眼前節(jié)給藥技術(shù)的研究進展

王萌萌 張銘連 王莉菲 李明然 王晶晶

眼前節(jié)疾病是臨床上最為常見的眼科疾病，包括眼瞼疾病、結(jié)膜疾病、角膜疾病、白內(nèi)障疾病和青光眼、眼前節(jié)外傷等等。近年來，隨著藥物學和生物工程學的不斷研究深入，眼前節(jié)給藥技術(shù)發(fā)生了巨大的變化，一些新的眼科藥物和給藥技術(shù)也從實驗室走向了臨床。本綜述將系統(tǒng)的介紹現(xiàn)有的眼前節(jié)給藥技術(shù)。

一、傳統(tǒng)眼前節(jié)給藥技術(shù)的局限性

傳統(tǒng)的眼前節(jié)局部用藥途徑主要包括滴眼劑滴眼、眼用膏劑涂抹、結(jié)膜下注射等。傳統(tǒng)的眼科局部用藥途徑能夠在眼球前表面局部快速的獲得較高的藥物濃度，但存在的主要的問題是藥物穿透能力有限和藥物清除速度過快。對于滴眼劑、眼用膏劑等外用藥而言，藥物需要經(jīng)過角膜途徑(角膜→房水→眼內(nèi)組織) ，其藥效主要取決于藥物分子的角膜通透性，加之眼表給藥后，很大一部分藥物由于淚流、淚液稀釋、鼻淚管引流和淚液周轉(zhuǎn)而丟失，從而導致了非常低的眼部生物利用度，通常外用藥到達房水的劑量總劑量的5%。藥物進入眼內(nèi)組織后，通過房水循環(huán)和血液循環(huán)迅速清除。因此，為了保持眼部組織內(nèi)的有效藥物濃度，需要頻繁地給藥，導致患者依從性差。非角膜途徑(結(jié)膜→鞏膜→脈絡(luò)膜/視網(wǎng)膜色素上皮)雖然也能夠部分參與滴眼劑、眼用膏劑等眼表用藥的遞送過程，但所占比例更小。結(jié)膜下注射給藥主要是通過非角膜途徑遞送藥物，但傳統(tǒng)的藥物均為水溶性制劑，極容易隨著血液循環(huán)而流失，不能形成較為持久的局部藥物濃度，而反復地結(jié)膜下注射會引起注射部位的軟組織瘢痕，進一步降低了結(jié)膜下注射的藥物蓄積和遞送效果。以上傳統(tǒng)眼表給藥技術(shù)盡管有一些問題存在，但由于對絕大多數(shù)眼前節(jié)疾病的治療是安全有效的，其產(chǎn)生的治療費用也相對低廉，所以目前依然在臨床上作為首選方案而被廣泛使用。但對于一些需要長期用藥的慢性眼病，尤其是在傳統(tǒng)眼科給藥途徑難以使藥物到達的或長期維持有效藥物濃度的眼部組織發(fā)生的疾病，傳統(tǒng)眼前節(jié)給藥途徑的治療效果不甚理想且更容易產(chǎn)生副作用。因此，如何改進傳統(tǒng)眼表給藥技術(shù)，或開發(fā)更為高效持久的新的眼表藥物，一直是一些眼科學和藥學科研工作者探索攻堅的方向。

二、眼前節(jié)給藥技術(shù)的的變革

目前，眼前節(jié)給藥途徑正在向著明顯延長了藥物的停留時間、增大了藥物利用率、提高藥物穿透性、減少了全身吸收和副作用、改善了患者舒適度和依從性等方向發(fā)展。近年來相關(guān)基礎(chǔ)醫(yī)學技術(shù)的進步為眼前節(jié)給藥技術(shù)帶來了變革，現(xiàn)將目前最新的眼前節(jié)給藥技術(shù)介紹如下。

