視網(wǎng)膜格子樣變性的研究進(jìn)展

何自芳 解正高

視網(wǎng)膜格子樣變性(lattice degeneration, LD)是一種周圍性玻璃體視網(wǎng)膜萎縮性病變，常發(fā)生于玻璃體視網(wǎng)膜退變的過(guò)程，容易引起視網(wǎng)膜撕裂和視網(wǎng)膜脫離[1]，因此是臨床上需要重視的視網(wǎng)膜變性之一。大多數(shù)LD發(fā)生于視網(wǎng)膜赤道部與鋸齒緣之間，大致與鋸齒緣平行，以眼球垂直子午線方位多見(jiàn)[2]。LD在眼底的特征性改變?yōu)橐粋€(gè)或多個(gè)圓形、橢圓形或線性視網(wǎng)膜異常區(qū)，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜變薄、病灶上方覆蓋液化玻璃體及病變邊緣玻璃體視網(wǎng)膜緊密粘連，常伴有色素變性、無(wú)癥狀的萎縮性小圓孔、分支樣白色血管網(wǎng)及病變邊緣視網(wǎng)膜稍翹起。

一、流行病學(xué)特點(diǎn)

LD在人群中普遍常見(jiàn)，約半數(shù)患者雙眼發(fā)病，無(wú)性別差異。研究顯示普通人群中的患病率約為8%[3]，近視患者中發(fā)病率約為16.9%[4]。白種人和亞洲人流行率為6%～10.7%[5]，非洲人的流行率為1.8%[6]。Madjarov等[7]研究孔源性視網(wǎng)膜脫離(rhegmatogenous retinal detachment, RRD)患者的對(duì)側(cè)眼中發(fā)現(xiàn)LD約35%。黃斑裂孔患者伴有LD約22.4%[8]。20%～30%的孔源性視網(wǎng)膜脫離患者伴有LD，而臨床上大約18.7%～29.7%的孔源性視網(wǎng)膜脫離由LD發(fā)展而來(lái)[9]。

二、發(fā)病機(jī)制

LD確切的病理生理機(jī)制仍不清楚。早在上世紀(jì)80年代，國(guó)外以Byer為代表的許多學(xué)者提出了各種假設(shè)。最為經(jīng)典的有玻璃體牽引理論[10]、視網(wǎng)膜缺血理論[5]及視網(wǎng)膜發(fā)育異常理論[11]。

1.玻璃體牽引理論 玻璃體牽引理論認(rèn)為L(zhǎng)D主要是一種玻璃體疾病，視網(wǎng)膜病變是局限性玻璃體視網(wǎng)膜牽引力所致。推測(cè)牽引力作用于血管旁玻璃體視網(wǎng)膜附著物，導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管硬化并發(fā)生閉塞性纖維化，進(jìn)而出現(xiàn)血管功能不全或缺血。這一理論主要有以下幾個(gè)方面的支持：(1) 視網(wǎng)膜局部受累；(2) 視網(wǎng)膜內(nèi)層早期受累，外層(包括脈絡(luò)膜)晚期受累；(3) 局部玻璃體改變與牽引有關(guān)。

2.視網(wǎng)膜缺血理論 Staatsma等[5]認(rèn)為L(zhǎng)D是由小血管硬化引起，根據(jù)熒光素眼底血管造影(fluorescein angiography,FFA)結(jié)果推測(cè)LD的主要病因是視網(wǎng)膜循環(huán)紊亂。視網(wǎng)膜循環(huán)紊亂開(kāi)始于最初的血管結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致血管功能不全，然后導(dǎo)致繼發(fā)性視網(wǎng)膜缺血，首先影響視網(wǎng)膜內(nèi)層，最后導(dǎo)致LD所有典型的病理組織學(xué)特征，即為視網(wǎng)膜缺血理論。這個(gè)理論在當(dāng)時(shí)存在很大爭(zhēng)議，有些學(xué)者不贊同通過(guò)FFA推測(cè)視網(wǎng)膜缺血的理論，因?yàn)長(zhǎng)D的很多特征并不能用視網(wǎng)膜缺血來(lái)解釋，熒光素血管造影觀察到的血管異常可能是玻璃體視網(wǎng)膜退化過(guò)程中的一種修復(fù)機(jī)制，是一種繼發(fā)性改變。

