抗甲狀腺藥物治療甲亢停藥復發(fā)率與合理用藥研究

王冬冬，于曉華

（遼陽市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧 遼陽 111000）

甲狀腺功能亢進癥簡稱甲亢，明顯特征是血清促甲狀腺激素（TSH）濃度低和甲狀腺激素血清濃度升高，甲狀腺素（T4），三碘甲狀腺原氨酸（T3）或兩者兼而有之[1]。以往研究[2]中對于輕癥的甲亢患者采用較小劑量的抗甲狀腺藥物治療，療效顯著，可以減輕患者的癥狀。但對于中、重度甲亢患者應(yīng)該使用的藥物劑量卻存在較大的爭議。為此，本文旨在分析不同劑量的抗甲狀腺藥物治療甲亢的療效以及對肝功能的影響，為中、重度患者提供合理用藥的理論基礎(chǔ)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)學倫理委員會批準，將某院2019 年1月—2021 年1 月收治的120 例甲亢患者，按照隨機數(shù)表法分為試驗組與對照組，每組60 例。試驗組男28 例、女32 例；年齡42～76 歲，平均年齡為（58.22±1.04）歲；輕度12 例、中度25 例、重度23 例。對照組男27 例、女33 例；年齡42～77 歲，平均年齡為（58.24±1.06）歲；輕度13 例、中度26 例、重度21 例。根據(jù)患者病情的不同程度分為3 組，分別命名為A、B、C 組。游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離四碘甲狀腺原氨酸（free thyroxine，F(xiàn)T4）生長水平＜3 倍參考值為輕度、FT3、FT4生長水平＞4 倍參考值為重度、中度介于兩者之間。

納入標準：①符合甲狀腺功能亢進癥的相關(guān)診斷標準[3]；②能配合完成該研究；③患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書；④對于抗甲狀腺藥物不過敏。

排除標準：①對抗甲狀腺藥物過敏的患者；②不配合該次研究或者中途退出的患者；③存在精神障礙患者；④使用過影響該研究的藥物。

1.2 方法

對照組患者采用丙硫氧嘧啶進行治療。丙硫氧嘧啶片（深圳市中聯(lián)制藥有限公司，國藥準字H20023240；規(guī)格：100 mg）口服。A 組患者首次劑量為150 mg、B 組患者首次劑量為200 mg、C 組患者首次劑量為300 mg，3 次/d，待病情穩(wěn)定后，將劑量調(diào)整為50～100 mg/d。

試驗組患者采用甲巰咪唑進行治療。甲巰咪唑片（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H12020700；規(guī)格：5 mg）口服。A 組患者首次劑量為15 mg、B 組患者首次劑量為20 mg、C 組患者首次劑量為30 mg，A 組和B 組1 次/d，C 組3 次/d，待病情穩(wěn)定后，將劑量調(diào)整為5～15 mg/d。

密切觀察患者的療效及不良反應(yīng)，治療開始的前3個月要每個月測量患者的肝腎功能、并且要每周檢查其血常規(guī)。停藥后隨訪觀察3 個月。若中途出現(xiàn)白細胞異?；蛘咧行粤＜毎惓Ｐ枇⒖掏Ｋ?，并使用相應(yīng)的藥物進行治療。

1.3 觀察指標及評價標準

觀察兩組的FT3、FT4水平變化、肝功能損傷、復發(fā)率以及3 組的FT3、FT4水平恢復正常的概率。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計學軟件分析處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間差異比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時間FT3、FT4 水平變化比較

試驗組FT3、FT4水平變化高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者不同時間FT3、FT4 水平變化比較（±s）

表1 兩組患者不同時間FT3、FT4 水平變化比較（±s）

FT3（pg/ml） FT4（ng/dl）4 周 8 周 12 周 4 周 8 周 12 周試驗組 60 10.34±6.53 9.16±4.34 7.42±3.11 20.43±9.53 19.51±6.35 16.56±8.42對照組 60 8.06±5.12 5.54±3.25 6.03±3.08 15.21±7.39 13.52±5.23 9.14±5.52 t 值 2.128 5.172 2.460 3.353 5.640 5.790 P 值 0.035 ＜0.001 0.015 0.001 ＜0.001 ＜0.001組別 例數(shù)

2.2 3 組患者FT3、FT4 水平恢復正常的概率比較

試驗組不同程度患者FT3、FT4恢復正常水平概率與對照組相近，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 3 組患者FT3、FT4 水平恢復正常的概率比較（n，%）