1.納米載體眼表藥物 納米乳是使用適當?shù)谋砻婊钚詣┓€(wěn)定的兩種不相溶的液體組成的分散體。一般來說，納米乳分為3種類型，即水包油型納米乳(O/W)、油包水型納米乳(W/O)以及雙連續(xù)型納米乳(B.C)。納米乳比簡單的膠束具有更高的增溶能力，比粗乳具有更大的動力學穩(wěn)定性。納米乳劑可以制成多種劑型，如液體、乳霜、噴霧劑、凝膠、氣溶膠、泡沫;可以用于多種給藥途徑，如外用、口服、靜脈注射、鼻內(nèi)、肺部和眼部。納米乳是眼表給藥的首選，因為它可以通過角膜并持續(xù)的釋放藥物，并能夠使藥物在眼球內(nèi)部到達較高的濃度[1]。脂質(zhì)體是由一個或多個磷脂雙層殼和一個水內(nèi)核組成的球形膠體系統(tǒng)。脂質(zhì)體制劑不僅可以有效保護藥物，而且可以改善了藥物的藥代動力學和藥效學，并提供持續(xù)的藥物釋放，是很有前途的藥物傳遞系統(tǒng)。由于脂質(zhì)的組成、脂質(zhì)體的大小、表面電荷、制備方法不同，脂質(zhì)體的性質(zhì)(如疏水性、流動性、穩(wěn)定性等)有巨大差異。目前脂質(zhì)體可用于多種藥物的包封，包括抗真菌藥物[2]、抗菌藥物[3]、抗青光眼藥物[4]、抗炎藥物[5]等。

樹枝狀大分子(dendrimers)是一類具有樹枝狀結(jié)構(gòu)的聚合納米載體，由一個中心核和圍繞其周圍的一系列分枝組成的納米級化合物。其具有附著多個表面基團的特性，從而能夠作為眼科藥物遞送的載體。不同的形狀和大小的樹枝狀大分子具有其獨特的物理化學性質(zhì)，在包封性、結(jié)合能力、水溶性、單分散性以及化學修飾表面的官能團等方面存在巨大差異。親水性和親脂性藥物既可以偶聯(lián)在樹突狀分子表面，也可以通過在樹突狀分子的內(nèi)部結(jié)構(gòu)中進行包封。Lancina[6]等報道了一種以樹枝狀大分子為載體的噻嗎洛爾聚合物DenTimol。他們研究發(fā)現(xiàn)，DenTimol能夠在點眼30 min內(nèi)使大鼠的眼內(nèi)壓下降7.3 mmHg，相當于基礎(chǔ)眼壓下降了30%；用藥1周，沒有發(fā)現(xiàn)任何眼部刺激癥狀，也沒有發(fā)現(xiàn)角膜、睫狀體和視網(wǎng)膜的組織學毒性。

環(huán)糊精(cyclodextrins)是一種環(huán)狀低聚糖，呈圓錐狀排列。環(huán)糊精和疏水性藥物形成絡(luò)合物，能顯著提高藥物的溶解度和生物利用度。環(huán)糊精還可以延長藥物在角膜的停留時間，減輕藥物引起的局部刺激[7]。環(huán)糊精能夠用于多種藥物水溶液的配制。例如，Jansook等[8]采用環(huán)糊精制作塞來昔布滴眼液；Xu等[9]通過制作氯霉素的環(huán)糊精復合物來達到延長藥物在結(jié)膜囊內(nèi)的停留時間和增加藥物生物利用度的目的；Shelley等[10]研究發(fā)現(xiàn)奈帕芬胺-羥丙基環(huán)糊精絡(luò)合物的角膜通透性比目前市售的0.1%的奈帕芬胺眼用懸浮液更好。

2.黏膜粘附劑(mucoadhesive formulations) 延長藥物在角膜表面的停留時間是提高藥物在眼部的生物利用度的主要途徑之一。黏膜粘附劑通過其氫鍵或與黏液層靜電結(jié)合的方式附著在角膜上，可以延長藥物在角膜上的停留時間，從而達到使更多藥物被吸收的目的。眼用制劑中最常見的黏附劑是水溶性聚合物，如聚丙烯酸類衍生物，包括卡波姆、黃原膠、卡拉膠、殼聚糖和透明質(zhì)酸等[11]。Park等[12]介紹了一種納米結(jié)構(gòu)的黏附微粒子MUCO_NM，其研究結(jié)果顯示以MUCO_NM為載體的多佐胺制劑能夠使最高眼內(nèi)壓下降35%，并且其降壓效果的維持時間是目前市售的多佐胺滴制劑的兩倍。

