康柏西普與雷珠單抗治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫效果

史庭坤 夏紅和 柯喜宣 陳浩宇

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion, RVO)是僅次于糖尿病性視網(wǎng)膜病變的血管性疾病[1]。根據(jù)靜脈阻塞的位置形成視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion, CRVO)、半側(cè)中央靜脈阻塞和分支靜脈阻塞[2]。視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者視力下降的主要原因?yàn)辄S斑水腫[3]。玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)藥物是目前治療靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫主要方法[4]。視盤水腫是視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞的常見體征[5]，但是對(duì)于其發(fā)生的機(jī)制及臨床意義，目前仍不明確。本研究為評(píng)價(jià)視盤水腫對(duì)于抗VEGF治療CRVO繼發(fā)黃斑水腫的效果有無影響，并尋找可能影響治療結(jié)果的相關(guān)因素。

資料與方法

本研究為回顧性研究，收集和分析的所有數(shù)據(jù)，均遵守汕頭大學(xué)·香港中文大學(xué)聯(lián)合汕頭國(guó)際眼科中心學(xué)術(shù)和倫理委員會(huì)的要求及《赫爾辛基宣言》宗旨。

一、研究對(duì)象

2013年至2019年間因診斷CRVO繼發(fā)黃斑水腫就診汕頭國(guó)際眼科中心，行玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物(康柏西普或雷珠單抗)治療的連續(xù)病例共40例(40只眼)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：新診斷為CRVO，合并或不合并視盤水腫，伴有累及中心區(qū)的黃斑水腫；年齡大于18歲。視盤水腫的判斷：結(jié)合既往病歷中對(duì)視盤描述記錄、眼底彩照及熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography,FFA)報(bào)告綜合判斷，具體定義為視盤神經(jīng)纖維層較周圍視網(wǎng)膜隆起，伴有視盤周圍的滲出或出血灶，F(xiàn)FA檢查見視盤熒光素滲漏。

排除標(biāo)準(zhǔn)為：嚴(yán)重的屈光介質(zhì)混濁；高于-6 D近視；近1年內(nèi)有內(nèi)眼手術(shù)史；合并有其他眼部疾患，如任一眼出現(xiàn)糖尿病性視網(wǎng)膜病變或視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞；其他原因所致玻璃體視網(wǎng)膜牽引的黃斑水腫。

所有研究對(duì)象均接受詳盡的眼科檢查，如視力、眼壓、裂隙燈顯微鏡檢查、檢眼鏡檢查、相干光層析成像術(shù)(optical coherence tomography, OCT)及熒光素眼底血管造影等，然后接受每個(gè)月1次，連續(xù)3個(gè)月的玻璃體內(nèi)注藥治療(康柏西普眼內(nèi)注射液或雷珠單抗眼內(nèi)注射液)，每次注藥前均接受OCT檢查，治療結(jié)束后隨訪1個(gè)月。

二、數(shù)據(jù)收集

回顧并分析所有納入研究對(duì)象的電子病歷，收集以下數(shù)據(jù)：年齡、性別、高血壓病史、治療前最佳矯正視力(基線視力)、連續(xù)3次玻璃體內(nèi)注射治療后1個(gè)月的最佳矯正視力、眼底彩色照相。將小數(shù)記錄法視力換算為最小分辨角對(duì)數(shù)(logMAR)視力以計(jì)算平均數(shù)。

三、OCT測(cè)量

所有OCT的測(cè)量均由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生完成，如兩人測(cè)量誤差大于20%，則請(qǐng)第三位醫(yī)生復(fù)查并進(jìn)行仲裁，直至測(cè)量結(jié)果達(dá)成一致。采用的圖像分析方法為選取通過水平中心凹的一個(gè)B-掃面以及其上、下方各三個(gè)B-掃描進(jìn)行分析，與Sun等[6]采用的方法相同。參照最新歐洲糖尿病黃斑水腫分級(jí)方法[7]：對(duì)以下參數(shù)進(jìn)行分級(jí)，水腫囊腔大小、橢圓體帶完整度、內(nèi)層視網(wǎng)膜紊亂、高反射點(diǎn)、視網(wǎng)膜下液體，以及玻璃體視網(wǎng)膜交界面關(guān)系。其中內(nèi)層視網(wǎng)膜紊亂定義為：神經(jīng)節(jié)細(xì)胞-內(nèi)叢狀層復(fù)合體、內(nèi)核層和外叢狀層任一交界面無法分辨。高反射點(diǎn)定義為OCT上可見散在的、邊界清楚的圓點(diǎn)，直徑約20～40 μm，反射強(qiáng)度等于或高于視網(wǎng)膜色素上皮層(RPE)。

