不同劑量右美托咪啶和氫嗎啡酮對比格犬術(shù)中痛閾和麻醉維持用藥量的影響*

周滔聰，黃廣用

（佛山市三水區(qū)人民醫(yī)院 麻醉科，廣東 佛山 528108）

使用麻醉或鎮(zhèn)痛類藥物在手術(shù)前通過靜脈輸注或吸入麻醉劑對手術(shù)對象實施麻醉誘導(dǎo)，其中靜脈注射的麻醉誘導(dǎo)可以減少揮發(fā)性麻醉劑的需求［1-3］，可以維持心肺功能，增強手術(shù)中疼痛管理并提高恢復(fù)質(zhì)量，手術(shù)期間通過恒定速率輸注麻醉劑可以很好的對手術(shù)對象在術(shù)中的反應(yīng)進(jìn)行評估。阿片類和α2-腎上腺素受體激動劑廣泛應(yīng)用于獸醫(yī)學(xué)中獲得鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛，右美托咪定是具有高度選擇性的α2-腎上腺素受體激動劑。應(yīng)用α2-腎上腺受體激動劑作為持續(xù)的靜脈注射劑，與位于大腦皮層、腦干和脊髓的α2-受體結(jié)合產(chǎn)生劑量依賴性鎮(zhèn)靜、肌肉放松、脊髓和脊髓上鎮(zhèn)痛，同時α2-腎上腺受體激動劑以劑量依賴性的方式會降低犬和貓的心率、心輸出量、心臟指數(shù)和供氧量，這些不良反應(yīng)是由于其直接作用于血管平滑肌和中樞調(diào)節(jié)，在麻醉犬中使用低劑量右美托咪定進(jìn)行研究，盡量減少藥物對心血管的心動過緩、血管收縮、心輸出量減少等負(fù)面影響［4-7］。嗎啡是一種完整的m-激動劑阿片類藥物，通常單獨或與其他鎮(zhèn)靜劑聯(lián)合使用，以提供圍術(shù)期鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜［8］，氫嗎啡酮是一種強效的嗎啡半合成的阿片類藥物，具有更快速的作用也是類阿片類鎮(zhèn)痛藥類的成員，它的效力也高于嗎啡，在動物試驗中與嗎啡相比，氫嗎啡酮的相對受體親和度為5～10，并且氫嗎啡酮已廣泛應(yīng)用于人體醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，據(jù)報道氫嗎啡酮在小動物中具有相似的起病時間和作用時間［9-10］。痛閾檢測通常可分為壓力痛閾檢測、溫度痛閾檢測和電痛閾檢測。不同類型的痛閾檢測都有其特定的測量方法和儀器設(shè)備，機(jī)械痛閾值測試可能提供一個有用的測量疼痛的方法，機(jī)械閾值測試用于確定動物對不斷增加的機(jī)械刺激作出反應(yīng)的時間點，此時刺激的大小代表動物的痛感受閾值［11］。本研究主要通過對麻醉誘導(dǎo)使用右美托咪啶和氫嗎啡酮對比格犬術(shù)中痛閾和麻醉維持用藥量的不同影響進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 實驗動物

本研究得到了學(xué)校動物保護(hù)和使用委員會的批準(zhǔn)。12 只雌性比格犬被用于這項研究，平均年齡（2.3±0.4）歲，平均體重（15.3±2.3）kg。根據(jù)體檢、血漿生化和血液學(xué)結(jié)果，研究所用犬均健康，并于研究開始前禁食禁飲12 h。

