新型色胺類毒品的急性毒性分析1 例＊

李楠，李鋒，魏佳韻，喬艷玲，3，李香豫，王優(yōu)美，3，徐鵬，3**，狄斌**

（1.中國(guó)藥科大學(xué)，江蘇 南京 210009；2.國(guó)家禁毒委員會(huì)辦公室中國(guó)藥科大學(xué)禁毒關(guān)鍵技術(shù)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，北京 100193；3.毒品監(jiān)測(cè)管控與禁毒關(guān)鍵技術(shù)公安部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，公安部禁毒情報(bào)技術(shù)中心，北京 100193）

色胺類毒品是一類以色胺為母核、具有致幻作用的新精神活性物質(zhì)，在全球范圍內(nèi)濫用嚴(yán)重，其中部分色胺類毒品已受聯(lián)合國(guó)1971 年《精神藥物公約》管制。近年出現(xiàn)了一些新型合成色胺類毒品，因翻新速度快、研究匱乏在多數(shù)國(guó)家和地區(qū)未得到及時(shí)的管制，而有關(guān)新型色胺類毒品濫用和致死的案例報(bào)道不斷出現(xiàn)，引起了廣泛關(guān)注。5-甲氧基-2-甲基色胺（5-MeO-AMT）是一種新型色胺類毒品，具有致幻、興奮作用，在國(guó)內(nèi)外均有濫用現(xiàn)象，但目前僅在澳大利亞、瑞典以及美國(guó)佛羅里達(dá)州受到管制[1-3]，我國(guó)于2021 年7 月1 日起將該物質(zhì)正式列入《非藥用類麻醉藥品和精神藥品》增補(bǔ)目錄[4]。本文報(bào)道了1 例制造、販賣(mài)5-MeO-AMT 案例，對(duì)其進(jìn)行了急性毒性分析，并與常見(jiàn)毒品甲基苯丙胺進(jìn)行了對(duì)比，為5-MeO-AMT 的濫用防治以及相關(guān)研究提供參考。

1 案例資料

1.1 簡(jiǎn)要案情

2021 年2 月—5 月，某縣公安局抓獲制造、販賣(mài)新型毒品犯罪嫌疑人20 余人，搗毀制毒窩點(diǎn)、倉(cāng)庫(kù)多處，繳獲毒品成品11，000 余件，制毒反應(yīng)、包裝等工具數(shù)宗。案件涉及新精神活性物質(zhì)8 種，含一種新型色胺類物質(zhì)5-甲氧基-2-甲基色胺（5-MeO-AMT）（圖1A）。經(jīng)查：自2020 年8 月至今，遼寧錦州籍男子張某某，從網(wǎng)上購(gòu)買(mǎi)5-MeO-AMT 并以此為主要原料，按比例添加水、潤(rùn)滑劑等成分，制作用于肛注的“7 代G 液”、“4 代G 液”“銀色G 液”等產(chǎn)品5 萬(wàn)余支（圖1B、1C），以每只30～200 元不等的價(jià)格向全國(guó)各地銷(xiāo)售，獲利400 余萬(wàn)元。使用者多為“男同性戀”，使用人普遍反映濫交時(shí)有致幻、快感等效果。

圖1 繳獲的5-MeO-AMT 樣品

1.2 急性毒性分析

1.2.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

SPF 級(jí)健康ICR 小鼠，體重為18～22 g，雌雄各半，購(gòu)自北京斯貝福生物技術(shù)有限公司，許可證號(hào)：SCXK（京）2019-0010。動(dòng)物房溫度和濕度分別控制在25℃和50%，12 h 人工光照循環(huán)。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)前安置于動(dòng)物房適應(yīng)1～2 d，飼料與清潔水可自由攝取。對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行的操作均符合實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理學(xué)，遵循國(guó)家動(dòng)物使用和保護(hù)委員會(huì)頒布的相關(guān)條例。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)試劑

5-MeO-AMT，純度≥98%，案件中繳獲；陽(yáng)性對(duì)照毒品甲基苯丙胺，純度≥98%，公安部禁毒情報(bào)技術(shù)中心提供；0.9%氯化鈉注射液，購(gòu)自石藥銀湖制藥有限公司；5-MeO-AMT 和甲基苯丙胺均采用生理鹽水直接溶解，實(shí)驗(yàn)前新鮮配制。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)方法