3.視網(wǎng)膜發(fā)育異常理論 Byer 認(rèn)為L(zhǎng)D的發(fā)病機(jī)制可能與視網(wǎng)膜發(fā)育異常有關(guān)，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜發(fā)育不全或內(nèi)界膜變薄、間歇性缺失以及Müller細(xì)胞缺損。Robinson[12]通過(guò)掃描電子顯微鏡研究發(fā)現(xiàn)在LD視網(wǎng)膜前有神經(jīng)膠質(zhì)膜，并認(rèn)為這些膜是由內(nèi)界膜的斷裂局部刺激引起。Streeten等[13]利用電子顯微鏡和胰蛋白酶消化法對(duì)LD進(jìn)行了檢查，沒(méi)有預(yù)先清洗或去除任何玻璃體或內(nèi)界膜，發(fā)現(xiàn)消化后的任何病灶都沒(méi)有內(nèi)界膜。由于內(nèi)界膜是由Müller細(xì)胞擴(kuò)張的相鄰足板結(jié)合而成，因此推測(cè)Müller細(xì)胞在相應(yīng)位置是缺損的。視網(wǎng)膜發(fā)育異常理論很好的解釋了LD的組織學(xué)特征、臨床特征以及LD不斷進(jìn)展的發(fā)病特征，得到了很多學(xué)者的支持。

4.遺傳基因突變 隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為多基因或多因素遺傳模式可能與LD的發(fā)病有關(guān)。Murakami 等[14]發(fā)現(xiàn)LD患者的一級(jí)親屬LD的患病率約為正常人群的3倍。2012年，Meguro等[15]利用日本人群中的23465個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)記，報(bào)道了LD的全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-Wide Association Study, GWAS)。其中，他們確定了IV型膠原α4(COL4A4)基因?yàn)楹蜻x易感性決定因素。IV型膠原纖維是內(nèi)界膜的主要組成成分，而內(nèi)界膜又是視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的主要成分。因此，他們推測(cè)由基因變異引起的COL4A4蛋白異?？赡軐?dǎo)致LD的視網(wǎng)膜變薄。

COL2A1基因編碼II型膠原α1鏈，是軟骨和人眼玻璃體的主要組成成分[16]。據(jù)報(bào)道，II型膠原α1(COL2A1)基因的突變與最常見(jiàn)的視網(wǎng)膜脫離類型RRD有關(guān)[17，18]。眾所周知，COL2A1基因突變與Stickler綜合征I型有關(guān)，該綜合征具有患RRD的高風(fēng)險(xiǎn)。這些發(fā)現(xiàn)提示COL2A1變異可能導(dǎo)致玻璃體視網(wǎng)膜異常，促進(jìn)了視網(wǎng)膜脫離相關(guān)的遺傳性疾病的發(fā)展。2019年，Shiny等[19]對(duì)日本LD患者COL2A1區(qū)單核苷酸多態(tài)(single-nucleotide polymorphisms, SNPs)進(jìn)行了GWAS分析，得出COL2A1的常見(jiàn)變異與日本人群LD的發(fā)生有關(guān)。

其他國(guó)家的遺傳基因突變位點(diǎn)研究目前尚無(wú)報(bào)道。盡管LD的病因經(jīng)過(guò)了多年的研究，但其具體致病機(jī)制、常見(jiàn)遺傳基因突變位點(diǎn)等仍在不斷探討中。

三、影像學(xué)及功能學(xué)表現(xiàn)

1.相干光層析成像術(shù) 頻域相干光層析成像術(shù)(spectral domain optical coherence tomography, SD-OCT)是一種非侵入性眼內(nèi)光學(xué)檢查儀器，能夠直觀清晰的顯示后極部視網(wǎng)膜的橫斷面和三維視圖，并進(jìn)行定量分析，是臨床上眼底疾病的重要檢查工具。Manjunath等[20]利用SD-OCT掃描觀察后極部視網(wǎng)膜LD的形態(tài)并對(duì)其進(jìn)行了報(bào)道，描述了視網(wǎng)膜和液化玻璃體覆蓋于LD的4種特征性改變：(1)前或后U形玻璃體牽引；(2)視網(wǎng)膜裂孔(包括萎縮孔和視網(wǎng)膜撕裂)；(3)局灶性視網(wǎng)膜變?。?4)視網(wǎng)膜前膜。