1.2 方法

實驗分5 組：空白對照組、低劑量右美托嘧啶（LDD）組、高劑量右美托咪定（HDD）組和低氫嗎啡酮（LHD）組、高劑量氫嗎啡酮（HHD）組。

對所有組的動物實施靜脈導(dǎo)管麻醉誘導(dǎo)，中央靜脈導(dǎo)管放置在正確的頸靜脈，連接到壓力傳感器記錄中心靜脈壓（CVP），通過導(dǎo)管緩慢靜脈內(nèi)給予丙泊酚，劑量為為5.5 mg/kg，將比格犬連接到非再呼吸系統(tǒng)并立即置于吸入氧氣中，流速為300 mL/（kg·min），最小流速為1 L/min。進(jìn)行連續(xù)導(dǎo)聯(lián)Ⅱ心電圖追蹤以監(jiān)測心率（HR），使用示波設(shè)備和使用血壓袖帶測定收縮壓（SBP）、平均動脈壓（MBP）和舒張壓（DBP）間接血壓測量值，血壓袖帶的寬度約為周長的40%。通過放置在心臟基底水平的食道溫度探針監(jiān)測核心體溫，將具有用于測量動脈血紅蛋白氧飽和度百分比的傳輸探針的脈搏血氧計置于舌上。LDD 組：將0.5 mg/kg 右美托咪定加入鹽水中，其通過注射泵以2.5 mL/（kg·h）的速率給藥；HDD 組：將1 mg/kg右美托咪定加入鹽水中，通過注射泵以相同速率給藥。LHD 組：將0.1 mg/kg 氫嗎啡酮加入鹽水中，其通過注射泵以2.5 mL/（kg·h）的速率給藥；HHD 組：將0.2 mg/kg 右美托咪定加入鹽水中，其通過注射泵以相同速率給藥。在整個手術(shù)過程中以7.5 mL/（kg·h）的速率靜脈內(nèi)施用乳酸林格氏液。

1.3 觀察指標(biāo)

對誘導(dǎo)麻醉手術(shù)期間的比格犬測定其熱痛閾和電痛閾數(shù)值，使用BME-40A 型熱痛刺激儀（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所）對準(zhǔn)比格犬后腳掌打開光源，強熱刺激皮膚，以其抬腿或逃避的光照時間為熱痛閾；手術(shù)期間將用Von-Frey 纖維絲測定大鼠機(jī)械縮足閾值（MWT）參與電極夾在左下肢背外側(cè)皮膚，刺激電極夾在左足跖部，用遞增方波脈沖電流刺激，以其抬腿或逃避的最小電流量為電痛閾，均連續(xù)測定3 次取平均值。

誘導(dǎo)麻醉手術(shù)期間，抽取四組比格犬的靜脈血5 mL，加入肝素鈉抗凝，室溫靜置分層后低速離心留取上層血清，凍存于-80℃環(huán)境中備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清中疼痛介質(zhì)和炎癥因子的含量，包括前列腺素E2（PGE2）、P物質(zhì)（SP）、β-內(nèi)啡肽（β-EP），白介素-6（IL-6）、單核細(xì)胞趨化因子蛋白（MCP-1）、高遷移率族蛋白（HMGB-1）。

使用麻醉平面的數(shù)字分?jǐn)?shù)對麻醉深度進(jìn)行分類：①光線：眼睛位于中央位置，輕快的瞼緣退縮和中度下頜音；②適當(dāng)：眼內(nèi)側(cè)旋轉(zhuǎn)，眼瞼外翻最小，下頜音最??；③深：眼睛位于中央位置，沒有瞼板退縮和沒有下顎音，手術(shù)期間基線生理測量SBP、MBP、DPB。

記錄手術(shù)持續(xù)時間（從最初切口到最后縫合的放置的時間），麻醉持續(xù)時間和拔管時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究中數(shù)據(jù)全部采用SPSS 20.0 統(tǒng)計分析軟件進(jìn)行處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用單因素方差分析或者重復(fù)測量的方差分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 麻醉誘導(dǎo)手術(shù)期間各組比格犬熱痛閾值比較

HDD 組與LDD 組相比熱痛閾值有升高趨勢，HHD 組與LHD 組相比熱痛閾值有升高趨勢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 各組比格犬熱痛閾值比較（n=12,）