四、分組

兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生，根據(jù)眼底彩照及FFA檢查結(jié)果，將所有納入研究對(duì)象根據(jù)是否合并視盤水腫，分為視盤水腫組與無視盤水腫組。如分組結(jié)果無法達(dá)成一致，則請(qǐng)高一級(jí)醫(yī)生仲裁，并最終達(dá)成一致意見分組。圖1和圖2分別顯示了合并視盤水腫和不合并視盤水腫兩組患者的檢查資料。

圖1 CRVO視盤水腫組患者玻璃體內(nèi)注射前后檢查

圖2 CRVO無視盤水腫組患者玻璃體內(nèi)注藥前后檢查

A示注藥前眼底彩照；B示注藥前熒光素眼底血管造影；C示注藥前OCT；D示注藥后眼底彩照；E示注藥后熒光素眼底血管造影；F示注藥后OCT

A示注藥前眼底彩照；B示注藥前熒光素眼底血管造影；C示注藥前OCT；D示注藥后眼底彩照；E示注藥后熒光素眼底血管造影；F示注藥后OCT

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

統(tǒng)計(jì)軟件使用SPSS19.0(IBM Statistic 19)。結(jié)果表達(dá)使用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差[1，2]或百分比格式。以獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較視盤水腫組與無視盤水腫組基線視力、末次隨訪視力以及OCT各參數(shù)間差異，以配對(duì)樣本t檢驗(yàn)比較兩組治療前后視力、黃斑中心區(qū)厚度(central macular thickness, CMT)變化差異，單因素回歸分析比較各基線參數(shù)與末次隨訪視力差異，將在單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異因素納入多元回歸分析，尋找可預(yù)測(cè)末次隨訪視力因素。以P<0.05代表差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料

本研究共納入研究對(duì)象40例(40只眼)，其中男性16例，女性24例，年齡分布在44～76歲，平均(59.15±8.42)歲。接受雷珠單抗注射組20例，康柏西普注射組20例。根據(jù)是否合并視盤水腫，將研究對(duì)象分為視盤水腫組與無視盤水腫組，視盤水腫組25例，無視盤水腫組15例。視盤水腫組男女比例為12/13，無視盤水腫組男女比例為4/11。視盤水腫組高血壓患者比例為60%大于無視盤水腫組40%。兩組患者年齡、疾病病程、基線視力以及基線的黃斑中心區(qū)厚度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫兩組基線參數(shù)比較

二、治療結(jié)果

以配對(duì)樣本t檢驗(yàn)分別比較視盤水腫組與無視盤水腫組末次視力和基線視力變化，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001[3，4]，t水腫=5.154，t無水腫=4.451)，但使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較兩組間末次隨訪視力，差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.613)。配對(duì)樣本t檢驗(yàn)比較黃斑中心區(qū)厚度變化，發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果，視盤水腫組與無視盤水腫組末次隨訪黃斑中心區(qū)厚度和基線黃斑中心區(qū)厚度變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001[5，6]，t水腫=6.572，t無水腫=7.684)，但比較兩組末次隨訪黃斑中心區(qū)厚度，并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.521)。

三、比較視盤水腫組與非視盤水腫組基線參數(shù)

在對(duì)基于OCT表現(xiàn)分級(jí)的各參數(shù)進(jìn)行比較時(shí)發(fā)現(xiàn)，視盤水腫組與非視盤水腫組基線黃斑中心區(qū)厚度評(píng)級(jí)、水腫囊腔評(píng)級(jí)、橢圓體帶評(píng)級(jí)、內(nèi)層視網(wǎng)膜紊亂評(píng)級(jí)、高反射點(diǎn)評(píng)級(jí)、視網(wǎng)膜下液體評(píng)級(jí)及玻璃體視網(wǎng)膜交界面評(píng)級(jí)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 單因素回歸分析繼發(fā)于CRVO黃斑水腫患者基線參數(shù)與末次隨訪視力關(guān)系[9，10]

四、可能影響治療結(jié)果的基線參數(shù)

使用單因素分析，比較基線參數(shù)與末次隨訪視力關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，基線視力、橢圓體帶評(píng)級(jí)、視網(wǎng)膜下液體評(píng)級(jí)及黃斑前膜均與末次隨訪視力具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性(P<0.05)(表3)。在使用逐步多因素回歸分析中只發(fā)現(xiàn)基線視力(P=0.002，OR=0.31，可信區(qū)間(0.119～0.503))與橢圓體帶(P=0.001，OR=0.302，可信區(qū)間(0.137～0.467))與末次隨訪視力具有相關(guān)性[7，8]。

討 論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過抗VEGF藥物治療，視盤水腫組與無視盤水腫組患者視力均較術(shù)前提高、黃斑中心區(qū)厚度下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩組最終視力差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單因素回歸分析中發(fā)現(xiàn)基線的視力、OCT的橢圓體帶分級(jí)、視網(wǎng)膜下液體及玻璃體視網(wǎng)膜交界面關(guān)系均與最終視力有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。多元回歸分析發(fā)現(xiàn)基線視力及橢圓體帶分級(jí)均與末次隨訪視力具有相關(guān)性。