采用“上下增減劑量法”進(jìn)行小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)。在AOT425 StatPgm 軟件的指示下對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠逐只給藥，劑量級(jí)數(shù)因子為1.32，在實(shí)驗(yàn)中劑量級(jí)數(shù)因子保持不變；根據(jù)被測(cè)藥物的初步資料選擇起始劑量，根據(jù)每只小鼠的陽(yáng)性（死）或者陰性（活）情況決定下一只小鼠的給藥劑量，最終通過(guò)軟件的計(jì)算可得到該種給藥方式下小鼠的LD50值及95%置信區(qū)間。給藥方式包括腹腔給藥、皮下給藥、灌胃和尾靜脈注射給藥四種方式，給藥體積不超過(guò)動(dòng)物不同給藥方式中最大可承受體積，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中給藥體積固定。

1.2.4 數(shù)據(jù)處理

通過(guò)AOT425 StatPgm 軟件進(jìn)行計(jì)算得到不同給藥方式下小鼠的LD50和95%置信區(qū)間。

1.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

5-MeO-AMT 和甲基苯丙胺通過(guò)四種給藥方式所得雌性、雄性小鼠LD50、95%置信區(qū)間及四種給藥方式LD50均值結(jié)果分別見(jiàn)表1 和表2。5-MeO-AMT 雌性、雄性小鼠四種給藥方式的LD50值大小順序?yàn)椋何察o脈給藥＜腹腔給藥＜皮下給藥＜灌胃給藥；甲基苯丙胺雄性小鼠四種給藥方式的LD50值大小順序?yàn)椋何察o脈給藥＜腹腔給藥＜灌胃給藥＜皮下給藥，雌性小鼠為：尾靜脈給藥＜皮下給藥＜灌胃給藥＜腹腔給藥。整體而言，5-MeO-AMT雌性、雄性小鼠LD50均值較甲基苯丙胺大，5-MeO-AMT和甲基苯丙胺的LD50結(jié)果未表現(xiàn)出顯著的性別差異。

表1 5-MeO-AMT 四種不同給藥方式小鼠結(jié)果[LD50（95%置信區(qū)間），mg/kg]

表2 甲基苯丙胺四種不同給藥方式小鼠結(jié)果[LD50（95%置信區(qū)間），mg/kg]

2 討論

2.1 5-MeO-AMT 簡(jiǎn)介

5-MeO-AMT，化學(xué)名稱為5-甲氧基-2-甲基色胺，分子式為C12H16N2O，分子量為204.27，是一種新型合成色胺類新精神活性物質(zhì)，能產(chǎn)生致幻及苯丙胺樣的情緒提升效應(yīng)[5-6]，化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2。5-MeO-AMT 因其獨(dú)特的致幻作用廣受吸毒人員的歡迎，是一種流行的街頭毒品，街頭名稱為“Alpha-O”，偶爾也會(huì)以麥角酸二乙酰胺（Lysergic acid diethylamide，LSD）的名義出售，經(jīng)常以油劑的形態(tài)在男同性戀群體中使用，濫用情況較為嚴(yán)重[7-8]。研究顯示[9-11]，5-MeO-AMT 吸入人體后會(huì)造成神經(jīng)損害，大劑量吸入后還會(huì)產(chǎn)生情緒抑制、心率抑制、嘔吐、癲癇等癥狀，甚至致死，具有嚴(yán)重的危害性。

圖2 5-MeO-AMT 的化學(xué)結(jié)構(gòu)

2.2 5-MeO-AMT 的急性毒性分析

急性毒性實(shí)驗(yàn)是指一次或24 h內(nèi)多次給予受試物引起中毒甚至致死的實(shí)驗(yàn)，是研究物質(zhì)毒性的最基本的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果通常用半數(shù)致死劑量（median lethal dose，LD50）來(lái)反映，LD50值越低說(shuō)明物質(zhì)毒性越大。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，可以得出如下結(jié)論：整體而言，5-MeOAMT 的急性毒性作用較甲基苯丙胺要低。在四種給藥方式中，兩種物質(zhì)雌性、雄性小鼠均以尾靜脈方式給藥的LD50值最小，毒性最大，5-MeO-AMT 雄性小鼠的LD50值（58.00 mg/kg）約為甲基苯丙胺（21.86 mg/kg）的2.65 倍。5-MeO-AMT 雄性、雌性小鼠的LD50均值分別為：264.15 mg/kg 和236.86 mg/kg，甲基苯丙胺雄性、雌性小鼠的LD50均值分別為：85.05 mg/kg 和75.50 mg/kg，兩種物質(zhì)的LD50均值在雌雄個(gè)體間無(wú)顯著差異。以雄性小鼠四種給藥方式的LD50均值為標(biāo)準(zhǔn)，5-MeO-AMT的急性毒性作用約為甲基苯丙胺的32.20%。但實(shí)驗(yàn)過(guò)程中觀察到給予5-MeO-AMT 和甲基苯丙胺的小鼠均出現(xiàn)搖頭、興奮的反應(yīng)，且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，與文獻(xiàn)中報(bào)道的一致[7]，說(shuō)明5-MeO-AMT 和甲基苯丙胺類似，均能誘發(fā)強(qiáng)烈的精神活性作用。