表1 各組比格犬熱痛閾值比較（n=12,）

2.2 麻醉誘導(dǎo)手術(shù)期間各組比格犬電痛閾值比較

HDD 組與LDD 組相比電痛閾值有升高趨勢，HHD 組與LHD 組相比電痛閾值有升高趨勢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 各組比格犬電痛閾值比較（n=12,）

表2 各組比格犬電痛閾值比較（n=12,）

2.3 麻醉誘導(dǎo)手術(shù)期間各組比格犬血清中疼痛介質(zhì)含量比較

麻醉誘導(dǎo)手術(shù)期間，HDD 組和HHD 組的PGE2、SP 和β-EP 的含量均有降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 各組比格犬血清中PGE2、SP 和β-EP 含量比較（n=12,,pg/mL）

表3 各組比格犬血清中PGE2、SP 和β-EP 含量比較（n=12,,pg/mL）

2.4 麻醉誘導(dǎo)手術(shù)期間各組比格犬血清中炎癥因子含量比較

麻醉誘導(dǎo)手術(shù)期間，HDD 組和HHD 組的IL-6、MCP-1 和HMGB-1 的含量均有降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 各組比格犬血清中IL-6、MCP-1 和HMGB-1 含量比較（n=12,,pg/mL）

表4 各組比格犬血清中IL-6、MCP-1 和HMGB-1 含量比較（n=12,,pg/mL）

2.5 麻醉誘導(dǎo)手術(shù)期間各組比格犬手術(shù)持續(xù)時間、麻醉持續(xù)時間及拔管時間比較

LDD 組LHD 組手術(shù)相關(guān)時間參數(shù)都短于HDD組和HHD 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

表5 各組比格犬手術(shù)持續(xù)時間、麻醉持續(xù)時間及拔管時間比較（n=12,,min）

表5 各組比格犬手術(shù)持續(xù)時間、麻醉持續(xù)時間及拔管時間比較（n=12,,min）

2.6 麻醉誘導(dǎo)手術(shù)期間各組比格犬SBP、MBP和DBP 的變化

LDD 組和LHD 組的SBP 較HDD 組和HHD組低，LDD 組和LHD 組的MBP 和DBP 均較HDD組和HHD 組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表6。

表6 各組比格犬SBP、MBP 和DBP 結(jié)果比較（n=12,,Pa）

表6 各組比格犬SBP、MBP 和DBP 結(jié)果比較（n=12,,Pa）

3 討論

在本研究中，經(jīng)過麻醉誘導(dǎo)研究比格犬手術(shù)期間兩種藥物不同劑量右美托嘧啶和氫嗎啡酮對麻醉效果的相關(guān)影響，研究表明高劑量的右美托嘧啶和氫嗎啡酮具有更有效的麻醉效果，高劑量的右美托嘧啶和氫嗎啡酮被用于鎮(zhèn)靜，減少手術(shù)過程中的痛閾值。SVIGGUM 等［12］報道與20 mg/kg相比，2 mg/kg 時右美托嘧啶可以降低心血管抑制，此研究在未使用其他藥的犬身上進(jìn)行，可能是由于誘導(dǎo)方法不同。研究表明［13］α2-受體激動劑對常用靜脈注射藥物如異丙酚和阿法單抗有保護(hù)作用，使用右美托嘧啶麻醉誘導(dǎo)作為預(yù)用藥劑異丙酚的平均使用劑量降低。DEMIRARAN 等［14］報道由于在異丙酚麻醉中使用右美托嘧啶作為輔助劑，當(dāng)α2-受體激動劑被用作輔助劑時，減少麻醉劑的使用是可能的。PARK 等［15］研究用右美托嘧啶預(yù)用藥的犬總劑量低于用乙酰丙嗪預(yù)用藥的犬，在麻醉誘導(dǎo)維持期間需要更高劑量來達(dá)到一個合適的麻醉手術(shù)平面。心血管效應(yīng)是由中樞機(jī)制和隨后的壓力反射引起的，由于α2-受體激動劑誘導(dǎo)末梢血管收縮，導(dǎo)致MAP 和SVR 增加，導(dǎo)致HR 顯著降低，HAYEK 等［16］得出結(jié)論，犬用乙酰丙嗪和氫嗎啡酮鎮(zhèn)靜劑鎮(zhèn)靜，同時以0.07 mg/（kg·min）的鎮(zhèn)靜劑麻醉，達(dá)到適合無創(chuàng)診斷和小手術(shù)的麻醉水平。LEE 等［17］研究表明氫嗎啡酮能導(dǎo)致犬和貓維持麻醉所需的異氟醚濃度呈劑量依賴性降低，氫嗎啡酮降低了犬和貓的心率和心臟指數(shù)，增加了全身血管阻力和血壓，這些效應(yīng)似乎是劑量依賴性的，較低劑量的心血管效應(yīng)降低。麻醉時間的延長可以延長犬只的拔管時間，麻醉時間增加1 h，拔管時間則增加5.8 min，在關(guān)于人康復(fù)時間的研究中也有類似的發(fā)現(xiàn)［18］。