視盤水腫是CRVO常伴發(fā)的體征，但其發(fā)生機(jī)制與代表的臨床意義不詳，通常認(rèn)為其可能與視網(wǎng)膜缺血程度相關(guān)。楊芳等[8]回顧了113例CRVO，發(fā)現(xiàn)視盤水腫與黃斑水腫呈正相關(guān)。Beaumont等[5]將RVO患者分為兩組，利用FFA檢查，觀察視網(wǎng)膜缺血情況，與不伴有視盤水腫組患者對(duì)比發(fā)現(xiàn)，伴有視盤水腫的靜脈阻塞患者年齡更小,較少發(fā)生嚴(yán)重視網(wǎng)膜無灌注。Nagasato等[9]發(fā)現(xiàn)視盤的血流情況可預(yù)測(cè)抗VEGF治療CRVO繼發(fā)黃斑水腫最佳矯正視力。本研究中，水腫組男性占48%，無水腫組男性占27%，提示男性CRVO患者可能更易合并視盤水腫。此外本研究還發(fā)現(xiàn)視盤水腫組患者中高血壓比例較高(水腫組高血壓患者占60%，無水腫組高血壓患者占40%)，這與通常所熟知的高血壓是CRVO發(fā)生高危因素相吻合,因?yàn)楦哐獕嚎蓪?dǎo)致視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化、管徑變窄、動(dòng)靜脈切跡形成，靜脈回流壓力增大，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管破裂風(fēng)險(xiǎn)增加，同時(shí)也增加了視盤水腫風(fēng)險(xiǎn)。Kida等[10]發(fā)現(xiàn)合并有高血壓的CRVO患者脈絡(luò)膜厚度較不合并高血壓患者薄。篩板是由視盤后方的脈絡(luò)膜和內(nèi)1/3的鞏膜構(gòu)成，推測(cè)，較厚的脈絡(luò)膜可能會(huì)增加篩板處的壓力，進(jìn)而導(dǎo)致視盤更容易發(fā)生水腫。年齡、病程在兩組中并未發(fā)現(xiàn)差異。

基線視力與橢圓體帶的完整性可預(yù)測(cè)抗VEGF治療CRVO繼發(fā)黃斑水腫效果?；€視力不僅可反映黃斑中心區(qū)水腫程度，還可以反映出黃斑區(qū)視網(wǎng)膜各層結(jié)構(gòu)功能的大致情況，因此多數(shù)基線視力良好的患者經(jīng)抗VEGF治療后也可獲得良好視力，此結(jié)果與其他學(xué)者報(bào)道相仿[11]。橢圓體帶完整性體現(xiàn)了光感受器細(xì)胞結(jié)構(gòu)的情況，具有完整的光感受器患者較缺失部分光感受器患者可獲得良好的視力。近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，高反射點(diǎn)與內(nèi)層視網(wǎng)膜紊[12，13]可預(yù)測(cè)RVO繼發(fā)黃斑水腫視力[14]，但本研究并未發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果。考慮原因可能為，本研究納入樣本較少，內(nèi)層視網(wǎng)膜紊亂與高反射點(diǎn)患者人數(shù)較少。在單因素分析中，玻璃體視網(wǎng)膜交界面關(guān)系與末次隨訪具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但多元回歸分析中并未發(fā)現(xiàn)兩者的相關(guān)性，此結(jié)果與Rishi等[15]的發(fā)現(xiàn)相一致，玻璃體視網(wǎng)膜交界面關(guān)系與抗VEGF治療CRVO繼發(fā)的黃斑水腫無相關(guān)性，考慮導(dǎo)致繼發(fā)性CRVO的黃斑水腫發(fā)生的主要因素是VEGF和IL-6水平升高引起，黃斑前膜或玻璃體后脫離牽拉力是次要因素。

本研究存在以下不足。樣本量少，可能導(dǎo)致部分統(tǒng)計(jì)結(jié)果出現(xiàn)選擇偏倚；隨訪時(shí)間較短，缺乏長(zhǎng)期隨訪結(jié)果；本研究為回顧性研究，考慮到回顧性研究較前瞻性研究存在的缺陷，未來有必要開展大樣本、前瞻性的研究來進(jìn)一步評(píng)價(jià)視盤水腫與抗VEGF治療效果的關(guān)系。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)合并視盤水腫與未合并視盤水腫的CRVO繼發(fā)黃斑水腫患者，經(jīng)抗VEGF治療后，最終視力恢復(fù)并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?；€視力與橢圓體帶的完整性可預(yù)測(cè)治療效果。