3.前藥(prodrugs) 前藥是指通過改變一些藥物的理化性質(zhì)，使之更容易被角膜吸收，一旦前藥到達角膜組織，細胞酶將其裂解成活性藥物。合成前藥的策略包括將原藥的活性部分以某種方式修飾成各種衍生物，從而使其具有某些優(yōu)點，如膜通透性、位點特異性、轉(zhuǎn)運體靶向性和改善水溶性等。Roy等[13]研究了一種水溶性ATP敏感性鉀通道開放劑克羅卡林的前藥CKLP1的降眼壓效果，發(fā)現(xiàn)CKLP1可以通過降低外周靜脈壓和降低傳統(tǒng)房水排出途徑的遠端阻力來降低眼內(nèi)壓。Yang等[14]采用一種更昔洛韋前藥配方治療1型單純皰疹病毒引起的角膜炎，發(fā)現(xiàn)這種前藥配方的藥物釋放模式為雙相釋放模式，即初始釋放的模式為爆發(fā)性釋放，隨后為持續(xù)性釋放。

4.結(jié)膜囊植入物 結(jié)膜囊植入物可以作為藥物載體，已實現(xiàn)持續(xù)給藥、提高藥物生物利用度的目的。這些植入物可由可生物降解材料制成，也可由非可生物降解材料制成[15，16]。藥物洗脫角膜接觸鏡(drug eluting contact lenses)是一種特殊類型的結(jié)膜囊植入物，不僅可以作為透光的角膜敷料，更能夠起到藥物貯存器的作用。藥物洗脫角膜接觸鏡能夠從接觸鏡的表面持續(xù)的向淚液和附近組織釋放藥物，從而治療眼前節(jié)疾病[17]。與傳統(tǒng)滴眼液相比，藥物洗脫角膜接觸鏡不僅減少了加藥頻次，而且能夠持續(xù)穩(wěn)定的釋放藥物，可以通過增加藥物的接觸時間來增加藥物的生物利用度[18]。市售的普通軟性角膜接觸鏡本身就具有一定的溶液貯存能力。以往，通常是將這些普通角膜接觸鏡預(yù)先浸泡在藥物溶液中，使之吸收足夠的藥物，再佩戴到在眼部；也可以直接佩戴普通角膜接觸鏡并同時滴加滴眼液，使藥物儲積在鏡片周圍，以起到藥物緩釋的目的[19]。隨著技術(shù)的進步，如今的藥物洗脫角膜接觸鏡更多的是經(jīng)過特殊工藝修飾加工的專門以釋放藥物為目的治療型鏡片。這些修飾加工技術(shù)包括表面修飾技術(shù)[20]、分子印跡技術(shù)[21]和水凝膠植入物技術(shù)[22]等。藥物洗脫角膜接觸鏡以其使用方便、不影響視力、藥物利用效率高、無不良反應(yīng)、緩釋時間長等優(yōu)點，逐漸成為了眼用藥物制劑的重要發(fā)展方向之一[23]。Visulex是一種非侵入性的結(jié)膜囊給藥器，將其放入結(jié)膜囊時，其邊緣的環(huán)狀白色海綿接觸球結(jié)膜，高濃度的藥物隨之通過被動擴散進入眼內(nèi)。I/II期臨床實驗已經(jīng)證實了加載了8%或15%的地塞米松磷酸鈉(DSP)的Visulex(DSP-Visulex)對非感染性前葡萄膜炎的治療效果，發(fā)現(xiàn)DSP-Visulex每周1次的治療效果與每天滴用市售1%醋酸強的松的治療效果相近[24]。多佐胺嵌入物(dorzolamide inserts，DI)是一種殼聚糖/羥乙基纖維素為基礎(chǔ)的結(jié)膜囊內(nèi)植入物，能夠持續(xù)釋放多佐胺。與傳統(tǒng)多佐胺滴眼液相比，DI一次用藥的降眼壓作用能夠維持長達2周。此外，研究結(jié)果還顯示DI能夠預(yù)防視網(wǎng)膜節(jié)細胞的死亡[25]。

