dǎo)致就診或住院＞1次。（4）因心源性因素導(dǎo)致運(yùn)動功能嚴(yán)重受損或無運(yùn)動能力，或6分鐘步行距離（6-minute walk distance，6MWD）＜300 m或峰值攝氧量（peak VO2，pVO2）＜12～14 ml?kg-1?min-1。除此之外，可能存在因心力衰竭引起的其他器官功能障礙（如心源性惡病質(zhì)、腎臟或肝臟功能障礙）或2型肺動脈高壓，但這些因素不是診斷必需的。可以使用容易記憶的首字母縮寫符號“I NEED HELP”幫助識別晚期心力衰竭患者，見表1［6］。

表1 晚期心力衰竭的標(biāo)志—“I NEED HELP”Table 1 Clinical makers of advanced heart failure—“I NEED HELP”

2 新型鈣增敏劑——左西孟旦獨(dú)特作用機(jī)制在晚期心力衰竭治療中的優(yōu)勢

為改善晚期心力衰竭患者癥狀，減少反復(fù)住院，短期使用正性肌力藥物可以改善血流動力學(xué)，幫助逆轉(zhuǎn)晚期心力衰竭患者惡化的終末器官。盡管一些隨機(jī)臨床試驗提示，正性肌力藥物并不能改善晚期心力衰竭患者臨床結(jié)局甚至?xí)够颊卟∏閻夯?-10］，但正性肌力藥物仍是晚期心力衰竭患者治療的選擇之一。無論是2016年ESC指南還是2017年美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）指南均提示，對于臨床癥狀惡化或等待心臟移植的晚期心力衰竭患者，短期藥物治療特別是重復(fù)或間斷使用正性肌力藥物可作為心臟移植和左心室輔助裝置置入的一個過渡橋接治療，也可以作為不能進(jìn)行心臟移植和左心室輔助裝置置入患者的臨終治療，以維持患者的生活質(zhì)量［11］。

傳統(tǒng)正性肌力藥物包括洋地黃類、β-腎上腺素受體激動劑、磷酸二酯酶抑制劑等，均通過增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度、增強(qiáng)心肌收縮力進(jìn)而發(fā)揮其正性肌力作用，但細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加又會引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載及耗氧量增加，進(jìn)而影響心室舒張功能、易導(dǎo)致惡性心律失常，甚至?xí)黾踊颊哌h(yuǎn)期病死率［12-13］。左西孟旦作為一種新型鈣增敏劑，其作用機(jī)制源于濃度依賴型的選擇性收縮期鈣增敏作用和ATP敏感鉀離子通道開放劑，因而具有強(qiáng)心作用的同時，還具有擴(kuò)張血管和心肌保護(hù)的作用。左西孟旦可直接與肌動蛋白上的心肌肌鈣蛋白C（cardiac troponin C，cTnC）的氨基酸氨基末端結(jié)合，并且增加cTnC與Ca2+復(fù)合物的構(gòu)象穩(wěn)定性，促進(jìn)橫橋與細(xì)肌絲的結(jié)合，增加心肌收縮力。收縮期細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度從10-7mol/L上升至10-5mol/L時，左西孟旦與cTnC結(jié)合，舒張期細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度從10-5mol/L降低至10-7mol/L時，藥物從cTnC上解離下來，即所謂“選擇性收縮期Ca2+增敏作用”，因此，其在增加心肌收縮力的同時不影響舒張功能。左西孟旦增加心肌收縮力的同時不影響細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，因此，左西孟旦不會引起因細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載導(dǎo)致的心律失常，并且避免了因需要增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)能而引起的心肌耗氧量增加和交感神經(jīng)激活。另一方面，左西孟旦還可以直接作用于ATP敏感鉀通道并使其開放，進(jìn)而增加K+外流，使細(xì)胞膜超極化，分別引起細(xì)胞膜上電壓依賴性鈣離子通道鈣泵關(guān)閉，鈉鈣交換泵激活，最終使得Ca2+內(nèi)流減少，從而引起血管擴(kuò)張，平滑肌松弛。ATP敏感鉀離子通道廣泛存在于人體外周血管、冠狀動脈和微血管上，因此，左西孟旦可以同時擴(kuò)張冠狀動脈、外周血管和微血管，增加冠狀動脈血流和腎臟灌注，改善多器官微循環(huán)。此外，左西孟旦還有心肌保護(hù)作用，源于其開放線粒體膜上的ATP敏感鉀離子通道，從而擴(kuò)張冠狀動脈、增加冠狀動脈血流和心肌供血，產(chǎn)生抗缺血效應(yīng)和抗凋亡效應(yīng)［14-16］。左西孟旦原藥t1/2為1 h，其活性代謝產(chǎn)物OR-1896、OR-1855 t1/2大約為80 h，由于左西孟旦的活性代謝產(chǎn)物的作用持久，故左西孟旦輸注24 h效果可持續(xù)2周，血流動力學(xué)效應(yīng)更長，為晚期心力衰竭患者重復(fù)或間斷使用提供方向。