SD-OCT檢查到的U形玻璃體牽引與已知的LD玻璃體結(jié)構(gòu)相一致，玻璃體凝膠濃縮，牢固的附著在病變邊緣，透明的液態(tài)玻璃體袋覆蓋在LD中央部分，說(shuō)明玻璃體牽引確實(shí)在LD的發(fā)生發(fā)展中起到了一定的作用。SD-OCT可以發(fā)現(xiàn)LD上微小的視網(wǎng)膜裂孔和直接檢眼鏡不易發(fā)現(xiàn)的微量視網(wǎng)膜下積液即亞臨床視網(wǎng)膜脫離，為是否需要預(yù)防性治療提供了理論依據(jù)。Tsai等[21]利用SD-OCT對(duì)一組近視眼患者LD預(yù)防性激光治療前后進(jìn)行了檢測(cè)，觀察發(fā)現(xiàn)預(yù)防性激光光凝可以解除玻璃體視網(wǎng)膜牽引力，阻斷了玻璃體對(duì)視網(wǎng)膜的牽引作用。LD被正常視網(wǎng)膜組織包繞，SD-OCT可以定量的測(cè)出LD區(qū)視網(wǎng)膜厚度及周圍正常視網(wǎng)膜厚度，發(fā)現(xiàn)LD中的視網(wǎng)膜明顯變薄是由于視網(wǎng)膜中的組織缺失。這與視網(wǎng)膜逐漸變薄最后產(chǎn)生微小的視網(wǎng)膜穿孔而不是由于玻璃體牽引導(dǎo)致的假說(shuō)相一致[12]。SD-OCT觀察到的視網(wǎng)膜前膜是散落在分離的玻璃體內(nèi)的大量反射層，這些反射層可能代表細(xì)胞碎片或透明細(xì)胞的聚集體。SD-OCT能夠提供精確而直接的活體LD的交叉視圖，可以定期檢測(cè)觀察LD的發(fā)展變化。

2.眼底自發(fā)熒光 眼底自發(fā)熒光(fundus autofluorescence, FAF)是一種反映活體視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)功能和代謝的快速無(wú)創(chuàng)檢查[22]，該檢查范圍較廣，不僅可以檢查后極部視網(wǎng)膜黃斑病變，還可以檢查到周邊部視網(wǎng)膜RPE層的改變。FAF檢查眼底改變的熒光物質(zhì)主要是RPE細(xì)胞內(nèi)的脂褐質(zhì)，脂褐質(zhì)堆積提示RPE細(xì)胞吞噬功能活躍表現(xiàn)為熒光增強(qiáng)，脂褐質(zhì)減少提示RPE細(xì)胞吞噬功能降低表現(xiàn)為熒光減弱，無(wú)脂褐質(zhì)提示RPE細(xì)胞缺失或代謝功能喪失表現(xiàn)為無(wú)熒光。侯軍軍等[23]對(duì)一組無(wú)臨床癥狀的周邊部LD患者進(jìn)行了FAF檢查，結(jié)果顯示LD主要表現(xiàn)為與病變范圍一致的強(qiáng)熒光或強(qiáng)熒光中間間雜著少量弱熒光或無(wú)熒光。該研究表明LD可能是一個(gè)活動(dòng)性病灶，RPE細(xì)胞中脂褐質(zhì)是異常堆積的，由于脂褐質(zhì)具有毒性作用會(huì)使RPE細(xì)胞和光感受器細(xì)胞損傷，導(dǎo)致強(qiáng)熒光中弱熒光或無(wú)熒光的FAF表現(xiàn)。由此可見(jiàn)，F(xiàn)AF可以通過(guò)檢測(cè)脂褐質(zhì)的變化來(lái)對(duì)RPE細(xì)胞功能及代謝進(jìn)行隨訪觀察，進(jìn)而觀察LD的發(fā)展變化特征，為是否需要預(yù)防性處理提供臨床依據(jù)。