5.經(jīng)角膜離子導入療法(transcorneal iontophoresis) 眼部離子導入是一種利用溫和的電流而將藥物離子通過眼屏障進行給藥的方法[26]。眼科臨床上常常用于將藥物通過角膜或鞏膜而分別用于眼前節(jié)或眼后節(jié)疾病的治療，因此被分為經(jīng)角膜離子導入和經(jīng)鞏膜離子導入兩大類。目前臨床上已經(jīng)將經(jīng)角膜離子導入用于傳統(tǒng)的角膜紫外光核黃素交聯(lián)手術(shù)的改良。由于角膜上皮層的致密結(jié)構(gòu)限制了核黃素的穿透，傳統(tǒng)的角膜紫外光核黃素交聯(lián)手術(shù)通過刮除角膜上皮來幫助核黃素滲透。而離子導入能夠在避免刮除角膜上皮的同時使協(xié)助核黃素進入角膜深層組織，不但能夠避免因刮除角膜上皮而引起的術(shù)后不適，而且改良后的交聯(lián)效果與傳統(tǒng)交聯(lián)手術(shù)效果相似[27]。EyeGate II給藥系統(tǒng)(EGDS)被是一種經(jīng)鞏膜離子導入系統(tǒng)，可以將藥物經(jīng)過結(jié)膜和鞏膜導入眼內(nèi)從而對眼前節(jié)疾病進行治療。臨床實驗顯示，EGDS能夠?qū)⒁环N磷酸地塞米松的專利配方藥物EGP-437導入眼前節(jié)來治療干眼癥、術(shù)后炎癥和疼痛[28]。研究顯示，采用EGDS導入EGP-437的治療2次的臨床效果，與采用1%潑尼松龍滴眼液每天8次連續(xù)點眼28 d的臨床效果相似[29]。

6.新型前房注射劑 目前已經(jīng)有多種基因藥物和納米載體藥物被嘗試應(yīng)用于臨床治療眼前節(jié)疾病。Chau等探討了反義寡核苷酸(ASOs)經(jīng)前房注射治療角膜疾病科可行性。通過小鼠體內(nèi)實驗證實，通過經(jīng)過治療后角膜內(nèi)皮組織中的靶基因表達率分別為63%，說明了前房注射基因藥物治療角膜病變的可能性[30]。在另一項小鼠研究中，Wang等[31]評估了腺病毒攜帶幾種單鏈(ss)基因組構(gòu)象對角膜內(nèi)皮的影響和急性排斥反應(yīng)的發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)在眼前節(jié)的治療中采用腺病毒攜帶基因轉(zhuǎn)染治療具有巨大的應(yīng)用潛力。

7.前房植入物 前房內(nèi)地塞米松給藥混懸液Dexycu?是美國FDA批準的一種治療白內(nèi)障術(shù)后炎癥的長效前房內(nèi)植入藥物，一般是在白內(nèi)障手術(shù)結(jié)束時注射到前房內(nèi)。一項III期臨床實驗結(jié)果顯示，術(shù)中一次注射Dexycu可以提供長達21 d的安全有效的白內(nèi)障術(shù)后抗炎效果[32]。

Surodex?是一種桿狀可生物降解的植入物，大小為1.0×0.5 mm，可放置于下方前房角或后房睫狀溝中。Surodex?能夠持續(xù)釋放地塞米松，并能保持7～10 d的零級動力學消除。Surodex能夠顯著減小地塞米松的總藥量。1粒Surodex?含有的60 μg地塞米松只相當于1滴1%的地塞米松滴眼液中的藥量。目前，Surodex?已經(jīng)在美國、新加坡、中國和其它國家批準使用[33]。Bimatoprost SR?是一種可生物降解的前房植入物，注射到眼睛前房后能夠在24個月持續(xù)釋放貝美前列素，用于青光眼青光眼的治療。目前關(guān)于Bimatoprost SR的I期和II期臨床實驗已經(jīng)顯示該植入物在眼內(nèi)是安全有效的[34]。

8.結(jié)膜下植入物 ENV905是一種采用PRINT?技術(shù)制成的結(jié)膜下植入物，不僅具有良好的組織耐受性，而且能夠持續(xù)的釋放抗炎藥物。研究證明，ENV905的抗炎效果是穩(wěn)定而持續(xù)的，能夠有效解決患者的低依從性問題，并能夠消除藥物濃度的波動，可以有效的應(yīng)用于眼科術(shù)后炎癥和疼痛的控制[35]。