3 重復(fù)或間斷使用左西孟旦成為晚期心力衰竭治療的新策略

多項循證研究證據(jù)證明，左西孟旦可改善晚期心力衰竭患者預(yù)后。作為門診重復(fù)或間斷使用左西孟旦對晚期心力衰竭患者的最新研究，2018年LION-HEART研究［17］為首個在主要終點(diǎn)（NT-proBNP水平降低）和住院等次要終點(diǎn)均得出陽性結(jié)果的多中心試驗，該研究為多中心、雙盲、隨機(jī)、平行、安慰劑對照研究，共納入69例西班牙患者，按照2∶1隨機(jī)接受靜脈滴注左西孟旦（0.2 μg?kg-1?min-1/次靜脈滴注6 h，1次/2周，共6次）（治療組）和安慰劑治療（安慰劑組），隨訪6個月。12周后治療組NT-proBNP水平明顯降低，心力衰竭入院及全因死亡明顯減少，心功能和生活質(zhì)量明顯改善。同時，該研究顯示左西孟旦安全性及耐受性良好，治療組不良事件發(fā)生情況與安慰劑組相比無差異，輸注期間發(fā)生暫停和終止輸注的情況與安慰劑相似。研究證實(shí)，對于非住院患者，重復(fù)或間斷靜脈滴注左西孟旦是安全的，能降低NT-proBNP水平，并帶來臨床益處。

2012年，BONIOS等［18］比較了3種不同方案重復(fù)或間斷使用正性肌力藥物對晚期心力衰竭患者的治療效果，研究入選63例NYHA分級Ⅳ級、標(biāo)準(zhǔn)方案治療效果不佳的心力衰竭患者，按照1∶1∶1隨機(jī)分為多巴酚丁胺組（10 mg?kg-1?min-1靜脈滴注6 h，1次/周，共6個月），左西孟旦組（0.3 mg?kg-1?min-1，靜脈滴注 6 h，1次 /周，共 6個月）和多巴酚丁胺+左西孟旦組（多巴酚丁胺10 mg?kg-1?min-1+ 左西孟旦 0.2 mg?kg-1?min-1靜脈滴注 6 h，1次 /周，共 6個月），結(jié)果顯示：治療6個月后，左西孟旦組的無事件（無死亡或者緊急左心室輔助設(shè)備置入事件）生存率高于其余兩組；治療3個月時，3組患者的NYHA分級均較基線時有所改善，但僅左西孟旦組患者的肺毛細(xì)血管楔壓明顯降低〔（27±4）mm Hg降 低 至（19±8）mm Hg，P=0.008〕、心臟指數(shù)明顯升高〔（1.5±0.3）min/m2升高至（2.1±0.3）min/m2，P=0.002〕。2014年，TASAL等［19］進(jìn)行了一項比較單次使用和重復(fù)使用左西孟旦治療晚期心力衰竭的隨機(jī)開放標(biāo)簽試驗，研究納入29例NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級、LVEF＜35%的急性失代償期心力衰竭患者，其中16例接受單劑量治療（左西孟旦 6 μg/kg靜脈滴注 10 min+0.1 μg?kg-1?min-1靜脈滴注24 h），13例接受重復(fù)治療（左西孟旦6 μg/kg靜脈滴注10 min+0.1μg?kg-1?min-1靜脈滴注24 h，試驗開始、1個月和3個月），隨訪6個月，結(jié)果顯示：重復(fù)治療者NYHA分級和LVEF較單劑量治療者均明顯改善（P＜0.05）。

此外，多項薈萃分析也證實(shí)了重復(fù)或間斷使用左西孟旦可改善晚期心力衰竭患者預(yù)后。如2016年一項納入7項隨機(jī)對照臨床試驗的Meta分析，包含257例重復(fù)或間斷使用左西孟旦的LVEF＜35%、NYHA分級Ⅲ或Ⅳ級的晚期心力衰竭患者和181例對照患者，隨訪（8.0±3.8）個月，結(jié)果顯示：重復(fù)或間斷使用左西孟旦治療晚期心力衰竭患者，可使死亡率降低46%［20］。2017年，另外一項納入6項臨床研究的Meta分析，包含207例接受左西孟旦治療的晚期心力衰竭患者（左西孟旦劑量為 0.1～0.4 μg?kg-1?min-1，靜脈滴注 6～24 h）和113例對照患者，結(jié)果顯示：重復(fù)或間斷使用左西孟旦可使晚期心力衰竭患者3個月內(nèi)再住院率降低60%［21］。