3.熒光素眼底血管造影 熒光素眼底血管造影(FFA)是一種有創(chuàng)性的眼底檢查，常用于觀察視網(wǎng)膜的血管及血液循環(huán)情況，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)視網(wǎng)膜的狀態(tài)。高紅[24]為探討視網(wǎng)膜變性的FFA表現(xiàn)，對(duì)68眼患者進(jìn)行了FFA檢查，LD患者首先顯示一個(gè)較大的低熒光區(qū)，然后才出現(xiàn)與LD病灶相符合的強(qiáng)熒光區(qū)，視網(wǎng)膜血管停止在低熒光區(qū)。Sato等[25]觀察到LD病變區(qū)域脈絡(luò)膜血管染料滲漏，以及病變近端視網(wǎng)膜血管滲漏、延遲充盈以及毛細(xì)血管擴(kuò)張等。LD的這些FFA表現(xiàn)可能與脈絡(luò)膜異常、視網(wǎng)膜循環(huán)紊亂及RPE細(xì)胞損傷有關(guān)。

四、視網(wǎng)膜電圖

視網(wǎng)膜電圖(electroretinogram, ERG)是一種客觀無(wú)創(chuàng)檢查，使用閃光或圖形刺激后記錄視網(wǎng)膜的動(dòng)作電位，從而分析視網(wǎng)膜功能。田清芬等[26]對(duì)70眼LD進(jìn)行了閃光ERG檢查，LD患者a波和b波振幅均下降，且b波潛伏期延長(zhǎng)，表明LD患者視網(wǎng)膜的內(nèi)層和外層均受損害，與LD的臨床表現(xiàn)相一致。

五、治療

LD是否需要預(yù)防性治療一直存在爭(zhēng)議。最新的美國(guó)眼科學(xué)會(huì)臨床診療指南[1]認(rèn)為L(zhǎng)D的確是發(fā)展成RRD的一個(gè)危險(xiǎn)因素。LD內(nèi)的萎縮性小圓孔繼發(fā)的小范圍無(wú)癥狀的周邊視網(wǎng)膜脫離為亞臨床視網(wǎng)膜脫離，雖然可以擴(kuò)大或進(jìn)展到臨床視網(wǎng)膜脫離，但通過(guò)研究觀察，大多數(shù)患者進(jìn)展的可能性很低。LD有癥狀或病灶擴(kuò)大，或顯示有其他進(jìn)展的跡象時(shí)才考慮預(yù)防或介入治療。LD的主要危害是可演變成RRD，由LD發(fā)展而來(lái)的RRD主要有兩種，分別為萎縮性裂孔和牽拉性裂孔[11]。對(duì)其進(jìn)行預(yù)防性處理的方法是在LD病灶周邊和或裂孔周邊進(jìn)行光凝或冷凍，使該部位產(chǎn)生永久的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜粘連，以避免LD的進(jìn)一步發(fā)展變化[27]。近視眼伴有LD是發(fā)生RRD的高危因素，Tsai等[21]利用SD-OCT觀察近視眼LD預(yù)防性激光光凝前后的變化，發(fā)現(xiàn)激光不但封閉了LD病灶區(qū)，還解除了玻璃體視網(wǎng)膜牽引，對(duì)預(yù)防由LD引起的RRD效果確切。

臨床上大部分LD進(jìn)展緩慢，一般不需要特殊干預(yù)，但有些病例合并其他發(fā)生視網(wǎng)膜脫離的高危因素如高度近視、外傷、白內(nèi)障術(shù)后以及對(duì)側(cè)眼視網(wǎng)膜脫離等，這些病例應(yīng)予以高度重視。

六、小結(jié)

LD在臨床上發(fā)現(xiàn)的時(shí)間較早，因其與視網(wǎng)膜脫離有關(guān)被臨床重點(diǎn)關(guān)注。該病具體的發(fā)生發(fā)展機(jī)制目前尚無(wú)定論。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)其進(jìn)行了SD-OCT、FAF、FFA及ERG等檢查報(bào)道，讓我們對(duì)LD的形態(tài)學(xué)與組織學(xué)有了更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。 LD有牽拉性撕裂孔，治療是毋庸置疑的。其他各種情況下LD是否需要預(yù)防性治療仍然存在爭(zhēng)議，對(duì)有臨床癥狀或伴有其他發(fā)生視網(wǎng)膜脫離的高危因素時(shí)，應(yīng)進(jìn)行密切隨訪，必要時(shí)進(jìn)行激光或冷凍治療。