研究表明，炎癥是免疫細(xì)胞和損傷組織之間復(fù)雜的綜合信號網(wǎng)絡(luò)。疼痛總是與炎癥局部區(qū)域相關(guān)，對傷害性刺激的檢測，以及這些刺激在大腦中的傳遞是疼痛的基礎(chǔ)。原傳入神經(jīng)元可檢測到有害的化學(xué)、熱、機(jī)械刺激。更多參與炎癥過程的分子可能被確定為特定藥物的靶點，這些藥物可用于解決炎癥和減輕相關(guān)疼痛，許多藥物被用于治療炎癥性疼痛，有一些新藥正在開發(fā)中。傷害性感受系統(tǒng)包含由有害刺激（如機(jī)械刺激、熱刺激和化學(xué)刺激）激活的神經(jīng)元［19］。另一方面，抑制疼痛信號傳遞的下行神經(jīng)束代表了抗接種系統(tǒng)，包括阿片肽、血清素、去甲腎上腺素和多巴胺。這些神經(jīng)遞質(zhì)是由脊髓背角內(nèi)的中間神經(jīng)元釋放的，而脊髓背角內(nèi)的中間神經(jīng)元又由獲取周圍灰質(zhì)區(qū)的阿片類機(jī)制激活，花生四烯酸隨后被環(huán)氧化酶（COXs）轉(zhuǎn)化為前列腺素，COX-2 將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素E2 促進(jìn)局部血管舒張，激活中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞遷移，通過前列腺素E 受體直接觸發(fā)痛覺受器。PGE2 通常被認(rèn)為是一個敏化劑，因為它提高了痛覺受器的敏感通過降低，熱量閾值降低了這就導(dǎo)致了與炎癥相關(guān)的長期疼痛，研究表明當(dāng)COX-2 存在于炎癥部位時，其對周圍炎癥后的機(jī)械疼痛和熱痛均有超敏反應(yīng)，而神經(jīng)COX-2 僅對機(jī)械疼痛起作用。一定的促炎細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-6 和IL-1β，發(fā)揮直接作用的生成和維護(hù)疼痛，促進(jìn)中樞敏感化和痛覺過敏［20］。傷害性神經(jīng)元表面有這些細(xì)胞因子的受體，中和這些細(xì)胞因子可能導(dǎo)致疼痛在炎癥減弱前迅速減輕。一些研究證明TNF-α 是神經(jīng)性疼痛的發(fā)起者，IL-6 已被證實在神經(jīng)損傷后的神經(jīng)性疼痛中發(fā)揮重要作用，抗IL-6 抗體的使用減輕了機(jī)械異位性痛覺。

綜上所述，對麻醉誘導(dǎo)使用高劑量的右美托咪啶和氫嗎啡酮會提高比格犬術(shù)中痛閾和延長麻醉維持時間。