2020年，MANITO LORITE等［22］對于LION-HEART研究中重復(fù)或間斷使用左西孟旦治療晚期心力衰竭進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，是國際上首次分析重復(fù)或間斷使用左西孟旦門診治療晚期心力衰竭患者對國家衛(wèi)生系統(tǒng)成本影響的研究。該研究使用的經(jīng)濟(jì)學(xué)模型包括左西孟旦的使用費(fèi)用、晚期心力衰竭患者的住院費(fèi)用和靜脈滴注左西孟旦的管理費(fèi)用（醫(yī)院護(hù)士的護(hù)理費(fèi)用），分析的時間范圍為12個月，研究進(jìn)行了確定性分析和概率分析（二階蒙特卡羅模擬）兩種分析方式。確定性分析結(jié)果顯示：使用左西孟旦治療的每例患者節(jié)省的總費(fèi)用為698.48歐元；概率分析結(jié)果顯示：使用左西孟旦治療的每例患者節(jié)省的總費(fèi)用為849.94歐元。該研究給予臨床以下啟示：一方面，心力衰竭住院的費(fèi)用遠(yuǎn)高于藥物治療的費(fèi)用，而重復(fù)或間斷使用左西孟旦治療所節(jié)省的費(fèi)用主要來自心力衰竭住院次數(shù)的減少；另一方面，心力衰竭治療的費(fèi)用與患者的病情嚴(yán)重程度有相關(guān)性，重復(fù)或間斷使用左西孟旦是治療頻繁住院的晚期心力衰竭患者的有效方法。

基于上述循證研究證據(jù)，多項指南和共識對于左西孟旦在晚期心力衰竭患者中的應(yīng)用給出了推薦意見。2014年，《晚期心力衰竭患者左西孟旦重復(fù)或間斷使用專家共識》指出，在標(biāo)準(zhǔn)糾正心力衰竭藥物治療的基礎(chǔ)上，靜脈使用左西孟旦治療晚期心力衰竭，并采用預(yù)定的重復(fù)治療方案，有可能避免急性失代償和頻繁的重復(fù)住院治療，并有可能改善患者生活質(zhì)量、減少心力衰竭死亡，為更多的患者贏得等待心臟移植的機(jī)會，減少患者及社會的醫(yī)療花費(fèi)等；同時，在已經(jīng)進(jìn)行或完成的臨床研究中未發(fā)現(xiàn)重復(fù)或間斷使用左西孟旦治療晚期心力衰竭會增加死亡率、患病率等不良臨床事件的報道，也沒有相關(guān)不良反應(yīng)事件增加的證據(jù)，重復(fù)或間斷使用左西孟旦治療具有積極有利趨勢［23］。2018年ESC晚期心力衰竭立場聲明肯定了重復(fù)或間斷使用左西孟旦對晚期心力衰竭患者的治療作用，指出重復(fù)或間斷使用血管擴(kuò)張劑來長期改善或緩解癥狀已逐漸流行開來，特別是使用左西孟旦，靜脈輸注12～24 h后其血流動力學(xué)效應(yīng)可持續(xù)＞7 d［6］。2019年，來自21個國家的專家在雅典舉行小組會議，旨在解決急性和晚期心力衰竭患者使用正性肌力藥物的問題，共識對于晚期心力衰竭患者重復(fù)或間斷使用正性肌力藥物僅推薦左西孟旦［24］。2019年，中國《心力衰竭合理用藥指南（第2版）》［25］對于晚期心力衰竭患者的管理中也提出：短期靜脈使用正性肌力藥物（如左西孟旦）或血管擴(kuò)張劑可緩解癥狀，重復(fù)或間斷使用左西孟旦可以維持晚期心力衰竭患者病情穩(wěn)定，減少住院次數(shù)。

4 小結(jié)

與其他正性肌力藥物相比，左西孟旦在治療晚期心力衰竭方面具有獨(dú)特優(yōu)勢，多項循證研究證據(jù)證明了重復(fù)或間斷使用左西孟旦治療晚期心力衰竭可降低再住院率和死亡率，并改善心功能及患者生活質(zhì)量，同時具有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)意義，能夠減少患者經(jīng)濟(jì)費(fèi)用和國家衛(wèi)生系統(tǒng)成本。重復(fù)或間斷使用左西孟旦已成為晚期心力衰竭治療的新策略，期待正在進(jìn)行的臨床試驗LeoDOR研究［26］給予臨床更多的循證證據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：馬改改進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，研究的實(shí)施與可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；馬改改、栗園進(jìn)行文獻(xiàn)收集、整理；薛嘉虹撰寫、修訂論文。

本文無利益沖突。