2.3 色胺類毒品的致幻作用和成癮潛能分析

與經(jīng)典致幻劑LSD 類似，色胺類毒品能夠結(jié)合并激活5-羥色胺2A 型（5-HT2A）受體，促進(jìn)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而產(chǎn)生致幻效應(yīng)[9]。由于致幻效應(yīng)是一種視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)上的主觀效應(yīng)，難以用行為學(xué)實(shí)驗(yàn)評(píng)估，但是研究發(fā)現(xiàn)[12]，由激活5-HT2A受體導(dǎo)致的藥物致幻效應(yīng)都能引起動(dòng)物產(chǎn)生“搖頭”的反應(yīng)，因此甩頭反應(yīng)被廣泛應(yīng)用于評(píng)估色胺類毒品行為學(xué)指標(biāo)。研究表明[5]，5-MeO-AMT（3 mg/kg）能夠誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生明顯的搖頭反應(yīng)。

雖然色胺類毒品具有明顯的致幻作用，但成癮潛能較低。一般可用條件性位置偏愛(ài)（conditioned place preference，CPP）實(shí)驗(yàn)、自身給藥（drug discrimination）實(shí)驗(yàn)、行為敏化（behavioral sensitization）實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)估物質(zhì)的成癮潛能。研究表明[5]，5-MeO-AMT 劑量為0.1、1、3 mg/kg 時(shí)不能誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生明顯的CPP 行為，劑量為0.03、0.1、0.3 mg/kg 時(shí)不能誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生穩(wěn)定的自身給藥行為；在行為敏化實(shí)驗(yàn)中，5-MeO-AMT 可引起小鼠活動(dòng)性降低。Abiero A 等[13]采用CPP 實(shí)驗(yàn)和自身給藥實(shí)驗(yàn)評(píng)估吡咯烷基色胺、哌啶基色胺、N，N-二丁基色胺、2-甲基色胺的成癮潛能，研究表明這四種色胺類毒品均不能誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的CPP 行為和自身給藥行為。

2.4 小結(jié)

本案例中新型色胺類毒品5-MeO-AMT 具有強(qiáng)大的致幻效應(yīng)和明顯的毒性，且近年來(lái)濫用較為嚴(yán)重，其危害性不容忽視。本文通過(guò)急性毒性實(shí)驗(yàn)初步評(píng)估了5-MeO-AMT的急性毒性作用，得出了小鼠四種給藥方式下的LD50值，并通過(guò)與常見(jiàn)毒品甲基苯丙胺對(duì)比發(fā)現(xiàn)：5-MeO-AMT 急性毒性作用較甲基苯丙胺小，約為甲基苯丙胺的32.20%；還分析了5-MeO-AMT 和甲基苯丙胺對(duì)雌、雄個(gè)體的毒性作用，結(jié)果顯示兩種物質(zhì)的毒性作用無(wú)明顯的性別差異。此外，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)5-MeO-AMT 和甲基苯丙胺起效快、作用時(shí)間長(zhǎng)，且均能誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生搖頭的反應(yīng)，其危害性不能忽視。目前，5-MeO-AMT 僅在個(gè)別國(guó)家受到了管制，相關(guān)研究顯示該物質(zhì)成癮潛能較低，5-MeOAMT 的低毒性和低成癮性也可能是其濫用嚴(yán)重、難以管制的原因之一。我國(guó)2021 年7 月1 日起將該物質(zhì)正式列入《非藥用類麻醉藥品和精神藥品》增補(bǔ)目錄，但目前國(guó)內(nèi)關(guān)于該物質(zhì)的研究十分匱乏，因此亟須針對(duì)該物質(zhì)展開(kāi)深入研究，為5-MeO-AMT 的濫用防治提供參考。