TNF-α抗體能夠抑制TNF-α的活性，對促進切口愈合和損傷修復有重要作用。但由于TNF-α抗體對全身的副作用加大，限制了它的應(yīng)用。Zhou等[36]研究發(fā)現(xiàn)，采用TNF-α抗體的結(jié)膜下植入物的方式給藥，既提高了TNF-α抗體在眼部的生物利用度，有減輕了全身并發(fā)癥的發(fā)生，在促進堿燒傷、角膜移植等方面具有很好的應(yīng)用潛力。

Ozurdex?是一種地塞米松玻璃體內(nèi)緩釋植入物，目前主要用于眼后節(jié)的抗炎抗水腫治療。而Furino等[37]嘗試在抗青光眼手術(shù)中將緩釋糖皮質(zhì)激素類植入物Ozurdex?置于鞏膜瓣的后面來防止濾過泡的瘢痕化，短期結(jié)果顯示Ozurdex?具有很好的結(jié)膜下組織耐受性和抗瘢痕效果。環(huán)孢素-a植入物(LX201)是一種鞏膜外植入物，可以在1年內(nèi)持續(xù)在鞏膜外層給藥。一項III期臨床研究顯示LX201對預(yù)防角膜移植術(shù)后排斥有效[38]。

9.藥物洗脫/藥物負載型人工晶狀體 藥物洗脫/藥物負載型人工晶狀體能夠有效降低白內(nèi)障手術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，減少術(shù)后用藥時間和劑量，減少白內(nèi)障術(shù)后再次手術(shù)的發(fā)生幾率。這類人工晶狀體可以負載抗生素而具有預(yù)防術(shù)后眼內(nèi)感染的作用[39]、可以負載抗細胞增殖類藥物而具有預(yù)防術(shù)后囊膜增殖的作用[40]、可以負載抗炎藥物而具有預(yù)防術(shù)后葡萄膜炎的作用[41]。后囊膜混濁是人工晶狀體植入術(shù)后的主要并發(fā)癥，是由于晶狀體上皮細胞在人工晶狀體及晶狀體囊交界面上黏附、增殖、遷移所致。雖然經(jīng)臨床長期觀察，表面肝素化人工晶狀體并無明顯療效，但已有研究初步顯示其它新型藥物洗脫型人工晶狀體對后發(fā)性白內(nèi)障的預(yù)防作用。在體外研究中，Kassumeh等[42]對表皮生長因子受體抑制劑吉非替尼洗脫型人工晶狀體的效果進行評估[42]。與未加修飾的對照組相比，該洗脫型人工晶狀體能減弱人晶狀體囊袋中FHL-124細胞的生長。在Han等[43]的研究中，表面包裹了抗增殖藥物CHI-TPP-DOX納米顆粒的人工晶狀體能夠有效降低后發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)生率。

10.釋藥型淚點塞 傳統(tǒng)的淚點塞主要是用于減緩結(jié)膜囊中的淚液排入淚道，用于治療中重度干眼。也有醫(yī)生嘗試在植入淚點塞的同時給予滴眼液，以減緩藥物的清除，增加藥物在結(jié)膜囊的停留時間，進而提高藥物的生物利用度，減少用藥劑量和次數(shù)。近年來出現(xiàn)的釋藥型淚點塞，其內(nèi)部儲存有藥物，當植入淚點后能夠?qū)⑺幬锞忈尩浇Y(jié)膜囊的淚液中。例如研究顯示，SmartPlug?釋藥型淚點塞能夠替代每日的滴眼液滴眼，其治療效果能夠保持近1個月時間，能夠有效避免點錯藥、忘記點藥等情況的發(fā)生，給患者帶來極大的方便[44]。

總之，近年來基礎(chǔ)醫(yī)學技術(shù)的突飛猛進，帶動了眼前節(jié)給藥技術(shù)的快速發(fā)展。盡管有大量的新藥在臨床實驗階段證實存在各種問題，但是大浪淘沙始見金，正式由于大量研究者不斷的研究探索，才推動了技術(shù)的進步。上述眼前節(jié)給藥技術(shù)的進步已經(jīng)給廣大眼科醫(yī)生和患者帶來了更好的有效性、安全性和便捷性，并給許多難治性眼病患者帶來了治愈的曙光。