2.3 兩組患者肝功能損傷比較

試驗組中有3例肝功能損傷患者，發(fā)生概率為5.0%，對照組中有5 例肝功能損傷患者，發(fā)生概率為8.3%，觀察組肝功能損傷發(fā)生概率與對照組相近，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.134，P=0.714）。

2.4 兩組患者復發(fā)率比較

隨訪觀察3 個月，試驗組中有2 例患者病情復發(fā)，復發(fā)率為3.3%，對照組中有9 例患者病情復發(fā)，復發(fā)率為15.0%，觀察組復發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.904，P=0.027）。

3 討論

甲狀腺功能亢進癥（甲亢）是由甲狀腺素和三碘甲腺原氨酸過度分泌引起的臨床綜合征[4]。甲狀腺機能亢進的許多臨床特征，如手掌心悸、震顫、出汗、神經(jīng)質(zhì)、體重減輕、耐熱性、凝視、心動過速和脈壓升高，都與β-腎上腺素能活動過度的表現(xiàn)相似，β-腎上腺素能阻滯劑極大地改變了這些癥狀和體征的嚴重程度[5]。

抗甲狀腺藥物免疫抑制的作用機制一直存在爭議，盡管早先認為這種體內(nèi)作用是間接性的，即藥物作用于甲狀腺細胞減少激素產(chǎn)生，從而減少甲狀腺細胞-免疫細胞信號傳導[6]。CD4+細胞活化的減少、CD8+和CD8+CDⅡb+細胞數(shù)量和活化的增加以及可溶性白細胞介素2 受體的減少，曾經(jīng)被認為是藥物的直接作用。現(xiàn)在證明甲狀腺激素減少才有效。此外，這些藥物會抑制甲狀腺球蛋白的碘化，這可能會影響甲狀腺細胞的抗原呈遞。硫代酰胺干擾Ⅰ類抗原、白細胞介素-1、白介素-6、前列腺素E2的甲狀腺細胞表達和熱休克蛋白[7]。

甲亢復發(fā)是指治療停藥后再度發(fā)生甲亢者，即停藥后任何時間出現(xiàn)T3、T4升高者。原因分析：①停藥時甲狀腺腫大程度越明顯、伴有眼征的患者停藥后復發(fā)率就越高；受環(huán)境因素影響的患者停藥后復發(fā)率高；在停藥后，治療時間相對較短的患者復發(fā)率高。②治療過程中TSH 受抑制的甲亢患者，若過早停藥，復發(fā)的可能性大，應(yīng)適當延長治療時間直至TSH 恢復正常半年以上。③患者治療前甲狀腺明顯腫大、FT3值高、FT3/FT4比值大的患者復發(fā)率高。

對于甲狀腺功能亢進癥（甲亢）的治療要根據(jù)具體病情分析，合理使用抗甲狀腺藥物。具體分為初治期、減量期、維持期。初治期患者病情較為嚴重，此時患者初始使用抗甲狀腺藥物時，劑量要足，療程要久一些，然后慢慢根據(jù)患者病情的減輕，逐漸減量，等患者病情穩(wěn)定后，抗甲狀腺藥物還是要維持一段時間，根據(jù)監(jiān)測指標是否正常來決定是否停藥[8]。

本研究探討抗甲狀腺藥物治療甲狀腺功能亢進癥（甲亢）停藥復發(fā)率與合理用藥，不同劑量的抗甲狀腺藥物3組FT3、FT4水平恢復正常的概率方面比較，觀察組與對照組相近，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），說明小、中劑量藥物治療輕、中度患者與大劑量藥物治療重度患者的療效差異較小。不同時間FT3、FT4水平變化方面比較，試驗組高于對照組（P＜0.05），說明采用甲巰咪唑治療效果優(yōu)于丙硫氧嘧啶的治療效果。肝功能損傷方面比較，觀察組與對照組相近，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），程佳敏[9]研究中肝功能損傷方面比較，觀察組與對照組相近（P＞0.05），與本文一致，說明通過病情分析給予不同病情患者不同劑量的藥物，對患者肝功能損傷不是很嚴重。復發(fā)率方面比較，觀察組低于對照組（P＜0.05），說明采用甲巰咪唑治療比采用丙硫氧嘧啶治療更不容易復發(fā)。

綜上所述，通過病情分析給予不同病情患者不同劑量的藥物，對患者肝功能損傷不是很嚴重，停藥后復發(fā)率較低，小、中劑量藥物對于輕、中度患者病情有益，值得在臨床推廣應(yīng)用。本研究只探討了不同劑量的抗甲狀腺藥物治療甲亢的效果，對于不同時間、不同途徑應(yīng)用抗甲狀腺藥物治療甲亢的效果后期仍需深入研究。